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HIV e Virus Epatitici Catania 07.02.2009 Catania 07.02.2009 Dott. S. Galvagna Resp. DH / Ambulatorio HIV Azienda Ospedaliera Cannizzaro Catania U.O. Mal.

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1 HIV e Virus Epatitici Catania Catania Dott. S. Galvagna Resp. DH / Ambulatorio HIV Azienda Ospedaliera Cannizzaro Catania U.O. Mal. Infettive

2 Prefazione Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 2 A partire dalla metà degli anni 90, la terapia antiretrovirale di combinazione ha aumentato significativamente laspettativa di vita dei pazienti con infezione da HIV. Di converso, è andata progressivamente ad aumentare la mortalità per end-stage liver disease (ESLD) nei pazienti con coinfezione da HIV-HCV. In questi ultimi è ormai dimostrato che la progressione della fibrosi ed eventualmente levoluzione in epatocarcinoma sono, rispettivamente, più rapida e probabile. La stessa terapia antiretrovirale, se da un lato ha prodotto un miglioramento in termini di sopravvivenza, dallaltro contribuisce attraverso meccanismi di epatotossicità alla progressione del danno epatico. Sulla scorta di questi presupposti, è oggi imprescindibile un trattamento specifico anti-epatite nei pazienti coinfettati con HIV.

3 Stesse vie di trasmissione: - il Sangue, - la via Materno-infantile, - la via Materno-infantile, - i r Rapporti sessuali * - i r Rapporti sessuali *. HIV HCV-HBV

4 Deaths in a cohort of 23,441 HIV patients on antiretrovirals Weber et al. Liver-related deaths in persons infected with HIV: the D:A:D study. Arch Intern Med 2006; 166: Arch Intern Med 2006; 166:

5 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 5 Background HBV millions HCV 180 millions HCV-HIVcoinfected3-5 millions HBV-HIVcoinfected2-4 millions In Europe40% HCV coinfection HIV patients (Eurosida)8% HBV coinfection

6 HBV HCV HIV Milioni di Persone nel Mondo con HIV, HBV ed HCV Milioni di Persone nel Mondo con HIV, HBV ed HCV

7 Characteristics

8 Stima del numero di pazienti con coinfezioni HIV-HBV-HCV-HDV in Italia HCV HBsAg HIV HCV-HIV HBV-HIV HBV-HCV-HIV HBV-HCV HDV+: Database Master e ICoNA

9 Prevalence of HCV and HBV Co-infection in persons living with HIV in Italy: ICONA and MASTER coorts (2002) I.Co.N.A pz MASTER D BASE 8183 pz I.Co.N.A pz MASTER D BASE 8183 pz

10 In Italia i soggetti In Italia i soggetti con HIV con HIV circa il 50% dei soggetti coinfezione da HCV. circa il 50% dei soggetti coinfezione da HCV. Il numero dei soggetti Il numero dei soggetti coinfetti da HIV ed HCV coinfetti da HIV ed HCV è di circa è di circa coinfezione da HBV coinfezione da HBV

11 HIV Virus epatitici Alterazioni quantitative e qualitative del sistema immunitario in paziente con infezione da HIV Alterazioni quantitative e qualitative del sistema immunitario in paziente con infezione da HIV Maggiore capacità replicativa per i virus epatici (x2 - x8) Maggiore capacità replicativa per i virus epatici (x2 - x8) Maggiore frequenza di cronicizzazione per effetto di una risposta di tipo Th2, indotta da HIV, con prevalente produzione di IL-4 e IL-10. Maggiore frequenza di cronicizzazione per effetto di una risposta di tipo Th2, indotta da HIV, con prevalente produzione di IL-4 e IL-10. Più rapido sviluppo di cirrosi per maggiore aggressività virale, ma anche per condizioni istologiche epatiche favorevoli, secondarie alla tossicità della HAART, che di per sé determina quadri di steatosi e fibrosi. Più rapido sviluppo di cirrosi per maggiore aggressività virale, ma anche per condizioni istologiche epatiche favorevoli, secondarie alla tossicità della HAART, che di per sé determina quadri di steatosi e fibrosi.

