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Per una vita come prima Negrar,19 aprile 2008 Per una vita come prima Negrar,19 aprile 2008 Esiste un dolore refrattario agli oppioidi? Prof. Gianfranco.

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1 Per una vita come prima Negrar,19 aprile 2008 Per una vita come prima Negrar,19 aprile 2008 Esiste un dolore refrattario agli oppioidi? Prof. Gianfranco Maffezzoli

2 Giorgio de Chirico: Lènigme de loracle (1909)

3 Lenigma del dolore, un male contrapposto al bene che fa delluomo una creatura infelice: il mito di Pandora ( Esiodo ).

4 Il dolore è sempre un dono funesto che debilita il soggetto e lo rende più ammalato di quanto lo sarebbe senza di esso. Renè Leriche: Chirurgia del dolore, 1939

5 MELZACKMELZACK Lenigma del dolore, 1976 Dolore: esperienza percettiva complessa

6 Pain. The Science of Suffering Patrick Wall, 1999

7 Un percorso fra medical humanities, neuroscienze, evidence based medicine.

8 Il tema del dolore-sofferenza, invita a riflessioni etico-antropologiche sulla vita e la morte, su salute e malattia.

9 La malattia oncologica ° Un evento drammatico. Il dolore totale. Il cammino verso la fine della vita.

10 La malattia è il lato notturno della vita. Susan Sontag: Malattia come metafora (1992)

11 Quando la malattia entra in una casa non si impossessa soltanto di un corpo, ma tesse tra i cuori unoscura rete che seppellisce la speranza. Muriel Barbery: Leleganza del riccio. Edizioni e/o 2006

12 Salute e malattia, dolore e sofferenza, quali metafore della vita e della società, non appartengono esclusivamente al corpus delle attività mediche e alla pratica clinica ma si intersecano con aspetti antropologici, etici ed organizzativi.

13 Profilo antropologico Il dolore coinvolge l intero complesso sensoriale ed emozionale dellesperienza della persona. In questa concezione totalizzante, il dolore può essere compiutamente compreso nel suo triplice aspetto e significato: fisico, morale, psichico.

14 Il dolore non controllato svela comportamenti incongrui, non assicura il diritto alla cura, priva i malati del fondamentale diritto a non soffrire inutilmente. Profilo etico

15 Pain control as a moral obligation Fiona Randal: Cancer pain. Ed. Arnold, 2003

16 Dal punto di vista organizzativo, gestire il dolore malattia richiede programmi di cura per aumentare le conoscenze, le competenze, i comportamenti non solo degli operatori ma anche a livello di sistema: sono necessari interventi di integrazione fra strutture sanitarie e territorio. Continuty of care ( WHO )

17 Il dolore oncologico Il dolore oncologico va oltre la dimensione fisica assumendo i connotati del dolore-sofferenza o dolore totale (Cecily Saunders), quale epifenomeno della dimensione personale, psichica, esistenziale e sociale dell uomo di fronte all inguaribilità della malattia.

18 DOLORE FISICO DOLORE SPIRITUALE DOLORE PSICOLOGICO DOLORE SOCIO- ECONOMICO DOLORE TOTALE

19 Le basi razionali della terapia con oppioidi. Lo sviluppo delle neuroscienze.

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21 Fu determinante il contributo scientifico di due grandi scuole di fisiologia: allUniversità di Oxford il gruppo del prof. Charles Sherrington e allUniversità di Cambrige il gruppo del prof. Edgar Douglas Adrian.

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24 Sherrington Fisiologia del riflesso Sinapsi Integrazione

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26 Eccles, Hodgking, Huxley (Nobel 1963) Conduzione assonica Trasmissione sinaptica Sinapsi inibitorie Sinapsi eccitatorie

27 La sinapsi: sede del linguaggio neuronale

28 Lepopea della ricerca sugli oppioidi Gli studi di neurobiologia del dolore e dellanalgesia derivano da due filoni distinti di ricerca: elettrofisiologia del dolore e farmacologia degli oppiati.

