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Limmunosoppresso e limmunodepresso di fronte alla Candida Gabriele Sganga Dipartimento di Scienze Chirurgiche Istituto di Clinica Chirurgica Divisione.

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1 Limmunosoppresso e limmunodepresso di fronte alla Candida Gabriele Sganga Dipartimento di Scienze Chirurgiche Istituto di Clinica Chirurgica Divisione Chirurgia Generale e Trapianti dorgano Università Cattolica, Policlinico A. Gemelli – Roma

2 Martin GS et al N Engl J Med 2003;348: % Incidence by etiology

3 Impatto della candidemia (candidosi invasive) nelle UTI 1/3 di tutte le candidemie contratte in ospedale Mortalità associata: 61%; mortalità attribuibile: 49% Candidemia+ shock: 60% delle morti vs batteriemia + shock: 46% Fattori associati a morte: trattamento inadeguato, biofilm+, Apache score III, Candida non albicans Guery B, Arendrup M, Auzinger G, Azoulay E, Borges M, Johnson EM, Müller E, Putensen C, Rotstein C, Sganga G, Venditti M, Zaragoza R, Kullberg BJ. Int Care Med, Oct 2008

4 Distribuzione delle candidemie in ospedale Autore, anno Studio N°casi %UTI %chirurgia Tortorano, network europeo, 2004 prospettico, (1997-9) % 44.7% Luzzati, monocentrico, 2005 retrospettivo, (1992-7) 208 (72.1%) (22.5%) ( ) 106 (60.3%) (30.1%) Almirante, 14 centri, 2005 Prospettico (2000-3) % (33.7%) …….. Tumbarello, monocentrico, 2007 prospettico (2000-4) % (38.9%) 55.1% (in arancione il % sul totale dei casi nosocomiali)

5 Invasive fungal infection Parenchimal infection Fungal abscess Septic profile in high risk pts Persistent fever despite ant. ther. Septic Shock

6 Candida in BAL Candiduria Candida in surgical drains Candida in wound Candida in cvc Suppurative phlebitis

7 FATTORI DI RISCHIO Età Comorbidità (Insuff. resp., IRC, Insuff. epatica) DiabeteMalnutrizioneObesitàFumo Immunodepressione (alcolisti, trapiantati, neoplastici) Terapie in atto (FANS, anticoag., …) Terapie immunosoppressive (steroidi, PCT, antirigetto) Trattamenti ospedalieri cronici (dialisi) Patologia primaria Occlusione, flogosi, perforazione Urgenza/elezione Durata intervento (>3h) Contaminazione intraoperatoria CVC Sanguinamento massivo Eccessiva scheletrizzazione Eccessivo uso dellelettrobisturi Diagnosi tardiva Ospedalizzazione preoperatoria Tipo di specialità chirurgica Chirurgia addominale Durata intervento >3h Contaminazione intraoperatoria Materiali protesici Drenaggi Trasfusioni massive Monitoraggio invasivo Ipotensione intraoperatoria Nutrizione (PN vs EN) IRAAscite Fattori di rischio relati al paziente Fattori di rischio relati allambiente Fattori di rischio relati alla fisiopatologia

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10 NUOVI FATTORI DI RISCHIO Interventi chirurgici in categorie di pazienti in passato considerati inoperabili Grave insufficienza dorgano Trapianto Grave malattia neoplastica chemio-radio-terapia preop. Gravi co-morbidità post-operatorio in Terapia Intensiva Interventi chirurgici più complicati, più demolitivi e di più lunga durata Uso estensivo di materiali protesici Uso estensivo di materiali protesici Emotrasfusioni ed emoderivati Pazienti più compromessi metabolicamente ed immunologicamente in cui si effettuano interventi terapeutici più complessi

11 Distribuzione dei posti letto negli ospedali USA: variazione negli anni anno B N° medio di posti letto in UTI A anno N° medio di posti letto Archibald et al. Clin Infect Dis 1997; 24:

12 Programma di chemio-radioterapia neoadiuvante e chirurgia nel trattamento del cancro del retto CASO 1: M; 75 aa; uT 3 N 0 yuT 1 N 0 ypT 1 N 0 TRG 3 Cancro del colon-retto: attuali percorsi diagnostico-terapeutici e follow-up

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14 Manifestazioni cliniche della SIRS Temperatura corporeaTemperatura corporea 38°C Frequenza cardiacaFrequenza cardiaca > 90 battiti/min. TachipneaTachipnea (FR > 20 atti/min.) iperventilazione o iperventilazione (PaCO 2 < 32 mmHg) Conta dei globuli bianchiConta dei globuli bianchi >12000 o <4000 neutrofili immaturi o neutrofili immaturi > 10%

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16 Trauma chirurgico INIBIZIONI IMMUNOLOGICHE Sistema Reticolo Endoteliale Sistema Reticolo Endoteliale Opsonine seriche (Fibronectina) Opsonine seriche (Fibronectina) Immunità ritardata Immunità ritardata Chemiotassi neutrofili Chemiotassi neutrofili Numero e attività linfociti Numero e attività linfociti Risposta linfocitaria a mitogeni Risposta linfocitaria a mitogeni Shift Th1/Th2 Th2 Shift Th1/Th2 Th2 (Decker D Surgery, 1996)