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13 IMPACT OF HIV ON THE NATURAL HISTORY OF HBV-HCV INFECTION IMPACT OF HIV ON THE NATURAL HISTORY OF HBV-HCV INFECTION HBV-HCV INFECTION HIV+ HIV- Clearance HCV 5-10% 1 HBV 40% 2 Clearance: HCV 20% HBV 99% Cirrhosis 7 years 3 30 years 1 Villano SA et al Hepatology 1999;29: Alter MJ et al N Engl J Med 1992;327: Thomas DL et al JAMA 2000;284: Sinicco A et al Scand J Infect Dis. 1997;2: Puoti M et al AIDS rev 2002;4:27-35 Benhamou Y et al Hepatology 1999;30: Soto B et al J Hepatol 1997;26:1-5 Benhamou Y et al Hepatology 2001;34:283-87

14 Virus epatitici HIV Non è ancora chiara linfluenza diretta dei virus epatici sulla storia naturale dellHIV Non è ancora chiara linfluenza diretta dei virus epatici sulla storia naturale dellHIV E invece evidente che i virus epatici condizionino in maniera indiretta la gestione dellinfezione da HIV poiché limitano lutilizzo di regimi HAART con profilo di epatotossicità, incompatibile nel contesto di una coinfezione. E invece evidente che i virus epatici condizionino in maniera indiretta la gestione dellinfezione da HIV poiché limitano lutilizzo di regimi HAART con profilo di epatotossicità, incompatibile nel contesto di una coinfezione.

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16 HBV Hepadnaviridae family, genus Hepadnavirus 8 genotypes (A-H), unequally distributed worldwide 9 serotypes (HBsAg subtypes) Introduction

17 HBV HEPATITIS B Worldwide public health problem > 350 millions chronic carriers chronic hepatitis cirrhosis hepatocellular carcinoma (HCC) Transmission sexual parenteral perinatal

18 HBV A Prevalence and Genotype Distribution of HBV GenotypeDistribution AUUSS, northwest Europe, South America BAsia C DWorldwide, mediterranean region EAfrica FCentral and South America GUUSS, Europe HCentral America

19 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 19 Epidemiologia della coinfezione HIV-HBV 40 milioni di persone nel mondo sono stimate affette da HIV 400 milioni di persone nel mondo sono HBsAg positive milione di persone allanno muoiono per patologie correlate a HBV Negli USA circa 10% dei soggetti HIV positivi è coinfetto con HBV (MSM, IVDU a maggiore rischio)

20 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 20 Storia naturale dellinfezione da HBV Dopo linfezione acuta, 90-95% dei soggetti sviluppa anti-HBs, 5-10% diviene cronicamente infetto, <1% sviluppa epatite fulminante. Rischio annuo di cirrosi in soggetti con epatite cronica B (CHB) varia da 0.1 a 10% (alto rischio se HBeAg, età avanzata, ALT elevate) Rischio di sviluppare HCC maggiore in soggetti con cirrosi HBeAg positivi, con genotipo di HBV B e C.

21 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 21 Impatto di HIV su HBV Maggiore tasso di cronicizzazione dellepatite acuta Alti titoli di HBV-DNA, anche con bassi livelli di ALT 1,2 Bassi tassi di sieroconversione spontanea (anti-HBe o anti- HBs) Maggiore attività necroinfiammatoria epatica 3 Rapida progressione verso la cirrosi e la morte per cause epatiche 4,5 1 Bonacini et al. Am J Gastroenterol 1991; 86: Housset et al. Hepatology 1992; 15: Colin et al. Hepatology 1999; 29: Puoti et al. J AIDS 2000; 24: Thio et al. Lancet 2002; 360: 1921

22 Treatment Algorithm: Patients with compensated liver disease and no indication for HIV therapy (CD4 count of >350 cells/µl) No treatment Monitor every 6–12 months Monitor ALT every 3–12 months Consider biopsy and treat if disease present PEG-IFN (favourable response factors are: HBeAg+ – HBV Genotype A – elevated ALT and low HBV DNA) Telbivudine (if HBV DNA is still detectable at week 24 add ADV to minimise resistance development risk) ADV and telbivudine de novo therapy Early HAART initiation including TDF+3TC/FTC ALT normal HIV/HBV ALT elevated HBV DNA 2,000 IU/ml HBV DNA <2,000 IU/ml HIV Medicine 2008

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24 Recommendations of the American Association for the Study of Liver Diseases: algorithm for treatment of HBV. Modified from Lok et al.

25 Therapeutic agents approved or in development for treatment of HBV.

26 Recommendations from an HIV-HBV International Panel: preferred anti-HBV treatment options for use in HIV/HBV-coinfected patients. Modified from 2008 Soriano et al.