29 La nerobiologia del dolore deriva dalla ricerca di una sostanza analgesica potente come la morfina ma priva del potenziale di abuso e dalla ricerca di farmaci per il trattamento della dipendenza da oppioidi.

30 Oppioidi endogeni e recettori oppioidi Pert e Snyder, 1973 Kosterlitz, 1975

31 Chang KJ: Opioid receptors. Pain, 1984 Il recettore per gli oppioidi svolge due funzioni: a)Riconoscimento chimico b)Azione biologica

32 Il concetto di un recettore oppiaceo distinto e specifico viene confermato dallesistenza di antagonisti oppiacei altamente specifici (Naloxone )

33 Gli oppioidi agiscono attraverso linterazione con recettori specifici solitamente occupati da peptidi endogeni (encefaline, endorfine,dinorfine, endomorfine) distribuiti nel SNC e periferico.

34 Analgesia Sopraspinale Euforia Dipendenza Fisica Depressione respiratoria Analgesia spinale Disforia Allucinazioni Analgesia Spinale Sedazione Miosi EncefalineDinorfine -Endorfine

35 Azione neurotrasmettitorerecettore Interazioni stereospecifiche (Ipotesi recettoriale. Becket, Londra 50) Si forma il complesso neurotrasmettitore- ricettore: Apertura canali Na+ e Ca++ nelle sinapsi eccitatorie Apertura canali K+ o Cl- nelle sinapsi inibitorie

36 Neurotrasmettitori Eccitatori Inibitori Acetilcolina Glutammato Serotonina GABA Glicina Entrata Na+ Entrata Cl-

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38 Mesencefalo Bulbo Midollo Sostanza grigia periacqueduttale Nucleo del rafe magno Funicolo postero-laterale Siti di azione degli oppioidi

39 Pain System

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42 Sistema algico: Sistema neuro-ormonale complesso a proiezione diffusa costituito da: 1) Sistema afferenziale 2) Sistema di riconoscimento 3) Sistema di modulazione e controllo

43 Il dolore costituisce il sintomo più importante nei malati di cancro, sia per la sua elevata frequenza che per il rilevante impatto sulla qualità di vita dei pazienti.

44 Cancro e Dolore l Il dolore rappresenta il sintomo prevalente nel 70-90% dei pazienti affetti da tumore l Il 45% dei pazienti nelle fasi iniziali e il 75% nelle fasi avanzate manifestano un inadeguato controllo del dolore WHO, Geneva 1986 Bruera E. et al, Acta Anaesthesiol Scand 1997 Twycross R., Acta Anaesthesiol Scand 1997

45 Lincidenza di dolore nei pazienti con cancro in vari stadi di malattia è del 51% Lincidenza di dolore nei pazienti con cancro in vari stadi di malattia è del 51% Il 30% dei pazienti affetti da neoplasia lamenta dolore al momento della diagnosi Il 30% dei pazienti affetti da neoplasia lamenta dolore al momento della diagnosi Nei pazienti con neoplasia in fase avanzata o terminale lincidenza di dolore è del 74% Nei pazienti con neoplasia in fase avanzata o terminale lincidenza di dolore è del 74% Bonica Management of Pain, 2001 CANCER AND PAIN

46 nel paz.oncologico

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48 John J. Bonica: The management of Pain (1953)

49 Lapproccio al dolore da cancro è stato sottovalutato fino agli inizi degli anni 80 Foley K: The treatment of cancer pain. N Engl J Med, 1985

50 Linee guida per il controllo del dolore Scala analgesica OMS (1986) Proposte SIAARTI Edmonton staging system (1989) Linee guida EAPC (2001)

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52 TERAPIA FARMACOLOGICA SCALA ANALGESICA DEL W.H.O.