17 Lee SW Surg End, 17(12): , 2003

18 Lisolamento sempre più frequente, nei reparti di terapia intensiva, di microrganismi multiresistenti spesso richiede terapie antibiotiche combinate e prolungate per la loro eradicazione

19 2003#Isolates MRSA S. aures VR E. faecium VR E. faecalis ESBL E. coli ESBL K. pneumo GEMELLI / %34/7545.3%4/1722.3%51/ %28/8433.3% MEDICALWards108787/18148%11/3036.6%2/902.2%16/ %15/4831.2% SURGICALWards96046/9846.9%17/3548.5%2/573.5%34/7147.8%12/3336.3% ICU27515/2075%6/1060%0/250%1/119%1/333% BATTERI RESISTENTI ISOLATI POLICLINICO GEMELLI 2003#Isolates MRSA S. aures VR E. faecium VR E. faecalis ESBL E. coli ESBL K. pneumoGEMELLI / %34/7545.3%4/1722.3%51/ %28/8433.3% MEDICALWards108787/18148%11/3036.6%2/902.2%16/ %15/4831.2% SURGICALWards96046/9846.9%17/3548.5%2/573.5%34/7147.8%12/3336.3% ICU27515/2075%6/1060%0/250%1/119%1/333% da sangue, cvc, ferite, drenaggi

20 Multiple Antibiotic Failure Patients Complexity R3R2R1 MAF G. Sganga, 2007 Hospital Complexity

21 Preoperatorio Fattori di rischio Colonizzazione Intraoperatorio Contaminazione Durata Perdite ematiche Corpi estranei Postoperatorio SIRS ICU Complicanza Infezione Fungina COMPLICANZA

22 Americas age wave is comparatively small.

23 ETA Immunological defence

24 Ward: 40 beds (General surgery, kidney and liver transplant pts) 5 : 80 Y F: Multiple intraabodominal surgical procedures C. albicans: drains, wound, blood, urine, cvc 21 : 82 Y M: Miles for cancer (Groshong, reoperation) C. albicans: wound, drains 22 : 75 Y M: Pancreasectomy for cancer (ICU) C. albicans: drains, BAL 25 : 85 Y F:Urinary tract sepsis C. albicans: urine, blood, cvc 29 : 78 Y M: Dyabetic foot (Sepsis) C. albicans: wound, blood 32 : 33 Y M: Kidney transplantation C. albicans: urine C. tropicalis: cvc 40 : 32 Y F: Liver transplantation (Fulminant hepatitis) C. albicans: mouth, esophagous September 30, 2006

25 Neutropenia Cateteri centrali Colonizzazione da Candida Antibiotici ad ampio spettro Durata degenza in ICU Ventilazione meccanica Trasfusioni ripetute Emodialisi Diabete Corticosteroidi Immunosuppressori Nutrizione parenterale Cateteri urinari JL Vincent et Al, Int Care Med 1999, 24: INFEZIONI DA CANDIDA FATTORI DI RISCHIO

26 THERAPEUTIC MODALITIES RELATED TO THE RISK OF FUNGAL INFECTIONS Use of broad-spectrum antibiotics Suppression of intestinal bacterial flora Parenteral nutrition Mechanical ventilation Multiple blood transfusion Hemodyalisis Corticosteroids Immunosuppressants Antacids and/or H2 blockers

27 Predisposing Factors: Providing a Route/ Source Antibiotics Antibiotics Burns and other skin problems Burns and other skin problems Catheter- related problems Catheter- related problems Devices (prosthetic) Devices (prosthetic) Effects on mucosal integrity Effects on mucosal integrity Fungus isolated previously Fungus isolated previously

28 Inducing Immunosuppression AIDS AIDS Bone marrow/ organ transplantation Bone marrow/ organ transplantation Cancer: Leukemia, lymphoma etc Cancer: Leukemia, lymphoma etc Drugs: Cytotoxic drugs,steroids etc Drugs: Cytotoxic drugs,steroids etc Endocrine related: Diabetes Endocrine related: Diabetes Failure of organs: multi-organ Failure of organs: multi-organ

29 Summary: Predisposing Factors Route/SourceImmunoCombination Antibiotics AIDS Premature neonates Burns & other skin problems Bone marrow & others ICU Catheters Cancer More elderly Devices (Prosthetic) Drugs Effects on mucosae Endocrine Fungus isolated prev. Failure of organs

30 PATOGENESI DELLINFEZIONE DA CANDIDA Prevalente: endogena (colonizzazione precede infezione) Possibile: esogena (legata a terapia infusionale - TPN) Trasmissione ?

