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Vaccino anti HPV Popolazioni target e gruppi vaccinali Ankica Lukic SAPIENZA UNIVERSITÀ DI ROMA Dipartimento di Scienze Ginecologiche, Perinatologia e.

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1 Vaccino anti HPV Popolazioni target e gruppi vaccinali Ankica Lukic SAPIENZA UNIVERSITÀ DI ROMA Dipartimento di Scienze Ginecologiche, Perinatologia e Puericoltura UOC GINECOLOGIA AZIENDA OSPEDALIERA SANTANDREA DIRETTORE PROF. M. MOSCARINI

2 Prevenzione: definizione – caso delle patologie da HPV

3 Vaccini anti-infezione: > 200 anni Vaccini anti-cancro: > 15 anni HBV ~ 1 anno HPV Il termine vaccino ha acquistato un nuovo significato in campo oncologico. I vaccini anti-cancro non sono fondamentalmente diversi da quelli classici in quanto hanno come obiettivo quello di rendere il sistema immunitario dellospitereattivo nei confronti degli antigeni oncogeni rosolia HPV tetano Polio inattivato vaiolo difterite Epatite B pertosse Parotite Virus Vivo attenuato Epatite A Varicella Virus vivo Influenza Virus frammentato Split inattivato morbillo Prevenzione primaria: i vaccini vaiolo

4 I vaccini possono essere costituiti da: 1.MICRORGANISMI UCCISI O INATTIVATI 2.MICRORGANISMI VIVI ATTENATI 3.TOSSOIDI BATTERICI (tossine inattivate) 4.ANTIGENI PARTI DI UN MICRORGANISMO ( a subunità) 5.ANTIGENI OTTENUTI CON TECNICHE DI RICOMBINAZIONE GENETICA DNA oncogeno

5 Appartiene alla famiglia Papillomaviridae > 100 genotipi Filogeneticamente altamente conservato DNA circolare a doppio filamento (7,000–8,000 paia di basi) Capside composto da 72 capsomeri pentavalenti HPV: Human Papillomavirus Syrjänen and Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; p.11–46. Subunità proteina L1

6 Proteine L kD 5L1 72 CAPSOMERI Pentamero L1 280 kD Capside virale kD Particelle simil-virali (VLPs, Virus Like Particles) Produzione VLP: Lieviti ricombinanti Saccharomyces cerevisiae

7 ABBIAMO DUE VACCINI ANTI HPV PER LA PREVENZIONE DELLE PATOLOGIE GENITALI HPV CORRELATE SIMILI MA DIFFERENTI !!! GARDASIL Produzione VLP: Lieviti ricombinanti Saccharomyces cerevisiae Numero VLP: 4 (6, 11, 16, 18) Adiuvante: AAHS amorphous aluminium hydroxyphosphorate sulfate; Immunità misurata in mMU/ml anticorpi tipo-specifici neutralizzanti Mese 0, 2, 6 im CERVARIX Produzione VLP sintetizzate in cellule di insetto con vettore Baculovirus Numero VLP: 2 (16, 18) Adiuvante: ASO4 500 μg aluminium hydroxide + 50 μg monophosphoryl lipid A Risposta immunitaria misurata in EU/mL Mese 0, 1, 6 im

8 Il vaccino: dalla produzione alla immunizzazione Berzofsky JA, Ahlers JD et al. Progress on new vaccine strategies against chronic viral infection. J Clin Invest 2004,114:

9 Lindicazione approvata nellUE è: Gardasil è un vaccino per la prevenzione della displasia di alto grado del collo dellutero (CIN2/3), del carcinoma del collo dellutero, delle lesioni displastiche vulvari di alto grado (VIN2/3) e delle lesioni genitali esterne (condilomi acuminati) causate dal Papillomavirus umano (HPV) tipi 6,11,16 e 18. Lindicazione è basata sulla dimostrazione di efficacia di Gardasil in donne adulte di età compresa tra 16 e 26 anni e sulla dimostrazione dellimmunogenicità di Gardasil in bambini ed adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni. Lefficacia protettiva non è stata valutata nei maschi. Limpiego di Gardasil deve essere stabilito in accordo alle raccomandazioni ufficiali.

