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Stipsi da oppioidi: il metilnaltrexone, una molecola intelligente Dr.Roberto Magarotto Responsabile Unità di Cure Palliative Dipartimento Oncologico Ospedali.

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1 Stipsi da oppioidi: il metilnaltrexone, una molecola intelligente Dr.Roberto Magarotto Responsabile Unità di Cure Palliative Dipartimento Oncologico Ospedali di Negrar PER UNA VITACOME PRIMA IIIa edizione PER UNA VITACOME PRIMA IIIa edizione Negrar 16 maggio 2009

2 Meccanismi della stipsi nella terapia protratta con oppioidi Riducono la peristalsi che fa progredire Riducono la peristalsi che fa progredire il contenuto intestinale Aumenano il tono sfinteriale Aumenano il tono sfinteriale Aumentano il riassorbimento dei fluidi intestinali Aumentano il riassorbimento dei fluidi intestinali Diminuiscono le secrezioni intestinali Diminuiscono le secrezioni intestinali Questi effetti sono mediati dai recettori μ(mu) dei neuroni mioenterici e sub-mucosali Negrar 16 maggio 2009

3 Stipsi indotta da oppioidi In almeno la metà dei pazienti ammessi nelle unità di cure palliative e riportata stipsi ostinata(50-100%) In alcuni pazienti perdura nonostante alte dosi di lassativi di combinazione( %) In alcuni pazienti perdura nonostante alte dosi di lassativi di combinazione( %) La stipsi ostinata -aumenta il dolore addominale -aumenta luso di farmaci e il tempo infermieristico -ha un impatto negativo sulla qualità della vita -comporta ricoveri durgenza Negrar 16 maggio 2009

4 Cosa intendiamo per stipsi ? Non ce una definizione universalmente accettata di stipsi generalmente si descrive come defecazione non soddisfacente a causa di scariche infrequenti, difficoltà nel passaggio o sensazione di incompleta defecazione generalmente si descrive come defecazione non soddisfacente a causa di scariche infrequenti, difficoltà nel passaggio o sensazione di incompleta defecazione I transito intestinale ha caratteristiche individuali che possono essere variabili : lobiettivo del trattamento della stipsi dovrebbe essere un confortevole passaggio delle feci più che una specifica frequenza delle scariche Negrar 16 maggio 2009

5 Opzioni di terapia Evacuazione manuale Raramente richiesta Supposte, clisteri Rettale Prescrivere lassativi insieme con gli oppioidi Orale Lassativi Cambiare formulazioni e dosi entro i limiti accettabili dal paziente valutazione Trattare le cause scatenanti Es. Idratazione, rotazione degli oppioidi o combinazioni o co-adiuvanti, trattare lipercalcemia Negrar 16 maggio 2009

6 Opzioni di terapia nella stipsi da oppioidi Cause scatenanti Malattie Metaboliche Ipercalcemia Ipotiroidismo Masse intraddominali o pelviche Depressione Trattamenti Oppioidi Antiemetici(ondansetr on, granisetron…) Anticolinergici(scopo- lamina) Antidepressivi triciclici Stato di debilitazione Astenia Ridotta introduzione di liquidi Inattivita o riposo a letto perdita della privacy Fallon M. BMJ 1997;315: Trattare le cause scatenanti se possibile Negrar 16 maggio 2009

7 Considerare trattamento locale Cambiare combinazioni e dosi nei limiti della tollerabilita Funziona? Singoli lassativi o in combinazione : Osmotici Stimolanti Lubrificanti La scelta dei lassativi dipende dagli specifici sintomi dela stipsi e dalla tollerabilita e accettazione dei singoli pazienti Si continua il trattamento con regolari rivalutazioni si NO Efficace non efficace Prescrivere lassativi orali Opzioni di trattamento : Trattamento orale considerare la possibilita di linee guida locali Negrar 16 maggio 2009

