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Differenziazione neuroendocrina: ricadute cliniche.

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Presentazione sul tema: "Differenziazione neuroendocrina: ricadute cliniche."— Transcript della presentazione:

1 Differenziazione neuroendocrina: ricadute cliniche

2 Cellule neuroendocrine normalmente localizzate in acini e dotti normalmente localizzate in acini e dotti AR, PSA neg, non proliferanti AR, PSA neg, non proliferanti controllo di proliferazione, omeostasi, secrezione controllo di proliferazione, omeostasi, secrezione ChrA e B, CCK, GRP, istamina, serotonina, somatostatina, NSE, PHRP, et al. ChrA e B, CCK, GRP, istamina, serotonina, somatostatina, NSE, PHRP, et al. transdifferenziazione cellulare transdifferenziazione cellulare

3 Cellule neuroendocrine >NE >aggressività biologica >NE >aggressività biologica >NE >più rapida ormonorefrattarietà >NE >più rapida ormonorefrattarietà >NE >peggiore prognosi >NE >peggiore prognosi Deprivazione androgenica (LHRH o 5ARIs) induce NED Deprivazione androgenica (LHRH o 5ARIs) induce NED

4 Cellule neuroendocrine e oncologia Cellule NE vere Cellule NE vere Carcinomi NE puri Carcinomi NE puri Prevalenza : <0.1% Prevalenza : <0.1% Rapida evoluzione Rapida evoluzione Pessima prognosi Pessima prognosi Cellule NE transdifferenziate da PCa Cellule NE transdifferenziate da PCa Adenocarcinomi prostatici con NED Adenocarcinomi prostatici con NED Prevalenza: 5-100% Prevalenza: 5-100% Lenta (?) evoluzione Lenta (?) evoluzione Prognosi cattiva Prognosi cattiva

5 Compartimento epiteliale Compartimento neuroendocrino Compartimento stromale Androgen depletion, VIP, bombesin, calcitonin, growth factors and cytokines Neurotrasmitters, neuropeptides, somatostatin, serotonin, growth factors and cytokines PCa + NED TERAPIAORMONALETERAPIAORMONALE

6 Attività neuroendocrina prostatica Monitoraggio NED? Monitoraggio NED? Quali markers? Quali markers? Plasmatici (ChrA) meglio di IHC? Plasmatici (ChrA) meglio di IHC? Tessuto bioptico o naive? Tessuto bioptico o naive? Quali kit per dosaggio ChrA? Quali kit per dosaggio ChrA? Quali cut off per dare una positività? Quali cut off per dare una positività? Poche certezze, molte speculazioni!

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8 Neuroendocrine -differentiation Roudier, J Clin Pathol 2004;57:321–323

9 chromogranin-A

10 NeuroD1 & ChrA in PCa hormones, GF, autocrine-paracrine regulatory loops, stromal-epithelial interactions typical NE cells, rare, ChrA+, Serotonin+, probably AR+ Prostate cell NE and prostate cells homeostasis and proliferation NE cell differentiation or trans-differentiation towards NE phenotype androgen deprivation therapy cAMP induction adrenergic agents (stress) NeuroD1 proliferation differentiation Neuro-D1

11 Proliferation Androgen- independence NE cell TGF, NGF, KGF, VEGF, neurotropin, bombesin GABA imidazol-4-acetate indol-3-acetate glicine IL8 AR activation increased AR activity increased AR sensitivity Prostate cell Via CXCR2 Via CXCR1 autocrine loop stimulation

12 Variazione dei recettori per la somatostatina durante la progressione dei tumori neuroendocrini puri e delladenocarcinoma prostatico Normal epithelial cells Primary adenocarcinoma Undifferentiated adenocarcinoma SST- Normal NE cells Well differentiated NE tumor Undifferentiated NE tumor SST + SST - SST+