10 Beneficio atteso per patologia HPV-correlata HPVRiduzione attesa per patologia. 16/18 -70% carcinoma della cervice -85% adenocarcinoma della cervice -70% HSIL (CIN 2-3) -25% LSIL (CIN 1) -50% carcinoma della vagina e lesioni preneoplastiche (VaIN) -40% carcinoma della vulva e lesioni preneoplastiche (VIN) -70% carcinoma dellano e lesioni preneoplastiche (AIN) -?? altre neoplasie non-ginecologiche 6/11 -90% condilomi ano-genitali -5%, -25% LSIL (CIN 1) -90% papillomatosi respiratoria giovanile (JORRP) Mod.da N.Munoz – EBCOG Torino 2006

11 70% carcinoma della cervice 70% HSIL (CIN 2-3) 25% LSIL (CIN 1) 85% adenocarcinoma della cervice 50% carcinoma della vagina e lesioni preneoplastiche (VaIN) 4VLP4VLP

12 67% dei CONDILOMI PIANI (VIN 1) associati al LR HPV, 42% HPV 6 o 11 42% da HR HPV (solo 6% da HPV 16) % VIN HPV 16/18+ CIRCA IL 90% CONDILOMI ACUMINATI è associato allHPV 6 e 11 Circa il 42% dei carcinoma vulvari correlati allHPV 16 o 18 4VLP4VLP

13 ?? altre neoplasie non-ginecologiche non-ginecologiche 70% carcinoma dellano e lesioni preneoplastiche (AIN) 90% papillomatosi respiratoria giovanile (JORRP) 4VLP4VLP

14 Popolazione target è la popolazione o gruppo a cui è indirizzato lintervento (vaccinazione): Soggetti più esposti

15 Popolazione target Le malattie infettive hanno almeno due cause necessarie ma singolarmente non sufficienti: Esposizione allagente eziologico; Stato di suscettibilità dellospite.

16 Perché vaccinare una popolazione target? Rimuovere una delle due cause necessarie per lo sviluppo della malattia infettiva (protezione individuale); Per le malattie a trasmissione interumana, rimuovere le condizioni che permettono la trasmissione nella popolazione (protezione di gruppo).

17 Popolazione target: immuni e suscettibli IMMUNI: gli (già) ammalati + vaccinati responders SUSCETTIBILI: mai ammalati (naїve) + mai vaccinati + vaccinati non responders

18 GARDASIL ® official country recommendations in Europe Austria 20 December –15 yrs, catch up until 26 yrs (includes boys) Austria 20 December –15 yrs, catch up until 26 yrs (includes boys) Germany 26 March –17 yrs Germany 26 March –17 yrs France 16 March yrs, catch-up from 15 to 23 yrs France 16 March yrs, catch-up from 15 to 23 yrs Switzerland 18 June –14 yrs, catch-up until 19 yrs Switzerland 18 June –14 yrs, catch-up until 19 yrs Norway 12 April yrs, catch up until 16 yrs Norway 12 April yrs, catch up until 16 yrs Luxembourg 27 February yrs, catch-up until 18 yrs Luxembourg 27 February yrs, catch-up until 18 yrs Belgium 11 May –15 yrs Belgium 11 May –15 yrs United Kingdom 26 October –13 years, catch-up until 18 yrs United Kingdom 26 October –13 years, catch-up until 18 yrs Italy 28 February yrs Italy 28 February yrs Denmark 4 October yrs Denmark 4 October yrs Spain 10 October 2007 One single cohort of girls between 12 and 15 yrs Spain 10 October 2007 One single cohort of girls between 12 and 15 yrs Greece 19 October –15 yrs, catch-up until 26 yrs Greece 19 October –15 yrs, catch-up until 26 yrs Portugal 16 November –16 yrs Portugal 16 November –16 yrs Sweden 26 February –12 yrs, reimbursement for girls between yrs Sweden 26 February –12 yrs, reimbursement for girls between yrs

19 ACIP Advisory Committee on Immunization Practices ACOG American College of Obstetricians and Gynecologists SAM Society for Adolescent Medicine ACS American Cancer Society SGO Society of Gynecological Oncology ESGO European Society of Gynecological Oncology AAP: American Academy of Pediatrics SIGO Società Italiana di Ostetricia e Ginecologia SIOG Società Italiana Oncologia Ginecologica SICPCV Società Italiana di Colposcopia e Patologia Cervico Vaginale Raccomandazioni e position paper

20

21 ACIP ACIPAdvisory Committee on Immunization Practices Organismo del CDC (Centers for Disease Control and Prevention) di Atlanta formato da 15 esperti che forniscono indicazioni sul controllo delle malattie prevenibili da vaccino. Il Comitato fornisce raccomandazioni per la vaccinazione in età pediatrica e in età adulta. Raccomandazioni ACIP MMWR vol.53, March 23, 2007