8 Clisteri pronti di sodio citrato, fosfato sodico, sorbitolo Opzioni di trattamento nella stipsi da oppioidi : Trattamento rettale evacuazione manuale (Raramente richiesta ) supposte di bisacodile supposte di glicerina o supposte di glicerina + supposte di bisacodile Feci dure? Inefficace inefficace Inefficace Considerare linee guida interne Feci soffici ? Clismi da allestire con sodiolauril- eteresolfato Negrar 16 maggio 2009

9 Accettabilità degli interventi rettali Accettabilità degli interventi rettali Per alcuni pazienti possono risultare, oltrechè non piacevoli, non dignitosi Per alcuni pazienti possono risultare, oltrechè non piacevoli, non dignitosi The palliative care team need to have, as a goal, the maintenance of the patients dignity in a manner which is appropriate to that particular patient. 1 The palliative care team need to have, as a goal, the maintenance of the patients dignity in a manner which is appropriate to that particular patient. 1 What is dignified for one patient may not be for another. 1 What is dignified for one patient may not be for another Watson M et al The Terminal Phase Oxford Handbook of Palliative Care, Oxford Uni Press 2005 pp738 Negrar 16 maggio 2009

10 Cochrane Review: Lassatives for the management of constipation in palliative care Review dei trials randomizzati controllati pubblicati he confrontano lefficacia dei lassativi nei pazienti in cure palliative Review dei trials randomizzati controllati pubblicati he confrontano lefficacia dei lassativi nei pazienti in cure palliative 21 RCTs 21 RCTs Risultati : Risultati : I lassativi dimostrano un basso livello di efficacia I lassativi dimostrano un basso livello di efficacia Un significativo numero di pazienti richiede lassativi di salvataggio Un significativo numero di pazienti richiede lassativi di salvataggio Una combinazione efficace con la maggior casistica sembra essere quella del lattulosio con la senna Una combinazione efficace con la maggior casistica sembra essere quella del lattulosio con la senna Miles CL. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006; 4 Art no CD Negrar 16 maggio 2009

11 Cochrane Review: Laxatives for the management of constipation in palliative care Conclusioni : Conclusioni : Treatment of constipation in palliative care is based on inadequate experimental evidence, There persists an uncertainty about the best management of constipation in this group of patients. Miles CL. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006; 4 Art no CD Negrar 16 maggio 2009

12 Methylnaltrexone Bromide 12mg /0.6mg –ml iniezione sottocutanea Indicazioni terapeutiche : Trattamento della stipsi indotta da oppioidi in pazienti con malattia severa avanzata quando la risposta alla usuale terapia lassativa risulti insufficiente Trattamento della stipsi indotta da oppioidi in pazienti con malattia severa avanzata quando la risposta alla usuale terapia lassativa risulti insufficiente Methylnaltrexone SmPC July 2008 Negrar 16 maggio 2009

13 Methylnaltrexone OHOO N + CH 3 HO OHOO N + CH 3 HO Morphine Naltrexone OHOOH N CH 3 OHO O N HO Central and peripheral agonist Central and peripheral antagonist Selective peripheral antagonist Methylnaltrexone: antagonista del recettore mu-oppioide periferico 1. Yuan CS Ann Pharmacother 2007:41; Yuan CS Clin Pharmacol Ther 1996:59: La metilazione del naltrexone produce una molecola a piu grande polarita(1) riduce al liposolubilita e retringe la capacita di superare la barriera emato-encefalica!(1) Il Methylnaltrexone antagonizza gli effetti periferici mu 2 Non antagonizza gli effetti centrali analgesici 2 Non provoca una sindrome da ritiro degli oppioidi 2

14 Opioid Receptors Kurz A, Drugs 2003; 63: , Bell SP et al. J Am Coll Cardiol 2000 Dec;36(7): , Gutstein HB, Akil H. Opioid Analgesics. Goodman and Gillmans: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. New York: NY: McGraw-Hill; FunctionOpioid Receptor Action Analgesia,, Pain Relief Respiratory,, Depression of function Cough ? Depression Immune function Stimulation/Inhibition Skin Itch Gastrointestinal Tract,, ? Dysfunction Urinary Tract Dysfunction Sedation, Increased Pupil Effects, Miosis Negrar 16 maggio 2009