53 Linee guida validate su paz. Zech D. et al: Pain, 1995

54 Validation of WHO GUIDELINES Analgesics, as proposed by WHO, are the most suitable treatment arm in controlling pain in palliative treatment for advanced cancer patients. The analgesic ladder proved efficacious in 71% of the cases. Analgesics, as proposed by WHO, are the most suitable treatment arm in controlling pain in palliative treatment for advanced cancer patients. The analgesic ladder proved efficacious in 71% of the cases. Ventafridda V et al, Cancer 1987 Over the whole treatment period, good pain relief was reported in 76%, satisfactory in 12% and inadequate efficacy in 12% of patients. Over the whole treatment period, good pain relief was reported in 76%, satisfactory in 12% and inadequate efficacy in 12% of patients. Zech DF et al, Pain 1995

55 Linee guida WHO (Cancer Pain Relief, 1986) 1. by mouth: ove possibile, i farmaci analgesici dovrebbero essere somministrati per via orale; nei casi in cui questa via non è praticabile la somministrazione sottocutanea (continua o intermittente) rappresenta una valida alternativa 2. by the clock: gli analgesici debbono essere somministrati ad orari fissi rispettando le caratteristiche farmacocinetiche delle singole molecole. In aggiunta alla terapia di base è consigliabile prescrivere al paziente un analgesico a immediato rilascio per far fronte ad eventuali episodi di immediato rilascio per far fronte ad eventuali episodi di dolore episodico intenso (breakthrough pain)

56 Linee guida WHO (Cancer Pain Relief, 1986) 3. for the individual: non esistono delle dosi standard relativamente ai farmaci oppioidi: la dose dovrebbe essere titolata fino allottenimento della dose minima efficace 4. attention to detail: è buona regola lasciare al paziente uno schema scritto della terapia che deve assumere, riportando lorario di assunzione, il nome del farmaco e la dose. Inoltre, il paziente deve essere avvertito dei possibili effetti collaterali dei farmaci che assumerà.

57 Terapia farmacologica secondo la scala OMS A FAVORE Applicabile in tutte le regioni del mondo Applicabile da tutti i medici CONTRO Valutazione solo quantitativa del dolore Non spinge il medico ad indagare la vera tipologia del dolore Espone il paziente a trattamenti talora inefficaci

58 VANTAGGI DELLA SCALA WHO applicabilità su scala mondiale economicità realizzabilità in qualsiasi contesto assistenziale (ospedale, domicilio, hospice) successo terapeutico nell80-90% dei casi

59 Modifiche OMS

60 The Ladder into the 21 st Century TD Fent, Strong Op TD Fent, Strong Op Neurolytic block Intrathecal pump Neurolytic block Intrathecal pump 5% IV, SC PCA 10-20% Opioids +/- adjuvants Opioids +/- adjuvants 75-85% NSAIDs switching degli oppioidi WHO Pain Pyramid

61 Il miglioramento dei risultati ottenuti con la scala a tre gradini dellWHO sono dovuti a: Impiego di dosaggi più elevati di oppioidi; Utilizzo di oppioidi a lento e controllato rilascio; Disponibilità di nuove vie di somministrazione dei farmaci analgesici, soprattutto oppioidi: sottocute, sublinguale, transdermica, transmucosa (lecca-lecca) ed endovena; Utilizzo della modalità di infusione continua e/o a domanda dei farmaci; Maggiore compliance allimpiego degli oppioidi tra pazienti e medici.

62 Nel 1989 Bruera e coll. hanno proposto un sistema di stadiazione clinica per il dolore da cancro che prendeva in considerazione tutti i fattori predittivi del risultato antalgico conosciuti in letteratura (Bruera E et al., Pain 1989;37:203-9) Edmonton Staging System per il dolore da cancro

63 New Edmonton Staging System Dolore neuropatico Dolore incidente Distress psicologici maggiori (depressione, ostilità, nevrosi) Rapida tolleranza agli oppioidi Abuso di farmaci o alcool Fattori prognostici negativi (Bruera E et al., 1997)