22 La vaccinazione organizzata dovrebbe coinvolgere in prima istanza le ragazze di 11 o 12 anni di età. Il comitato ha aggiunto che comunque il ciclo vaccinale può essere iniziato, a discrezione del medico, anche a 9 anni. La raccomandazione include ragazze e donne da 13 a 26 anni che avranno comunque un beneficio dal vaccino. Il vaccino dovrebbe essere somministrato preferenzialmente prima dellinizio dellattività sessuale (meglio prima che le donne siano esposte ai virus), ma anche le donne sessualmente attive devono essere vaccinate. Risoluzione ACIP 29 Giugno 2006

23 ACIP raccomandations on the use of vaccine Marzo 2007 Vaccinazione di routine: anni (può essere iniziata a 9 anni) Vaccinazione catch-up: anni Sono soggetti non precedentemente vaccinati o che non hanno completato la vaccinazione; Vaccinazione ideale: pre-coitarca; Anche i soggetti che possono essere già stati esposti allHPV dovrebbero essere vaccinate; Il pieno beneficio della vaccinazione per le donne sessualmente attive non esposte ai tipi vaccinali di virus; Beneficio inferiore per le donne già infettate con 1 o + tipi dei 4 HPV vaccinali; ATTUALMENTE IL CLINICO NON E IN GRADO DI STABILIRE IL GRADO DI BENEFICIO PER OGNI SINGOLO INDIVIDUO SESSUALMENTE ATTIVO E IL RISCHIO DI INFEZIONE VIRALE PUO PERSISTERE FINCHE IL SOGGETTO RIMANE SESSUALMENTE ATTIVO; Pap test e screening HPV DNA o anticorpale non è richiesto prima della vaccinazione ad ogni età

24 SITUAZIONI SPECIALI: 9-26 anni Pap test anormale o infezione da HPV nota Pap test +: possibile infezione da 1o più dei 40 tipi di HPV HR e LR È improbabile che sia infettata da tutti i 4 tipi di HPV (0.2%); Potrebbe non essere infettata da nessuno dei 4 tipi vaccinali; Vaccinazione protegge contro i tipi di virus non ancora acquisiti; Con lincremento di severità della anomalia cellulare aumenta la probabilità di infezione da HPV 16 o 18 e si riduce il beneficio della vaccinazione La donna dovrebbe essere avvisata che, dagli studi clinici di efficacia, il vaccino non risulta avere alcun effetto terapeutico nei confronti di lesioni o infezioni già esistenti

25 Con lincremento di severità della anomalia cellulare aumenta la probabilità di infezione da HPV 16 o 18 e si riduce il beneficio della vaccinazione

26 HC2 +: positivo per 1/+ dei13 tipi di HR-HPV (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68) o LR-HPV ( 6, 11, 42, 43, 44); Non identifica il tipo specifico di HPV; Tale identificazione non viene condotta di routine nella pratica clinica; Vaccinazione protegge contro i tipi di virus non ancora acquisiti; La donna dovrebbe essere avvisata che, dagli studi clinici di efficacia, il vaccino non risulta avere alcun effetto terapeutico nei confronti di lesioni o infezioni già esistenti SITUAZIONI SPECIALI: 9-26 anni HC2: approvato dalla FDA per uso clinico HC2: approvato dalla FDA per uso clinico

27 La presenza di condilomi acuminati o lanamnesi positiva per condilomi indica linfezione da HPV, più frequentemente da 6 e 11; Potrebbe non trattarsi di infezione contemporanea 6+11; Improbabile la contemporanea infezione da 16 o 18; Vaccinazione protegge contro i tipi di virus vaccinali non ancora acquisiti; La donna dovrebbe essere avvisata che, dagli studi clinici di efficacia, il vaccino non risulta avere alcun effetto terapeutico nei confronti di lesioni o infezioni già esistenti SITUAZIONI SPECIALI: 9-26 anni Condilomi genitali

28 Immunocompromissione Gardasil può essere somministrato ai soggetti immunocompromessi (Virus Like Particle); Informare la paziente che la risposta immunitaria e lefficacia del vaccino potrebbe essere inferiore rispetto ai soggetti immunocompetenti (studi in corso ) SITUAZIONI SPECIALI: 9-26 anni Gravidanza e allattamento Gardasil può essere somministrato durante allattamento; Non è indicato durante la gravidanza ( dati limitati); Gardasil è classificato come categoria B sulla base degli studi sugli animali ( nessuna evidenza di alterata fertilità o danno fetale); Nel caso una donna risultasse in stato di gravidanza dopo aver iniziato il ciclo di vaccinazione, le dosi restanti del programma a 3 dosi dovranno essere sospese fino al completamento della gravidanza. Se una dose del vaccino è stata somministrata durante la gravidanza, non è necessario intervenire in alcun modo.