15 Recettori degli oppioidi Beattie DT Naunyn-Scmiedebergs Arch Pharmacol 2007:375; Methylnaltrexone e un selettivo antagonista periferico del legame degli oppioidi ai recettori μ Methylnaltrexone e un selettivo antagonista periferico del legame degli oppioidi ai recettori μ In vitro gli studi hanno dimostrato bassa potenza di legame ai -opiod receptors e nessuna affinita per -opioid receptors In vitro gli studi hanno dimostrato bassa potenza di legame ai -opiod receptors e nessuna affinita per -opioid receptors Negrar 16 maggio 2009

16 Methylnaltrexone Clinical Data: Thomas et NEJM, 29 maggio Studio multicentrico,doppio cieco, randomizzato, placebo- controlled Studio multicentrico,doppio cieco, randomizzato, placebo- controlled Gruppo di pazienti : Gruppo di pazienti : N=133 N=133 Pazienti adulti con malattia avanzata (es. tumore incurabile,BPCO refrattaria, cardiomiopatia dilatativa in stadio di scompenso etc) e aspettattiva di vita >1 mese Pazienti adulti con malattia avanzata (es. tumore incurabile,BPCO refrattaria, cardiomiopatia dilatativa in stadio di scompenso etc) e aspettattiva di vita >1 mese Riceventi oppioidi per dolore/sofferenza da >2 settimane e regime stabile da >3 days Riceventi oppioidi per dolore/sofferenza da >2 settimane e regime stabile da >3 days Segni vitali stabili; in particolare SBP 85 mm Hg e DBP 45 mm Hg ( da supino o seduto ) Segni vitali stabili; in particolare SBP 85 mm Hg e DBP 45 mm Hg ( da supino o seduto ) Thomas J et al. NEJM 2008;358: Negrar 16 maggio 2009

17 Methylnaltrexone Clinical Data: Thomas NEJM 29/05/ 2008 Eligible Patients Methylnaltrexone (0.15 mg/kg) Placebo Methylnaltrexone (0.15 mg/kg) Or Methylnaltrexone (0.30 mg/kg)* Placebo Placebo* Randomise Dosing Days I Pazienti ricevevano methylnaltrexone SC 0.15mg/kg ogni altro giorno per 7 giorni I Pazienti continuavano i lassativi regolari durante la durata dello studio * I Pazienti con <3 rescue-free bowel movements al giorno 8 potevano ricevere una dose aumentata a discrezione del clinico ( dati specifici di efficacia per questa dose non sono documentati) Thomas J et al. NEJM 2008;358: Negrar 16 maggio 2009

18 Methylnaltrexone Clinical Data: Thomas,NEJM maggio 2008 Tutti I pazinti avevano stipsi, definita come: Tutti I pazinti avevano stipsi, definita come: Nessun movimento intestinale clinicamente significativo entro 48 ore dalla prima dose Nessun movimento intestinale clinicamente significativo entro 48 ore dalla prima dose O < 3 movimenti intestinali nella precedente settimana e nessun movimento clinicamente significativo nelle 24 ore pecedenti la prima dose O < 3 movimenti intestinali nella precedente settimana e nessun movimento clinicamente significativo nelle 24 ore pecedenti la prima dose USO DEI LASSATIVI pazienti con regime stabile lassativo >3 giorni precdenti la prima dose dello studio pazienti con regime stabile lassativo >3 giorni precdenti la prima dose dello studio I pazienti continuano i lassativi di base ( il ritiro potrebbe risultare inappropriato) I pazienti continuano i lassativi di base ( il ritiro potrebbe risultare inappropriato) nessun lassativo di salvataggio e permesso nelle 4 h seguenti la somministrazione nessun lassativo di salvataggio e permesso nelle 4 h seguenti la somministrazione Thomas J et al. NEJM 2008;358: Negrar 16 maggio 2009