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28 HCV HEPATITIS C Discovery 1989 Parenteral non-A non-B hepatitis > 200 millions infected worldwide Chronic hepatitis cirrhosis hepatocellular carcinoma Transmission PARENTERAL sexual perinatal

29 HCV Flaviviridae family, genus Hepacivirus 6 genotypes (1-6) Subtypes quasispecies Introduction

30 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 30 Storia naturale dellinfezione da HCV Infezione acuta Infezione cronica: 40-80% ALT normale: 30-40% ECA con ALT elevata o fluttuante: 60-70% Cirrosi: 20-30% Epatocarcinoma: 1-4% cirrotici-anno 70% asintomatica 10-20% sintomi aspecifici 1-2% ittero Rarissime forme fulminanti Età allinfezione Alcol Farmaci Dismetabolismi HBV-HCV Fattori genetici Fattori razziali

31 Overlapping HCV & HIV epidemics worldwide 32 million 200 million 10 million HIV HCV

32 HCV infection HCV clearance HCV chronic infection 15% 85% Asymptomatic 80% Liver fibrosis 20% Slow progression Cirrhosis (End Stage Liver Disease) 25% 75% Natural history of HCV infection HIV HIV HIV Rapid progression

33 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 33 Coinfezione HIV-HCV Epidemiologia Circa milioni di persone nel mondo sono portatori cronici di HCV, 5-10 milioni in Europa, 1.5 milioni in Italia Prevalenza della coinfezione HIV/HCV % Nella popolazione TD dellEuropa meridionale prevalenza del 90%

34 Prevalenza coinfezione HIV-HCV nella Coorte EuroSIDA Distribuzione geografica SouthHCV+ 44.9% CentralHCV+ 22.9% NorthHCV+ 24.5% EastHCV+ 47.7% Konopnicki D et al. AIDS. 2005;19: Rockstroh JK et al. J Infect Dis. 2005;192: Al 2005 arruolati 9803 soggetti 5957 soggetti testati per HCV-Ab 1960 = 33% HCV-Ab positivo

35 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 35 Distribuzione dei genotipi di HCV nel mondo tipo 2 tipo 3 tipo 4 tipo 1 tipo 5 ND

36 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 36 Distribuzione dei genotipi di HCV in Italia 02791Sicilia Sud Centro Nord Altri genotipi (%) Genotipo 3 (%) Genotipo 2 (%) Genotipo 1 (%)

37 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 37 Patogenesi di ESLD (insuffic. epatica terminale) Citotossicità immuno-mediata Epatite cronica ESLD Ripristino immunità cellulo-mediata Tossicità farmaco-indotta HCV HIV HAART Alcool Farmaci Droghe Citotossicità diretta

38 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 38 Rapida progressione a cirrosi: possibili spiegazioni ricostituzione immunologica con risposta cellulo-mediata anti-HCV replicazione di HCV tossicità di ART 1 2 3

39 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 39 Interazione di HIV e HCV: M e ccanismo Patogenetico DEPLEZIONE CD4+ Aumentata replicazione virale Accelerata progressione verso ESLD Accelerata progressione verso fibrosi Aumentata trasmissione verticale

40 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 40 Influenza di HIV su HCV (1) Aumento di HCV-RNA negli HIV+ da aumento dei CD8+ con liberazione di HCV-RNA ed ALT da diminuzione di HIV-RNA con riduzione di IFN endogeno

41 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 41 Influenza di HIV su HCV (2) mortalità x 100 volte fibrosi HIV+ 33% vs HIV- 11% più rapido sviluppo di cirrosi x 2 volte

42 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 42 Influenza di HIV su HCV (3) trasmissione sessuale e verticale di HCV HCV-RNA progressione della malattia epatica danno epatico da HCV sviluppo di quasispecie tossicità epatica da HAART Nessun effetto su efficacia della terapia con IFN

43 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 43 Relazione tra HAART ed infezione da HCV HAART non ha effetto sulla replicazione da HCV Tutti i farmaci ARV possono aumentare gli indici di citotossicità epatica La tossicità epatica associata ad HAART può ridurre limpiego della terapia ARV La coinfezione da HIV/HCV aumenta il rischio di epatotossicità da HAART Ritonavir è spesso associato ad un marcato incremento di ALT Indinavir è spesso associato ad un marcato incremento di bilirubina Il rischio di mitocondriopatia da NRTI può essere aumentato dalla coinfezione da HCV

44 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 44 Coinfezione da HIV-HCV e HAART Incremento della sopravvivenza ed aumento della mortalita per ESLD Immunoricostituzione e peggioramento del danno epatico T-CD8+ mediato Tossicità epatica da HAART Nessun effetto di HAART su HCV-RNA

45 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 45 Obiettivo primario della terapia anti-HCV in pazienti HIV+ Eradicazione dellinfezione cronica da HCV