29 Aspetti clinici Le pazienti con Pap Test equivoco o anormale o anche con infezione nota da HPV dovrebbero essere comunque vaccinate –La vaccinazione potrebbe comunque fornire protezione nei confronti dellinfezione da tipi vaccinali non ancora acquisiti –Le donne dovrebbero essere però informate che i risultati degli studi clinici NON indicano alcun effetto terapeutico sullinfezione presistente e/o sulle lesioni cervicali Il pap test o lo screening per HPV DNA o la ricerca dei titoli anticorpali per HPV prima della vaccinazione non sono necessari, a nessuna età.

30 Popolazioni particolari Il vaccino può essere somministrato a pazienti immunosoppressi. –La risposta però potrebbe essere meno efficace Il vaccino HPV non è raccomandato in gravidanza. –E da ricordare comunque che la vaccinazione non è stata associata in maniera causale con eventi avversi in gravidanza o sul prodotto del concepimento.

31 Raccomandazioni e position paper

32 Gruppi vaccinali o target Per essere pienamente efficace il vaccino dovrebbe essere sommnistrato prima dellesposizione allinfezione da HPV. Il vaccino è comunque raccomandato per tutte le donne da 9 a 26 anni.

33 Aspetti clinici Le donne sessualmente attive e le donne con pregressa o attuale citologia cervicale anormale o condilomi genitali possono ricevere il vaccino sulla base dell evidenza della protezione nei confronti dei genotipi di HPV vaccnali rimanenti. Dal momento che non cè evidenza di protezione nei confonti di malattie causate dai genotipi da cui è stata già infettata: –Le pazienti dovrebbero essere informate che il vaccino potrebbe risultare meno efficace; –Le pazienti affette da condilomi genitali o con CIN devono comunque sottoporsi ai necessari controlli e trattamenti. Il test HPV prima della vaccinazione non è raccomandato. Le valutazioni sierologiche non sono affidabili e al momento non sono disponibili in commercio.

34 Popolazioni particolari Sebbene limmunosoppressione non sia una controindicazione la risposta potrebbe risultare ridotta La vaccinazione non è raccomandata in gravidanza –Negli studi clinici la percentuale di gravidanze con eventi avversi è paragonabile nei gruppi vaccino e placebo; –Negli animali non sono stati dimostrati effetti teratogeni.

35 Raccomandazioni e position paper

36 TUTTE LE SOCIETA SCIENTIFICHE RICHIAMANO LATTENZIONE SULLIMPORTANZA DELLO SCREENING Le attuali raccomandazioni sullo screening citologico cervicale devono rimanere inalterate e dovrebbero essere seguite da tutte le donne a prescindere dallo status vaccinale SOTTOLINEANO I PUNTI CHE GLI STUDI IN CORSO E LE SORVEGLIANZE POST-MARKETING DOVTRANNO CHIARIRE La sorveglianza sugli outcomes HPV correlati Il profilo di sicurezza a lungo termine La durata della protezione La conferma e lefficacia sul lungo periodo della cross protection La sorveglianza virologica Le vaccinazioni concomitanti Lefficacia della vaccinazone nel sesso maschile e nelle donne adulte

37 ITALIA

38 Ministero della Salute Il vaccino anti-HPV è efficace nelle donne fino ai 26 anni di età è disponibile per lacquisto in farmacia dietro presentazione di prescrizione medica. Su base regionale, in considerazione degli elevati costi del vaccino per il pubblico (188,15 euro/dose nella Determinazione 28 febbraio 2007 dellAgenzia Italiana del Farmaco), allo scopo di agevolare la vaccinazione dei soggetti che non rientrano nel target della campagna di vaccinazione di massa, in cui il vaccino è, comunque, efficace, viene, altresì, stabilito che il vaccino anti-HPV sia disponibile, anche per loro, presso le Strutture del SSN deputate allerogazione delle vaccinazioni, al prezzo definito ex factory (114,00 euro/dose nella Determinazione 28 febbraio 2007 dellAgenzia Italiana del Farmaco), cui potrà essere aggiunto, secondo le disposizioni delle singole Regioni, il costo della prestazione. Ai fini della valutazione dellimpatto della vaccinazione, sarà necessaria la registrazione, nelle anagrafi vaccinali, di ogni vaccinazione effettuata. La valutazione avverrà attraverso tre indicatori cardine dei programmi vaccinali: –la percentuale di popolazione vaccinata (copertura vaccinale) –la frequenza di eventi avversi –landamento dellesito prevenibile