64 Morfina e oppioidi alternativi nel dolore da cancro: le raccomandazioni della EAPC. Gruppo di lavoro del Network di ricerca dell European Association for Palliative Care, Br J Cancer 2001

65 Il trattamento del dolore con oppiacei forti nel paziente oncologico. Mercadante S el al.: RiCP, ) Paz. non responsivo I° step: MSIR 12-30mg/die (2-5mgx6) 2) Paz. non responsivo II°step (tramadolo 400mg/die, codeina 240mg/die): MSIR 60mg/die (10mgx6) 3) Morfina sc: titolazione come per MSIR con dosaggio equipotente 1:2-1:3 (10mg MSIR=5-3,3mg SC)

66 Dolore refrattario agli oppioidi Quali meccanismi? Trattamento inadeguato Tolleranza Plasticità del SNC

67 Nonostante corretti comportamenti clinici alcuni pazienti non ottengono un soddisfacente pain relief con la sola terapia farmacologica.

68 GOOD RESPONSE 85-90% POOR RESPONSE 10-15% Cancer Pain: Drug Responsivenes

69 Opioid sensitivity Twycross e Mc Quay, 1987 Opioid-insensitive pain: deafferentazione, Pancoast, spasmi muscolari Opioid-partially sensitive pain: compressione nervi, m.s.,ipertensione endocranica, cancro invasivo capo-collo, pelvi congelata Opioid-sensitive pain: dolore nocicettivo da moderato a severo Opioid-sensitive but opioids inappropriate: dolore viscerale da distensione

70 Hanks GW, Forbes K: Opioid responsiveness La definizione di opioid-poorly-responsive pain riguarda il dolore non adeguatamente controllato dai farmaci oppiacei alla dose in cui provoca effetti collaterali indesiderati, nonostante una adeguata prevenzione e cura. In questi casi appare opportuno o il cambio di farmaco o il passaggio ad altra via di somministrazione.

71 Responsività agli oppioidi Differenze genetiche Distribuzione e numero dei recettori Capacità di reagire con oppioidi Polimorfismo metabolico (Mogill,1996)

72 biodisponibilità

73 Differenze in base alloppioide Biodisponibilità Lipofilia Affinità recettoriale Azione combinata su vari sottotipi di OR Potenza farmacologia Vie metaboliche Cataboliti attivi e loro azioni Vie di eliminazione

74 Risposta inadeguata dovuta a varie cause: Medico Paziente Farmaco Vie e modalità di somministrazione Tipo di dolore

75 variabilità in base ai pazienti Età Sesso Possibilità di assunzione orale Funzionalità renale Funzionalità epatica Varianti geniche

76 Cause di inadeguato trattamento del dolore da cancro Insufficente preparazione degli operatori Diagnosi non corrette Scarsa comunicazione fra paziente e medico Scarsa conoscenza circa lazione degli oppioidi Sottodosaggio dei farmaci Errata prescrizione Regime terapeutico non personalizzato Mancato coordinamento nel passaggio di cura Oppiofobia Rigidità legislativa

77 Aspetti critici nel trattamento cronico del dolore con oppioidi: perdita col tempo di efficacia analgesica (> tolleranza) comparsa di effetti collaterali importanti entrambe le situazioni (bassa responsività)

78 La tolleranza si verifica quando sono necessarie alte dosi di farmaco per produrre lo stesso effetto o quando la stessa dose ha perso efficacia. ( OBrien CP, 1996) La tolleranza è leffetto biologico prodotto dalla precedente esposizione al farmaco e quando si instaura è una tolleranza crociata verso gli altri oppiacei. ( Field H. Pain, 1987)

79 TOLLERANZA agli Oppioidi Consiste nella diminuzione dellefficacia e della durata dazione dopo somministrazione prolungata E dovuta alla desensibilizzazione recettoriale Farmacocinetica: legata alla cinetica del farmaco Farmacodinamica:dose dipendente, selettiva per alcuni recettori,reversibile (Portenoy RK,1994), aumenta linput nocicettivo (Schug S, 1992)