31 ExtrinsecBarriers IntrinsecBarriers Transcellul ar PathwayParacellularPathway Tight Junction or zonula occludens Unstirred layer, Mucous, IgA SCHEMATIC ILLUSTRATION OF INTESTINAL EPITHELIAL BARRIER

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33 COLONIZZAZIONE Candida colonization index (CI) N° di sedi (escluso sangue) colonizzate da Candida N° di sedi indagate Candida corrected colonization index (CCI) Tiene conto anche della densità della crescita nelle colture CI x N° di sedi con crescita ad alta densità N° sedi con crescita di candida D.Pittet et al. Ann Surg 1994; 220:

34 11 pazienti con infezione da Candida 18 pazienti con colonizzazione da Candida Fattori di rischio (p< 0.05) APACHE II28±617±4 gg. ter. antib. 35±1416±13 Candida col.index 0.70± ±0.17 morte 30 gg 6 (55%)2 (11%) Analisi multivariata APACHE II OR per punto 1.03 ( ) Candida col.index OR 4.01 ( )

35 Candida score Cristobal L et Al: Crit Care Med, 34(3): , ICU patients Predictors of proven candidal infection: odds ratio Surgery2.71 Multifocal colonization3.04 Total Parenteral Nutrition2.48 Severe sepsis7.68

36 MICOSI NOSOCOMIALI OSPEDALE (US) CANDIDA SPP 78,3 % C. Albicans 59,7% altre specie Candida 18,6% ASPERGILLUS SPP 1,3% Beck-Sagué et al, J Infect Dis 1993, 167:

37 70% 30% 40% 6.6% CANDIDAALBICANSCANDIDAPARAPSILOSISCANDIDATROPICALISCANDIDAKRUSEI Candida infection in intra-abdominal sepsis

38 Voss Europ J Clin Microbiol Infect Dis 1996 Candidemia in 5 dutch University Hospitals Episodes/1000 patient-days C. albicans C. non-albicans

39 Wey SB et al. Arch Intern Med. 1989;149: % 19% Mortality, % N = 88 Candidiasis: Attributable Mortality Rate ADULTS

40 Pappas PG, et al. Clin Infect Dis. 2003;37: C. AlbicansC. TropicalisC. ParapsilosisC. Glabrata Candidiasis: Mortality by Species

41 2003#Isolates albicansglabratatropicaliskrusei parapsilosis GEMELLI / %374/ %148/ %134/ %102/ % MEDICALWards /143166%183/ %81/ %81/ %49/ % SURGICALWards261160/ %37/ %15/2615.7%8/2610.3%22/2618.4% Out-patients / %121/ %27/ %48/ %25/ % ICU248151/24861%33/ %23/2489.2%15/2480.6%7/2480.3%2003#Isolates albicansglabratatropicaliskrusei parapsilosisGEMELLI / %374/ %148/ %134/ %102/ % MEDICALWards /143166%183/ %81/ %81/ %49/ % SURGICALWards261160/ %37/ %15/2615.7%8/2610.3%22/2618.4% Out-patients / %121/ %27/ %48/ %25/ % ICU248151/24861%33/ %23/2489.2%15/2480.6%7/2480.3% MICETI ISOLATI POLICLINICO GEMELLI da sangue, cvc, ferite, drenaggi

42 Incidenza delle BSI sostenute da C. albicans e da Candida non-albicans presso il Policlinico A. Gemelli ( )

43 Prophylaxis Pre-emptive therapy Therapy Empirical therapy Selective therapy

44 RISK FACTORS FOR INTRA-ABDOMINAL CANDIDIASIS Recurrent gastrointestinal perforations Anastomotic leakages Surgery for acute pancreatitis Splenectomy Transplantation Calandra T et al, Lancet 1989, ii: Mortality rate: %

45 3 recent positive studies Eggiman et al.: HIGH-risk surgical patients Garbino et al.: General ICU patients Pelz et al.: HIGH-risk SICU patients Prophylaxis in critically ill non- neutropenic pts Prophylaxis in non-neutropenic ICU patients ?

46 Studies: Liver Transplantation Prophylactic Fluconazole vs. Placebo Fluconazole Placebo Winston Ann Intern Med 1999;131:729 Patients without infection (%) Days

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48 Impact of late treatment Nolla-Salas, Intensive Care Med candidémies Traitement précoce (<48h) vs Tt tardif (>48h) après la première hémoc+

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50 Conclusioni

51 Trapianti di fegato periodo trapianti in 133 pazienti CANDIDEMIE November 30, : 33 Y G : 1 C. albicans 2 : 33 Y G: 1 C. albicans 3 : 33 Y M: 3 C. albicans 4 : 33 Y P: 2 C. albicans 5 : 33 Y M: 8 C. albicans; 1 A. terreus (liq. Pleurico) 6 : 33 Y M: 2 C. albicans 7 : 32 Y M: 8 C. albicans 8 : 33 YM: 2 C. albicans 9 : 33 DM: 4 C. albicans; 1 C. glabrata 10 : 33 DO: 8 C. albicans 11 : 33 LP: 9 C. albicans 12 : 33 YU: 3 C. albicans 13 : 44 YR: 3 C. albicans; 2 C. parapsilosis; 1 C. glabrata 9.7 % dei pazienti; 9.5 % dei trapianti

52 Conclusioni


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