39 Consiglio Superiore Sanità 11 gennaio 2007 La coorte delle dodicenni deve essere considerata quella su cui intervenire in via prioritaria dal punto di vista strategico; Lulteriore sviluppo della strategia vaccinale dovrebbe prevedere una evoluzione modulare, con estensione ad una seconda coorte di donne di 25 o 26 anni di età, già oggetto di chiamata attiva per lesecuzione dello screening. Per tale seconda coorte il programma di screening e di vaccinazione sarebbero copresenti, venendo così a sottolineare la complementarietà dei due strumenti per lefficace prevenzione del cervicocarcinoma; Infine, qualora le risorse disponibili lo consentissero, sarebbe ipotizzabile anche il coinvolgimento di una terza coorte, da individuare in età compresa tra le due sopra definite. 1° coorte 2° coorte 3° coorte

40 Raccomandazioni e position paper

41 IL VACCINO PER LHPV E LA PREVENZIONE DEL CANCRO DEL COLLO DELLUTERO NOTE E RACCOMANDAZIONI DELLA SIGO Considerazioni generali Va tenuto presene che: Il vaccino non è attivo contro le infezioni da HPV, le lesioni cervicali od i condilomi già presenti; Almeno altri 11 genotipi di HPV, oltre i 4 contenuti nel vaccino, possono indurre danni cellulari fino alla trasformazione tumorale, La somministrazione del vaccino potrebbe determinare pressione selettiva su altri tipi di HPV; I tipi virali prevalenti potrebbero subire mutazione nel tempo; La capacità infettante dei singoli tipi virali può mutare spontaneamente nel tempo; Non sappiamo ancora per quanto tempo duri limmunità contro i 4 tipi di HPV vaccinali; per ora ci sono esperienze di controllo della attività vaccinale fino a 5 anni; da qui leventualità di somministrazione di richiamo; Per massimizzare ladesione alla vaccinazione può avere senso proporre una co- somministrazione con altri vaccini raccomandati in età adolescenziale……………… La vaccinazione non è raccomandata nelle donne oltre i 26 anni di età, secondo le indicazioni della farmacopea ufficiale; con adeguata informazione non si può negare una sua possibile utilità in donne HPV-negative; Come per altri tipi di vaccino, anche questa vaccinazioni non è raccomandata in gravidanza; Le giovani e le donne immunosoppresse/immunodepresse possono ricevere il vaccino, ma possono avere una rispota immunitaria minore e dunue minore efficacia protettiva; LHPV test prima del vaccino non pare di nessuna utilità.

42 SIOG Società Italiana Oncologia Ginecologica Fondata nel 1977 La Società ha lo scopo di riunire i cultori della Oncologia Ginecologia al fine di promuovere il progresso di questa branca della medicina, di facilitare i rapporti tra i cultori della Oncologia Ginecologica tra i Ginecologi Oncologi e altri cultori della Ginecologia e dellOncologia, di stabilire relazioni scientifiche con analoghe società italiane ed estere. Requisiti minimi

43 SIOG: Statement La messa a punto di un vaccino profilattico contro lHPV (il primo vaccino contro un cancro della specie umana) è tra le acquisizioni più rilevanti in tema di prevenzione oncologica degli ultimi decenni. La concreta possibilità di generare una protezione immunitaria contro HPV ad alto (16 e 18) e basso rischio (6 e 11) si può tradurre in una netta riduzione di incidenza delle patologie correlate a questi genotipi, con lottenimento di benefici clinici di grande portata socio-sanitaria.