80 Tolleranza agli oppiacei : 1 Mancato accoppiamento tra Recettore e proteina G ( guanine nucleotide binding protein ) che perde la capacità di trasformare guanosina-difosfato in trifosfato

81 Tolleranza agli oppiacei: 2 La proteina G è la struttura che consente di trasferire allinterno della cellula gli effetti del legame recettore-oppiodi Up-regolazione della via dellAMPc Riduzione del Na+intracellulare > attività Na-K-ATPasi indotta dai morfinici connessa con alterazioni recettoriali

82 Tolleranza agli oppiacei: 3 Desensibilizzazione e down regolazione recettoriale per il mancato accoppiamento tra R e proteina G = internalizzazione del R da parte della membrana cellulare Pochi minuti dopo lesposizione allagonista (morfina) = fosforilazione delle loops intracellulari del R attivato = diminuzione efficacia agonista oppioide

83 neurone prima del trattamento con oppiacei popolazione dei recettori integra neurone dopo trattamento prolungato con oppiacei internalizzazione dei recettori e downregulation

84 Downregulation dei recettori provoca: Iperattivazione della via cAMP Variazioni di conduttanza K+/Ca++ Attivazione dei recettori NMDA Inibizione del complesso R-O

85 Switching degli oppioidi Galer BS et al. Pain, 1992

86 Presupposti per lo switch esistono diversi presupposti biochimici al fenomeno della tolleranza ogni agonista agisce in modo diverso sui meccanismi che la generano passando da una agonista ad un altro gli stimoli sul neurone cambiano la comparsa di un nuovo agonista è vissuta dal neurone come una situazione nuova (in cui le precedenti modificazioni biochimiche sono azzerate)

87 rotazione

88 CAMBIO DELLOPPIACEO

89 Switch da morfina orale a fentanyl TTS Equianalgesia 100:1 25mcg/h = 0,6mg/die = 60mg morfina 50mcg/h = 1,2mg/die = 120mg morfina 75mcg/h = 1,8mg/die = 180mg morfina 100mcg/ = 2,4mg/die = 240mg morfina

90 Switch da morfina orale a buprenorfina TTS 35mcg/h = 0,8mg/die = 60mg morfina 52,5mcg/h = 1,2mg/die = 90mg morfina 70mcg/h = 1,6mg/die = 120mg morfina

91 Episodi di dolore intenso Rescue dose MSIR os: 1/6 dose giornaliera Morfina sc/ev: 1/6 dose giornaliera OTFC fentanyl: dose iniziale 200mcg

92 Strategia antalgica (Saint Christophers Hospital) Riconoscere e trattare il dolore fisico Prevenire piuttosto che alleviare Adattare le dosi al paz. e alla malattia Garantire la T.A. ottimale Inserire la T.farm. allinterno di una forte relazione Attenzione alle componenti personali del dolore Coinvolgere la famiglia Ricorrere alla sedazione profonda solo quando non esiste altra alternativa

93 CONSIDERAZIONI FINALI Le sindromi dolorose oncologiche sono evolutive e presentano nel tempo diverse tipologie di dolore e di diversa intensità in relazione allevoluzione della malattia neoplastica.

94 STADIAZIONE DEL DOLORE ONCOLOGICO

95 Approccio al malato con dolore Alleanza terapeutica

96 I° Gradino: presa in carico Rassicurare malato e familiari circa le opzioni terapeutiche per il controllo del dolore

97 II° Gradino: VAS Valutazione e monitoraggio costante del dolore

98 III° Gradino Monitoraggio e controllo effetti collaterali Alternative terapeutiche

99 Non sapevo bene cosa dirgli. Mi sentivo molto maldestro. Non sapevo come toccarlo, come raggiungerlo. Il paese delle lacrime è cosi misterioso. Il Piccolo Principe. Antoine de Saint-Exupèry


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