La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La trasformazione neoplastica è un processo che comprende una serie di mutazioni a carico di geni codificanti proteine essenziali nella proliferazione.

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "La trasformazione neoplastica è un processo che comprende una serie di mutazioni a carico di geni codificanti proteine essenziali nella proliferazione."— Transcript della presentazione:

1 La trasformazione neoplastica è un processo che comprende una serie di mutazioni a carico di geni codificanti proteine essenziali nella proliferazione oncogeni oncosoppressori

2 Cell cycle and cytotoxic opportunities CELL DIFFERENTIATION CELL LIFE CYCLE TIME CELL DIVISION G 2 PERIOD (CHROMOSOME REPLICATION) S-PHASE G 1 PERIOD Farmaci selettivamente antiproliferativi

3 BusulfanCytosineEtoposideBleomycinL-asparaginase CarmustineArabinosideTeniposideDactinomycinHydroxyurea ChlorambucilFloxuridineVinblastineDaunorubicinProcarbazine CisplatinFluorouracilVincristineDoxorubicin CyclophosphamideMercaptopurineVindesineMitomycin-c IfosfamideMethotrexateTaxoidsMitoxantrone MelphalanPlicamycin AlkylatingAgents Anti-Metabolites MitoticInhibitors AntibioticsOthers Agenti citotossici

4 Mucositis Nausea/vomiting Diarrhea Cystitis Sterility Myalgia Neuropathy Alopecia Pulmonary fibrosis Cardiotoxicity Local reaction Renal failure Myelosuppression Phlebitis Effetti collaterali indotti dagli agenti citotossici

5 Sviluppo clinico degli agenti citotossici Tipico effetto citotossico OBD >MTD MTDOBD Effetto OBD, dose biologica ottimale; MTD, massima dose tollerata Rowinsky 2000 Dose Target Effetto antitumorale Tossicità

6 Efficacia della chemioterapia nelle neoplasie del colon-retto in fase metastatica

7 Bersagli Molecolari Cetuximab

8 Sviluppo clinico degli agenti biologici abersaglio specifico Farmaci cytotossici OBD >MTD MTDOBD TossicitàEffetto antitumorale Effetto Dose Target Dose OBDMTD Agenti biologici OBD

9 Un esempio paradigmatico di terapia molecolare bersaglio-specifica il recettore per lEGF

10 The EGFR (erbB) family Membrane Extracellular Intracellular Cysteine-rich Receptor domain K EGF TGF- Amphiregulin -cellulin HB-EGF Epiregulin Tyrosine kinase domain erbB4 HER4 erbB3 HER3 erbB1 HER1 EGFR erbB2 HER2 neu Ligands K No specific ligands - often acts as dimer partner K Heregulins K NRG2 NRG3 Heregulins -cellulin Wells 1999

11 Membrana Extracellulare Intracellulare K EGF TGF- Amphiregulin -cellulin HB-EGF Epiregulin dominio tirosin chinasico omodimero HER1/HER1 eterodimero HER1/HER2neu Ligando K Wells 1999 KK P K erbB1 HER1 EGFR erbB2 HER2neu K X PP P PP

12 Nature Rev.Vol 5:341, 2005

13 Ruolo fisiologico dei recettori della famiglia Erb EGFR -/-Alterazioni sviluppo epitelio intestinale, epitelio polmonare, cute Neurodegenerazione talamica e corticale ErbB2-/-Alterazioni sviluppo cardiaco heart-restricted ErbB2-inactivation Cardiopatia dilatativa ErbB4-/-Alterazioni sviluppo cardiaco/neurale Neuregulina 1-/-Alterazioni sviluppo cardiaco

14 Espressione dellEGFR nei tumori umani TumoreEspressionePrognosiRischio di metastasi Colon-retto25-77%avversaaumentato Testa-collo95-100% DFS, OAS Pancreas30-89% OAS NSCLC40-80% OASaumentato Rene50-90% Vescica30-48% Ovaio35-70%