19 Causa primaria di disfunzione intestinale non riferita agli oppioidi Causa primaria di disfunzione intestinale non riferita agli oppioidi Ostruzione meccanica gastrointestinale Ostruzione meccanica gastrointestinale Evidenza di fecalomi Evidenza di fecalomi Addome acuto chirurgico Addome acuto chirurgico Stomia intestinale Stomia intestinale Precedente esposizione a naltrexone o naloxone Precedente esposizione a naltrexone o naloxone Presenza di catetere per chemioterapia intraperitoneale Presenza di catetere per chemioterapia intraperitoneale Chirurgia addominale nei 10 gg precedenti Chirurgia addominale nei 10 gg precedenti Malattia diverticolare in fase attiva Malattia diverticolare in fase attiva Methylnaltrexone Clinical Data: Thomas NEJM 2008: Exclusion Criteria Thomas J et al. NEJM 2008;358: maggio 2009

20 Placebo + laxatives n=71 Methylnaltrexone + laxatives n=63 Age (years)Mean Range GenderFemale40 (56.3%)36 (57.1%) Primary DiagnosisCancer41 (57.7%)37 (58.7%) Cardiovascular7 (9.9%)8 (12.7%) Alzheimers/AD/Dementi a 4 (5.6%)4 (6.3%) COPD/Emphysema5 (7.0%)9 (14.3%) Others14 (19.7%)5 (7.9%) Number of laxatives taken at baseline by drug class Mean Median22 Range Opioid Dose (mg/day) oral morphine equivalents Mean Median Range Methylnaltrexone Clinical Data: Thomas NEJM 2008: Baseline Patient Demographics Baseline patient demographics were similar in the two groups Thomas J et al. NEJM 2008;358: Negrar 16 maggio 2009

21 Methylnaltrexone Clinical Data: Thomas NEJM 2008 : Primary Efficacy Endpoints 15.5% 48.4% 8.5% 51.6% Placebo + laxatives (n=71) Methylnaltrexone 0.15 mg/kg + laxatives (n=62) * P< vs. placebo Bowel movement 4 hours after 2 of the first 4 doses Bowel movement within 4 hours after the 1 st dose % Patients with response * * Methylnaltrexone induced a bowel movement in 48.4% of patients within 4 hours of first dose Over the first week of treatment, 51.6% of patients responded to at least half of the treatment doses received Thomas J et al. NEJM 2008;358: Negrar 16 maggio 2009

22 Methylnaltrexone Clinical Data: Thomas NEJM 2008 : Time to Response Following First Dose Among patients that had a bowel movement, median time to response was 1.0 hr for methylnaltrexone vs 11.2 hrs for placebo 2 1.Graph from Thomas J et al. NEJM 2008;358: Methylnaltrexone 0.15mg/kg + laxatives Placebo + laxatives Negrar 16 maggio 2009

23 Patients with Response(%) * * * * N=133; n=patients dosed; * p<0.005 for all differences, Chi-square a different group of patients responded at each time point Methylnaltrexone Clinical Data: Response Rate within 4hrs of Each Dose Adapted from: Thomas J et al. NEJM 2008;358: to comply with the ABPI Code of Practice n = Dose1234 Day1357 A consistent proportion of patients responded to methylnaltrexone over 1 week of treatment Placebo + laxatives Methylnaltrexone 0.15 mg/kg + laxatives Negrar 16 maggio 2009

