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Marzia Lotrionte, MD PhD Policlinico Universitario Agostino Gemelli- Roma Antracicline: Evoluzione di un farmaco Università Campus Bio-Medico Roma, 6 febbraio.

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1 Marzia Lotrionte, MD PhD Policlinico Universitario Agostino Gemelli- Roma Antracicline: Evoluzione di un farmaco Università Campus Bio-Medico Roma, 6 febbraio 2009 Cardiotossicità da antracicline: il punto di vista del cardiologo

2 Le antracicline, antibiotici glicosidici, rappresentano una classe di agenti citotossici efficaci nel trattamento di un ampio spettro di neoplasie tra cui il carcinoma della mammella Le antracicline, antibiotici glicosidici, rappresentano una classe di agenti citotossici efficaci nel trattamento di un ampio spettro di neoplasie tra cui il carcinoma della mammella Il loro potenziale terapeutico è limitato dallo sviluppo di cardiotossicità, che può indurre a scompenso cardiaco irreversibile Il loro potenziale terapeutico è limitato dallo sviluppo di cardiotossicità, che può indurre a scompenso cardiaco irreversibile Ne consegue un aumento della morbilità e mortalità dei pazienti sottoposti a tale trattamento chemioterapico Ne consegue un aumento della morbilità e mortalità dei pazienti sottoposti a tale trattamento chemioterapico Lipshultz et al, 2005 IntroduzioneIntroduzione

3 - fattori legati al farmaco : combinazione con altri chemioterapici - fattori legati al farmaco : combinazione con altri chemioterapici sequenza di somministrazione sequenza di somministrazione modalità di somministrazione modalità di somministrazione dose cumulativa somministrata dose cumulativa somministrata - fattori legati al paziente : età > 60 anni - fattori legati al paziente : età > 60 anni sesso F sesso F RT mediastinica RT mediastinica pregressa chemiotp con Ant pregressa chemiotp con Ant valvulopatie e/o cardiomiopatie pregresse valvulopatie e/o cardiomiopatie pregresse ipertensione arteriosa ipertensione arteriosa disordini elettrolitici disordini elettrolitici predisposizione genetica predisposizione genetica Kremer LC, et al. Ann Oncol 2002 Cardiotossicità:fattori di rischio

4 Swain SM et al. Cancer 2003;97: Von Hoff DD et al. Ann Intern Med 91: , % vs 3% 26% vs 7% 450 mg/m 2 Doxorubicina: dose cumulativa ed insufficienza cardiaca

5 Ryberg M: JCO98: 16, 3502 Ryberg M: JCO98: 16, % 4% 900 mg/m 2 Epirubicina: dose cumulativa ed insufficienza cardiaca

6 Dose Ratio 1:1.7 Mouridsen, Acta Onc 90: 29; Cardiotossicità: doxorubicina vs epirubicina

7 Von Hoff DD et al. Ann Inten Med, 91: 710, 1979 Doxorubicina:somministrazione ed insufficienza cardiaca

8 Fattori di rischio clinico-dipendenti J Clin Oncol 2005;23:

9 Fattori di rischio clinico-dipendenti J Clin Oncol 2005;23:

10 ACUTA : subito dopo la prima somministrazione - età più avanzata - età più avanzata - singola grossa dose - singola grossa dose - spesso reversibile - spesso reversibile -palpitazioni, dolore toracico, anomalie ECG, aritmie SV e V, ipotensione, mio- pericardite -palpitazioni, dolore toracico, anomalie ECG, aritmie SV e V, ipotensione, mio- pericardite CRONICA : mesi o anni dopo lultima somministrazione CRONICA : mesi o anni dopo lultima somministrazione a) ad esordio precoce: - durante o entro 1 aa dal termine tp a) ad esordio precoce: - durante o entro 1 aa dal termine tp - incidenza % - incidenza % - più maligna - più maligna - sintomi e segni clinici di SCC b) ad esordio tardivo:- dopo 1 aa dal termine tp b) ad esordio tardivo:- dopo 1 aa dal termine tp - incidenza a 6 aa: 65% - più benigna - 4 volte più frequente sesso F - sintomi e segni clinici di SCC Classificazione della cardiotossicità da antracicline Lipshultz SE et al. BJH 2005; 131:

11 MECCANISMI PATOGENETICI DI CARDIOTOSSICITA

12 Type I (eg, Doxorubicin) Type II (eg, Trastuzumab) Cellular death Biopsy change (vacuoles, necrosis, myofibrillar disarray) Damage starts with the first administration Cumulative dose-related Permanent and irreversible damage (myocyte death) Risk factors: Combination CT Prior/concomitant RT Age Previous Cardiac disease Hypertension Cellular dysfunction No typical anthracycline-like biopsy change Not-cumulative dose related Predominantly reversible (myocyte dysfunction) Risk factors: Prior/concomitant anthracyclines or paclitaxel Age Previous cardiac disease Obesity (BMI >25 kg/m 2 ) Tipi di cardiotossicità da chemioterapici Ewer and Lippman, JCO 2005;

13 Injury Compensation Inability to compensate Heart failure Stage 1 95% (450 mg/m 2 dox) 5% Stage 2 Stage 3 Stage 4 Cardiotossicità di tipo I

14 Modified from: Mann. Circulation. 1999;100:999. Years AsymptomaticSymptomatic LVEF (%) Injury (permanent cell damage) Uncompensated CHF Natural progression Treatment for heart failure Sequential stress ±Asymptomatic Rimodellamento Cardiaco progressivo

15 Immediate injury ( troponin T) Immediate injury ( troponin T) Irreversible damage occursIrreversible damage occurs Cardiac biopsy abnormalitiesCardiac biopsy abnormalities Period of compensation (but vulnerability) Period of compensation (but vulnerability) Biopsy normalizes (cell loss is difficult to appreciate)Biopsy normalizes (cell loss is difficult to appreciate) Patients may be asymptomatic (the heart has reserves)Patients may be asymptomatic (the heart has reserves) Ejection fraction remains grossly normal, butEjection fraction remains grossly normal, but Cardiac reserves are diminishedCardiac reserves are diminished Vulnerable to sequential stress Vulnerable to sequential stress Storia naturale della Cardiotossicità da Antracicline (1)

16 Period of inability to compensate (the problematic 5%) Previously thought to be the beginning of the problem! Period of inability to compensate (the problematic 5%) Previously thought to be the beginning of the problem! Abnormal resting ejection fractionAbnormal resting ejection fraction Vulnerable to sequential stressVulnerable to sequential stress May persist for many yearsMay persist for many years End-stage heart failure (often progressive and fatal) End-stage heart failure (often progressive and fatal) Storia naturale della Cardiotosscità da Antracicline (2)

17 FORMAZIONE DI RADICALI LIBERI Rochette L, et al. Ann Cardiol Ang 2006;55:

18 Kalyanaraman B, et al. Mol Cell Biochemic 2002;234: ALTERAZIONI TRASCRIZIONALI

19 APOPTOSI Kalyanaraman B, et al. Mol Cell Biochemic 2002;234:119-24

20 SCOMPENSO CARDIACO

21 CHF is a complex clinical syndrome which is characterized by: CHF is a complex clinical syndrome which is characterized by: inability of the heart to provide sufficient blood to meet the bodys metabolic demandsinability of the heart to provide sufficient blood to meet the bodys metabolic demands ProgressionProgression CHF is likely the final common pathway for a variety of myocardial insults CHF is likely the final common pathway for a variety of myocardial insults A common disease: about 1.5% and increasing! A common disease: about 1.5% and increasing! Associated with high mortality & morbidity Associated with high mortality & morbidity DEFINIZIONE E Braunwald

22 PROGNOSI (1) Kasper EK et al, NEJM 2005;342:

23 Redfield MM et al, Circ 1998;98: PROGNOSI (2)

24 PROGNOSI (3)

25 Doyle, JCO 2005;23: INCIDENZA CUMULATIVA DI CARDIOMIOPATIA DONNE >65 AA

26 Strategie convenzionali : - ELETTROCARDIOGRAMMA alterazioni ST-T, aritmie SV e V, anomalie QRS, dispersione QTc bassa sensibilità e specificità - ECOCARDIOGRAMMA EF, funz diastolica, dimensioni V influenzata da pre e post-carico buona sensibilità, bassa specificità associata a radionuclidi o dobutamina - BIOPSIA ENDOMIOCARDICA V DX alta sensibilità e specificità invasiva errori di campionamento mancanza di expertise universali MONITORAGGIO CARDIACO Morandi P et al, Ital Heart J 2003;4:

27 Possibili futuri markers - HEART RATE VARIABILITY - analisi spettrale e domini di tempo da ECG Holter - indice indipendente di mortalità e morbilità in CM post-ischemica - ulteriori studi per la specificità Van de Graaf WT et al, Heat 1999;81: Peptidi natriuretici - NT-proBNP - Troponine STRATEGIE FUTURE Morandi P et al, Ital Heart J 2003;4:

28 Acute rheumatic fever Acute rheumatic fever Amyloidosis Amyloidosis Cardiac trauma (including contusion, ablation, pacing, firing, cardioversion, catheterization, cardiac surgery) Cardiac trauma (including contusion, ablation, pacing, firing, cardioversion, catheterization, cardiac surgery) Cardiotoxicity from cancer therapy Cardiotoxicity from cancer therapy Congestive heart failure Congestive heart failure Critically ill patients Critically ill patients Diabetic ketoacidosis Diabetic ketoacidosis End-stage renal failure End-stage renal failure Glycogen storage disease type II (Pompes disease) Glycogen storage disease type II (Pompes disease) Heart transplantation Heart transplantation Hemoglobinopathy with transfusion hemosiderosis Hemoglobinopathy with transfusion hemosiderosis Hypertension, including gestational Hypertension, including gestational Hypotension, often with arrhythmias Hypotension, often with arrhythmias Hypothyroidism Hypothyroidism Myocarditis/Pericarditis Myocarditis/Pericarditis Postoperative noncardiac surgery Postoperative noncardiac surgery Pulmonary embolism Pulmonary embolism Sepsis Sepsis CONDIZIONI DI INCREMENTO DELLE TROPONINE DIVERSE DALLA CARDIOPATIA ISCHEMICA

29 cTnT E DISFUNZIONE DIASTOLICA Tekuzman G et al, Ann Oncol 2005;16:

30 ANP & Nt-proANP Nt-proANP BNP & Nt-proBNP I PEPTIDI NATRURETICI

31 ANPBNP ATRIO Distensione dellatrio BNP ANPVENTRICOLO Distensione del ventricolo Ipertrofia(Ischemia) ATTIVAZIONENEURO-ORMONALE SITI DI PRODUZIONE/SECREZIONE E MECCANISMI DI ATTIVAZIONE DEI PEPTIDI NATRIURETICI CARDIACI

32 Modified from Espiner EA J Intern Med 1994; 235: PEPTIDI NATRIURETICI: FUNZIONI E ATTIVITA

33 Cipolla CM et al, Clinical Chemistry2005;51: NT-proBNP E DISFUNZIONE CARDIACA

34 Tissue Doppler Imaging Definizione - tecnica ecocardiografica non-invasiva che consente di valutare modifiche della funzione sistolica e diastolica V sn misurando le velocità di tutti i segmenti della parete miocardica - elevata sensibilità nel valutare la disfunzione contrattile subclinica di una grande varietà di patologie in modelli sperimentali umani e animali TISSUE DOPPLER IMAGING Quinones M et al, J Am Coll Cardiol 1997;30:

35 Lanalisi TDI può essere eseguita e rappresentata in due modalità: Pulsata (PW TDI) Color ( codifica di colore rosso/blu, in monodimensionale o bidimensionale) TECNICHE TDI

36 SISTOLE onda S (cm/sec) QS (msec) durata S (msec) DIASTOLE onda E (cm/sec) onda A (cm/sec) E/A ratio TRI (tempo di rilasciamento isovolumetrico msec) PW-TDI PARAMETRI

37 PW-TDI PARETE LIBERA V DX

38 PW-TDI SETTO INTERVENTRICOLARE

39 TDI E DISFUNZIONE SISTOLICA

40 TDI E DISFUNZIONE DIASTOLICA

41 Dose cumulativalimitazioni Dose cumulativalimitazioni Schedule modificatesettimanali Schedule modificatesettimanali infusioni infusioni Rilascio selettivoliposomi Rilascio selettivoliposomi Agenti cardioprotettivicarvedilolo Agenti cardioprotettivicarvediloloace-inibitori suppl nutrizionali bone marrow cells POTENZIALI STRATEGIE PREVENTIVE Wexler, Semin Oncol 1998:25: 86

42 Van Dalen CDSR 2006 RISCHIO RELATIVO DI HF: DOXORUBICINA VS MYOCET

43 DOXORUBICINA CONVENZIONALE VERSUS MYOCET (1)

44 DOXORUBICINA CONVENZIONALE VERSUS MYOCET (2)

45 DOXORUBICINA CONVENZIONALE VERSUS MYOCET (3)

46 RUOLO DELLA DOXORUBICINA LIPOSOMIALE NON-PEGILATA

47 RUOLO PROTETTIVO DEGLI ACE-INIBITORI

48 The Earlier You Prevent Anthracycline Damage… … the more successful that prevention will be, and the greater will be the possibilities for future therapies TAKE HOME MESSAGE

49 Grazie della vostra attenzione! Per ulteriori slides:


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