46 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 46 Obiettivi secondari della terapia anti-HCV in pazienti HIV+ Rallentamento della progressione clinica Riduzione della flogosi e della necrosi epatica Regressione della fibrosi Scomparsa delle manifestazioni extraepatiche Riduzione del rischio di trasmissione Prevenzione dellepatotossicità da HAART Riduzione del rischio di sviluppare epatocarcinoma

47 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 47 Fattori che inducono al trattamento precoce Evoluzione più rapida dellepatopatia nei pazienti HIV+ Maggiore mortalità per malattia epatica nei coinfettati HIV-HCV trattati con HAART Aumento dellepatotossicità da HAART nei pazienti HCV+

48 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 48 Scenari di intervento Trattamento dellinfezione da HCV in paziente HIV+ naive per terapia ARV Trattamento dellinfezione da HCV in paziente HIV+ in terapia ARV Trattamento dellinfezione da HCV in paziente HIV+ che ha sospeso la terapia ARV

49 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 49 Criteri di inclusione per la terapia di associazione IFN + RBV (1) Età: anni ALT > 1.5 volte il livello superiore alla norma in almeno 2 occasioni negli ultimi mesi Hb 13 g/dL nei maschi; 12 g/dL nelle femmine GB 3000/mmc con neutrofili 1500/ mmc PLTS mmc

50 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 50 Criteri di inclusione per la terapia di associazione IFN + RBV (2) Cd4 > 300 ECA alla biopsia epatica negli ultimi 18 mesi HAART iniziata o comunque stabile da almeno 3 mesi, oppure Naive per HAART da almeno 4-6 settimane dallinizio del trattamento anti HCV

51 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 51 Criteri di esclusione per la terapia di associazione IFN + RBV (1) HBsAg positivo Epatopatie concomitanti (malattia di Wilson, emocromatosi, calcolosi biliare, epatite autoimmune, deficit di 1 -antitripsina, epatite alcoolica, epatite da farmaci …) Patologia epatica scompensata con presenza di ascite e varici esofagee (Child B e C) Patologie cardiovascolari

52 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 52 Criteri di esclusione per la terapia di associazione IFN + RBV (2) Sindromi psichiatriche gravi Diabete grave Emoglobinopatie Tireopatie Malattie autoimmuni Insufficienza renale grave Epilessia o gravi sindromei neurologiche Gravidanza

53 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 53 Controindicazioni principali Retinopatia Età avanzataDiabete non controllato Ipertensione non controllataPatologia tirodea Relative Malattia autoimmune Cardiopatia sintomatica Piastrinopen. grave (< ) Neutropenia grave (< 1000) Cirrosi scompensata Cardiopatia graveTD ed alcolismo EmoglobinopatieConvulsioni Anemia (Hb < 120 g/L)Depressione grave Insufficien. renale terminalePsicosi Gravidanza Assolute Ribavirina IFN o IFN peghilato

54 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro 54 Principali criteri di interruzione della terapia HIV riduzione dei linfociti T- CD4+ < 200/ L HIV-RNA > copie/mL lattacidemia > 1,5 VN HCV HCV-RNA positivo al 3° mese o nei controlli successivi scompenso epatico

55 Razionale del trattamento della coinfezione HCV / HIV Maggior rischio di cronicizzazione Maggior rischio di cronicizzazione rispetto ai soggetti con sola infezione da HCV (85-90% vs 70-80%) Maggior Maggior rischio di trasmissione materno-fetale (6% vs 20%) e sessuale (0 vs 3%) rispetto ai soggetti HCV monoinfetti Infezione da HCV può ridurre lefficacia e la tollerabilità della HAART Infezione da HCV può ridurre lefficacia e la tollerabilità della HAART Coinfezione da HIV accelera il decorso dell epatite cronica da HCV verso la cirrosi scompensata e lepatocarcinoma Coinfezione da HIV accelera il decorso dell epatite cronica da HCV verso la cirrosi scompensata e lepatocarcinoma Emergenza di HCC in soggetti più giovani, con ridotta durata di infezione da HCV.