15 EGFR signal transduction in tumor cells Survival (anti-apoptosis) PI3-K EGFR Ligand PTEN AKT STAT3 MEK Gene transcription Cell cycle progression DNA Myc Cyclin D1 JunFos P MAPK Proliferation / maturation Chemotherapy / radiotherapy resistance Angiogenesis Metastasis Cyclin D1 EGFR-TK KK pY RASRAF SOS GRB2 pY

16 Perchè inibire le funzioni dellEGFR? Lattivazione dellEGFR promuove la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali Lespressione o liperespressione è un evento comune in numerosi tipi di neoplasie solide. Tale espresssione è generalmente associata ad un peggioramento della prognosi Pertanto, linibizione funzionale dellEGFR rappresenta un approccio razionale nel trattamento delle neoplasie umane

17 EGFR tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) (gefitinib,erlotinib) Immune effector cell Anti-ligand mAbs Bispecific Abs Anti-EGFR mAbs (eg cetuximab) Ligand / toxin conjugate Nucleus Adapted from Noonberg & Benz 2000 Strategies to inhibit EGFR signaling Y

18

19 Inibitori dellattività TK dei recettori della famiglia dellEGF AgenteMolecole/LegameSpecificitàNeoplasieFase erlotinib gefitinib EKR-569 lapatinib CI-1033 anilinchinazolinico reversibile anilinchinazolinico reversibile HER1 TKNSCLC, HN, mammella,ovaio, prostata, pancreas, colon, glioma Appr. HER1 TKNSCLC, HN, mammella,ovaio, prostata, pancreas, colon, glioma Appr. anilinchinazolinico irreversibile 6-tiazolilchinazolinico reversibile 3-cianochinolone irreversibile HER1/2 TK HER1-4 TK HER1/2 TK NSCLC, mammella, altre neoplasie con erbB alterato 1/2. NSCLC, mammella, altre neoplasie con erbB alterato 1/2. Mammella, neoplasie con erbB alterato 3

20 Cetuximab (C225) MAbs Ligando KK IgG1 MAb (chimerico) Legame specifico allEGFR e ai suoi eterodimeri Alta affinità per lEGFR (1 log maggiore del ligando naturale) Emivita 114 ore (75-188) Stimola linternalizzazione del recettore Blocca la dimerizzazione del recettore, la sua attività TK, e la trasduzione del segnale. Trasduzione del segnale

21 Gefitinib blocks the growth of established xenografts VehicleGefitinib Tumor volume (mm 3 ) Duration of treatment (days) Wakeling et al 2002

22 Cetuximab inhibits the invasion of established xenografts Control Cetuximab (0.5 mg/bi-weekly) Tumor volume (mm 3 ) Muscle 6/8 3/8 Vascular 5/8 1/8* Bone 5/8 1/8* Perineural 3/8 0/8* Locoregional invasion tissue a a Number of mice with invasion/number of injected mice *p<0.05 Huang et al 2002

23 Cell cycle analysis by flow cytometry SCC-13Y cells 48 hrs G2MG2M G2MG2M G1G1 S G1G1 S Harari PM and Huang SM Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2001

24 Effetto della combinazione C225+RT linea cellulare SSC-1 Harari PM and Huang SM Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2001

25 Radiation-induced apoptosis -SCC-13Y cells- Flow cytometric determination of apoptosis by DNA staining sub-diploid population

26

27

28 Fattori in grado di determinare la sensibilità allinibizione del recettore dellEGF La cellula deve dipendere, per la sua sopravvivenza, dallaumentata espressione dellEGFR (oncogene addiction) Amplificazione genica (ErbB1 – ErbB2) Presenza di mutazioni attivanti costitutivamente il recettore (ErbB1)

29 Amplificazione genica (EGF-R) Vantaggio selettivo (EGF-R) tempo FISH Iper-espressione temporanea (EGF-R)

30 N-Lobe C-Lobe Regione transmembrana Dominio extracellulare Dominio TK Sito ATP Dominio regolatorio Delezione esone 19 (46%) Mutazione puntiformi esone 20 (T790M) Mutazione puntiformi esone 21 (L858R) (39%)

31 Fattori in grado di determinare la sensibilità allinibizione del recettore dellEGF La cellula deve dipendere, per la sua sopravvivenza, dallaumentata espressione dellEGFR (oncogene addiction) Adeguati livelli dinibizione dellEGFR dose farmacocinetica tipo dinibitore usato