44 SIOG: Gruppi vaccinali o target Lapprovazione da parte di FDA ed EMEA del vaccino quadrivalente e lavvenuta registrazione nel mercato mondiale del medesimo impongono alcune riflessioni sul suo utilizzo: –Il target ideale è rappresentato dalla giovane in età (pre) adolescenziale (tra 9 e 15 anni), cioè in periodo pre- coitarcale laddove quindi non cè stato contatto con il virus naturale; –Le giovani più adulte (16-26 anni) possono trovare egualmente beneficio dalla vaccinazione, dato che molte di esse sono ancora negative per genotipi vaccinali;

45 SIOG: Richiami Prosecuzione screening Aspetti da chiarire disegnando ampi trial clinici post-marketing: Cross reazione/protezione, Durata della protezione, Identificazione del sistema ottimale di monitoraggio tra Pap test e HPV-DNA test, ecc Importanza dellinformazione

46 Premettendo che esistono due tipi di vaccini profilattici verso lHPV: uno bivalente e laltro tetravalente, le cui caratteristiche e dati di efficacia sono ampiamente riportati in letteratura, La SICPCV riconosce, e quindi raccomanda, limpiego del vaccino profilattico verso lHPV nella prevenzione della displasia di alto grado del collo uterino (CIN2/3), e del cervico-carcinoma, causate dagli HPV contenuti nel cocktail vaccinale. Secondariamente, e sempre in correlazione con le caratteristiche del vaccino, la prevenzione riguarda anche le lesioni vulvari di alto grado (VIN 2/3), vaginali (VaIN 2/3), anali (AIN 2/3) ed i condilomi ano-genitali. Risulta perciò chiaro che i vaccini in esame sono di tipo profilattico e non trovano alcun tipo di impiego nella terapia di lesioni HPV-correlate, e che, inoltre, lo screening citologico è assolutamente raccomandato. RACCOMANDAZIONI SICPCV: Società Italiana di Colposcopia e Patologia Cervico Vaginale

47 CONSENSO INFORMATO ALLATTO VACCINALE IN AMBITO GINECOLOGICO CONSENSO INFORMATO FOGLIO INFORMATIVO ORALE TESTIMONIATO o SCRITTO Prestato prima dellatto proposto

48 Per risultare legittimo: INFORMATO CONSAPEVOLE PERSONALE MANIFESTO SPECIFICO PREVENTIVO E ATTUALE RIVOCABILE CONSENSO INFORMATO FOGLIO INFORMATIVO La corretta informazione deve essere: PERSONALIZZATA COMPRENSIBILE VERITIERA OBIETTIVA ESAUSTIVA NON IMPOSTA (delega ai terzi la ricezione dellinformazione) CONSENSO INFORMATO ALLATTO VACCINALE IN AMBITO GINECOLOGICO NM Di Luca, V Fineschi, M Moscarini, P Reggio

49 Italy: Regional Situation in HPV vaccination VENETO 13enni offerta attiva e gratuita anni: copayment VALLE DAOSTA: 12 e 16enni offerta attiva e gratuita LOMBARDIA 12enni offerta attiva e gratuita TRENTO-BOLZANO: 12enni: offerta attiva e gratuita LIGURIA 12 enni offerta attiva gratuita 13enni: Recupero gratuito non attivo anni: copayment PUGLIA: 12enni: offerta attiva e gratuita 13enni: recupero gratuito non attivo anni: copayment SICILIA: 12enni: offerta attiva e gratuita 13enni Recupero gratuito non attivo 17 e 25 anni: copaymen TOSCANA: 12enni: offerta attiva e gratuita 13enni: Recupero gratuito non attivo BASILICATA: 12, 15, 18 e 25 anni: offerta attiva e gratuita Altre coorti: copayment CALABRIA: Coorte 12enni: offerta attiva e gratuita Recupero 13 anni: gratuita non attiva EMILIA ROMAGNA: 12enni: offerta attiva e gratuita 13enni: Recupero gratuito non attivo anni: copayment FRIULI VG: 12 e 15enni: offerta attiva e gratuita ABRUZZO: 12enni: offerta attiva e gratuita anni: copayment CAMPANIA: 12enni: offerta attiva e gratuita MARCHE: 12enni: offerta attiva e gratuita 13enni Recupero gratuito non attivo anni: copayment MOLISE: 12enni: offerta attiva e gratuita 13enni: Recupero gratuito non attivo 14-26: copayment SARDEGNA 12enni: offerta attiva e gratuita 13enni Recupero gratuito non attivo PIEMONTE: 12 e 16enni offerta attiva e gratuita UMBRIA: Coorte 12enni: offerta attiva e gratuita Recupero 13enni: gratuita non attiva LAZIO 12 enni offerta attiva gratuita 13enni: Recupero gratuito non attivo anni: copayment


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