56 CHI Trattare ? CHI Trattare ? Chronic hepatitis C: Chronic hepatitis C: - therapy advised with CD4 >200 - with CD4 <200 start HAART first - HCV-2/3 no biopsy needed - HCV-1 biopsy useful (treat F2) Normal ALT not an exclusion criteria Cirrhosis Cirrhosis Compensated Treat Decompensated No Care of patients coinfected with hiv and hepatitis C virus: 2007 : updated reccommendations from the HCV-HIV International Panel Vincent Soriano, Massimo Puoti, ….Juergen Rockstroh AIDS 2007, 21 : Care of patients coinfected with hiv and hepatitis C virus: 2007 : updated reccommendations from the HCV-HIV International Panel Vincent Soriano, Massimo Puoti, ….Juergen Rockstroh AIDS 2007, 21 :

57 Therapeutic Options PEG-IFN 2a (180 g/weekly) or PEG-IFN 2b (1.5 g/Kg/weekly) + Ribavirin800 mg HCV-1 LVL, HCV-2, HCV mg HCV-1 HVL x 48 weeks independently of genotype or viral load !!? x 48 weeks independently of genotype or viral load !!?

58 EARLY STOPPING RULES A 12 setimane pz che non hanno negativizzato lHCV-RNA o che non hanno ottenuto un decremento di almeno 2 log possono ragionevolmente interrompere la terapia con INF avendo minime possibilità di ottenere una SVR. A 24 settimane pz che non hanno negativizzato lHCV-RNA devono interrompere la terapia con INF, in caso contrario possono continuare fino alla 48° settimana.

59 Current Algorithm for HCV Therapy in HIV Co- infected Patients W4 W12 W24 W48W72 HCV RNA neg HCV RNA pos >2 log drop in HCV RNA <2 log drop in HCV RNA HCV RNA neg HCV RNA pos Stop G2/3 G1/4 24 weeks therapy* 48 weeks therapy 72 weeks therapy *In patients with baseline low viral load and minimal liver fibrosis. G1–G4 refer to genotypes 1–4 International Panel. AIDS 2007;21:1073–89. G1/4 G2/3

60 APRICOT (overall SVR 40%) PRESCO (overall SVR 50%) Patients (%) all 48 weeks therapy HIV-pos; low RBV dose Geno 1 Geno 3 29% 62% n=176n=95 Geno 1 Geno 3 36% 72% n=191 24, 48 or 72 weeks therapy HIV-pos; weight-based RBV n=152 FRIED (overall SVR 56%) Geno 1 Geno 3 46% 76% n= weeks therapy HIV-neg; weight-based RBV n=140 Ramos et al. J Viral Hepat 2007 Proportion of patients with sustained virological response (SVR) in three different large trials in HIV-positive (pos) and HIV- negative (neg) patients using low or weight-based ribavirin (RBV) doses (intent-to-treat analysis).

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67 ddI d4T AZT 3TCFTC ABVTDF EFV NVP SQVNFV ATVLPV APVDRV TPV RTV T20 NRTINNRTIPIEntry inhibitors Hepatic profile of antiretrovirals MVC RLT ETV ?

68 use of HAART Concomitant use of HAART During PEG-IFN plus ribavirin combination therapy, didanosine is contraindicated in patients with cirrhosis and should be avoided in patients with less severe liver disease. Stavudine, especially in combination with didanosine, is associated with an excess risk of lactic- acidosis and should be avoided. The use of zidovudine should be avoided due to an excess risk of anaemia and neutropenia. NO DIDANOSINE with advanced liver disease NO ZIDOVUDINE with Ribavirin NO STAVUDINE NO DIDANOSINE with advanced liver disease NO ZIDOVUDINE with Ribavirin NO STAVUDINE

69 Difficoltà di gestione - delle coinfezioni HIV/HBV ed HIV/HCV !! Difficoltà di gestione - terapia delle coinfezioni HIV/HBV ed HIV/HCV !! Le coinfezioni HIV/Virus epatitici presentano problematiche peculiari in rapporto al virus epatico coinvolto ed alla terapia specifica Coinfezione HIV/HCV: Coinfezione HIV/HCV: Tossicità della Ribavirina associata al Peg INF Coinfezione HIV/HBV: Coinfezione HIV/HBV: -Resistenze in HBV nel caso di utilizzo di regimi HAART contenenti TDF, 3TC o FTC -Resistenze in naive HIV nel caso di terapia anti HBV con 3TC o TDF

70 Conclusions HCV-related liver complications, leading cause of morbidity & mortality morbidity & mortality among HIV-infected patients Coincidence of epidemics (blood and sex related) HIV infection accelerates liver damage by HCV HAARTHAART may improve the prognosis of hepatitis C... Slow fibrosis progression Reduce mortality in ESLD liver toxicity …although the risk for liver toxicity is increa PegIFN-RBV PegIFN-RBV therapy should proactively be provided to HIV- infected patients, if SVR is attained Facilitates HAART efficacy Improvement of liver fibrosis Reduction in liver complications

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