24 These reactions were generally mild or moderate These reactions were generally mild or moderate Methylnaltrexone Clinical Data: Adverse Events for Whole Double-Blind Period Adverse events occurring in >5% of patients and more frequently with methylnaltrexone than placebo N (%)Methylnaltrexone (n=71) Placebo (N=63) Abdominal Pain11 (17)9 (13) Flatulence8 (13)5 (7) Nausea7 (11)5 (7) Increased body temperature5 (8)2 (3) Diarrhoea4 (6)3 (4) Dizziness5 (8)2 (3) Thomas J et al. NEJM 2008;358: Negrar 16 maggio 2009

25 Methylnaltrexone: importanti dati clinici Nessun sintomo da astinenza documentato Nessun sintomo da astinenza documentato I Pain scores sono rimasti simili a quelli basali in tutti i gruppi I Pain scores sono rimasti simili a quelli basali in tutti i gruppi Non si sono apprezzate variazioni importanti del dosaggio basale degli oppioidi in ciascun gruppo Non si sono apprezzate variazioni importanti del dosaggio basale degli oppioidi in ciascun gruppo non e stata documentata una correlazione significativa tra livello basale di oppioidi e risposta al methylnaltrexone non e stata documentata una correlazione significativa tra livello basale di oppioidi e risposta al methylnaltrexone Thomas J et al. NEJM 2008;358: Negrar 16 maggio 2009

26 Informazioni sulla sicurezza Il Metylnaltrexone dovrebbe essere usato solo nei pazienti con malattia severa avanzata con stipsi indotta da oppioidi Il Metylnaltrexone dovrebbe essere usato solo nei pazienti con malattia severa avanzata con stipsi indotta da oppioidi Methylnaltrexone e controindicato nei pazienti con riconosciuta o sospettata ostruzione meccanica gastrointestinale Methylnaltrexone e controindicato nei pazienti con riconosciuta o sospettata ostruzione meccanica gastrointestinale Se durante il trattamento si incorre in una severa e persistente diarrea occorre sospendere le somministrazioni Se durante il trattamento si incorre in una severa e persistente diarrea occorre sospendere le somministrazioni Il Methylnaltrexone pu provocare un rapido svuotamento intestinale per cui il paziente deve essere adeguatamente consigliato e avvertito Il Methylnaltrexone pu provocare un rapido svuotamento intestinale per cui il paziente deve essere adeguatamente consigliato e avvertito E raccomandata cautela nei pazienti con malattia diverticolare attiva o colonstomia E raccomandata cautela nei pazienti con malattia diverticolare attiva o colonstomia Methylnaltrexone SmPC July 2008, Wyeth Pharmaceuticals Negrar 16 maggio 2009

27 Relistor Dosing Schedule Relistor Dosing Schedule La somministrazione usuale e una singola dose ogni altro giorno ( su giudizio clinico, anche con intervallo piu lungo) La somministrazione usuale e una singola dose ogni altro giorno ( su giudizio clinico, anche con intervallo piu lungo) I pazienti possono ricevere 2 consecutive soministrazioni a distanza di 24 ore, in assenza di risposta alla precedente dose I pazienti possono ricevere 2 consecutive soministrazioni a distanza di 24 ore, in assenza di risposta alla precedente dose Linee guida cliniche locali sono raccomandate La dose raccomandata di Methylnaltrexone bromide e: 8 mg ( per pazienti che pesano kg) 12 mg ( per pazienti che pesano kg) Per pazienti con peso fuori da questo range : 0.15mg/kg il volume di iniezione per questi pazienti puo essere calcolato: Dose (ml)= peso del paziente (kg) x Negrar 16 maggio 2009

28 Opzioni di trattamento nella stipsi indotta dagli oppioidi il ruolo del Methylnaltrexone Valutazione Lassativi prescritti insieme agli opioidi Orale Manual evacuation Rarely Required Enema Suppositories Rectal Evacuazione manuale ( raramente richiesta) Rettale Supposte, clismi RelistorSC Lassativi Modificare combinazioni e dosi nei limiti della tollerabilita del paziente Trattare le cause precipitanti se possibile Es. Idratazione, modifiche di farmaci, correzione dell ipercalcemia Negrar 16 maggio 2009


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