32

33 Fattori in grado di determinare la sensibilità allinibizione del recettore dellEGF La cellula deve dipendere, per la sua sopravvivenza, dallaumentata espressione dellEGFR (oncogene addiction) Alterazioni del pathway a valle dell EGFR (es. mutazioni attivanti K-ras, iperespressione proteine ciclo cellulare) Adeguati livelli dinibizione dellEGFR dose farmacocinetica tipo dinibitore usato

34 K K P PP Ciclina D1 proliferazione K K P PP Ciclina D1 proliferazione X X X Inibitore TK K K P PP Ciclina D1 proliferazione X X Inibitore TK

35 Copyright ©2004 American Association for Cancer Research Kalish, L. H. et al. Clin Cancer Res 2004;10: Liperespressione della ciclina D1 è associata a resistenza relativa nei confronti dinibitori dellattività TK dellEGFR

36 Khambata-Ford, S. et al. J Clin Oncol; 25: Mutazioni dellesone 2 del K-ras correla con la resistenza al cetuximab nei tumori del colon-retto 5 RP + 22 SD 11% 51%

37 Bokemeyer C et al., JCO 2009

38 Strategie terapeutiche che contemplino lutilizzo di diversi farmaci a bersaglio molecolare specifico Identificazione di fattori predittivi di risposta al trattamento con farmaci a bersaglio molecolare (es. anti-EGFR) Come possiamo migliorare lefficacia dei trattamenti a bersaglio molecolare ?

39

40 Ciardiello, F. et al. Clin Cancer Res 2000 Evidence for combining EGFR and VEGF inhibitors Interactions between EGFR and VEGF patwhays: EGFR and VEGF share common downstream signalling Endothelial cells express EGFR EGF stimulation VEGF Resistance to anti-EGFR up- regulation of pro-angiogenetic factors Ciardiello, F. et al. Ann Oncol 2006

41 Tossicità cutanea farmaci inibitori di EGFR (cetuximab, erlotinib, gefitinib)

42 TipoDescrizione Rash acneiformeEritema o eruzione maculare o papulare con o senza prurito, associato a desquamazione secca XerosiSecchezza generalizzata della cute con fine desquamazione, fino alla comparsa di fissurazione della cute ParaonichiaEventi infiammatori dei tessuti che circondano lunghia, fino alla formazione del granuloma piogenico

43 Tronco Giorno +192

44 Alluce piede destro Giorno +150

45 Correlation of rash and survival after treatment with ERBITUX 1. Saltz L, et al. ASCO 2001, # 7; 2. Saltz L, et al. J Clin Oncol 2004;22:1201–1208; 3. Cunningham D, et al. N Engl J Med 2004;351:337–345; 4. Van Cutsem E, et al. EORTC/NCI Geneva 2004; 5. Abbruzzese, et al. ASCO # 518; 6. Kies, et al. ASCO 2002; # 925 Survival (months) No reactionGrade 2Grade 1Grade 3 Study: CRC CRC BOND 3 CRC EORTC/NCI 4 CRC Abbruzzese 5 Pancreatic Kies 6 SCCHN

46 Grade 2-4 Grade 1 Survival Probability Months from Randomization Patients at risk: Grade 2-4 Grade Overall Survival by Worst Grade of Skin Toxicity in the Panitumumab Patients a Hazard ratio for Grade 2-4 relative to Grade 1, stratified by ECOG and geographic region Hazard ratio=0.61 a (95% CI: 0.40, 0.95) P =.0278

47 Materiale incluso in paraffina sezioni rappresentative IHCFISHMicrodissezione Estrazione DNA Mutazioni EGFR, HER2, Ki-RAS qPCR-EGFR, polimorfismo introni EGFR EGFR, HER2 Stratificazione x n.copie EGFR, HER2m pMAPK, pAKT, KI-67, ….. Decorso della malattia Franklin WA, ASCO 2005


Scaricare ppt "La trasformazione neoplastica è un processo che comprende una serie di mutazioni a carico di geni codificanti proteine essenziali nella proliferazione."

Presentazioni simili


Annunci Google