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14 Nuovi concreti spazi terapeutici Farmaci contro enzimi del metabolismo cellulare e/o della sintesi e della neurotrasmissione Farmaci contro enzimi del metabolismo cellulare e/o della sintesi e della neurotrasmissione Analoghi somastostatina Analoghi somastostatina Chemioterapia (taxani, etoposide, platino) Chemioterapia (taxani, etoposide, platino)

15 Quale ricaduta clinica?

16 A journey of one thousand miles begins with a single step. Lao-Tzu

17 Compartimento epiteliale Compartimento neuroendocrino Compartimento stromale Androgen depletion, VIP, bombesin, calcitonin, growth factors and cytokines Neurotrasmitters, neuropeptides, somatostatin, serotonin, growth factors and cytokines

18 Ab contro bombesin/GRP inibiscono linee cellulari di CaP in vitro Ab contro bombesin/GRP inibiscono linee cellulari di CaP in vitro Inibitori di serotonina inibiscono linee cellulari di CaP in vitro Inibitori di serotonina inibiscono linee cellulari di CaP in vitro Amiloride, carbidopa, flumazenil determinano riduzione di ca. 40% della crescita tumorale nel topo Amiloride, carbidopa, flumazenil determinano riduzione di ca. 40% della crescita tumorale nel topo

19 Compartimento epiteliale Compartimento neuroendocrino Compartimento stromale Androgen depletion, VIP, bombesin, calcitonin, growth factors and cytokines Neurotrasmitters, neuropeptides, somatostatin, serotonin, growth factors and cytokines

20 Somatostatina &Co. Somatostatina e analoghi sono stati usati in varie forme di neoplasie endocrine con vario successo Somatostatina e analoghi sono stati usati in varie forme di neoplasie endocrine con vario successo meccanismo di azione più complesso e mediato da mediatori secondari (IGF) meccanismo di azione più complesso e mediato da mediatori secondari (IGF) Problematiche relative alle isoforme recettoriali Problematiche relative alle isoforme recettoriali

21 Somatostatina Effetti diretti Inibizione segnali mitogeni Inibizione segnali mitogeni Induzione apoptosi Induzione apoptosi Effetti indiretti Inibizione fattori di crescita e ormoni Inibizione fattori di crescita e ormoni Riduzione angiogenesi Riduzione angiogenesi Effetto immunomodulatorio Effetto immunomodulatorio

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23 Somatostatina &Co. Lanreotide ed octreotide attive (studi su piccole serie o casi clinici) Lanreotide ed octreotide attive (studi su piccole serie o casi clinici) Ottimo profilo di tollerabilità con tossicità GI lieve Ottimo profilo di tollerabilità (che gli estrogeni non hanno) con tossicità GI lieve Non monoterapia Non monoterapia Non ci sono RCT Non ci sono RCT Proposta Proposta Schmid, Urol Int 2008; 81: Nelson, PCPD 2006; 1-9

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25 Proposta KPNE-GSTU-09 Studio multicentrico, randomizzato, prospettico fase II-III Studio multicentrico, randomizzato, prospettico fase II-III 78 pazienti reclutati in 1 anno, durata 3 anni 78 pazienti reclutati in 1 anno, durata 3 anni ENDOPOINTS: risposta biochimica, obiettiva e soggettiva ENDOPOINTS: risposta biochimica, obiettiva e soggettiva CAP T3-T4, N0-3, M0-1 in progressione sotto LHRH analogo +/- AA e con componente NE istologica o biochimica, Test 50% rispetto al valore minimo raggiunto con la precedente terapia e/o progressione soggettiva e/o progressione oggettiva confermate da almeno un mese CAP T3-T4, N0-3, M0-1 in progressione sotto LHRH analogo +/- AA e con componente NE istologica o biochimica, Test 50% rispetto al valore minimo raggiunto con la precedente terapia e/o progressione soggettiva e/o progressione oggettiva confermate da almeno un mese CGA superiore al limite massimo della norma CGA superiore al limite massimo della norma

26 Proposta KPNE-GSTU-09 Braccio A: Analogo LHRH + Docetaxel (75 mg/mq e.v, 90gtt/min, ogni 21 giorni) e prednisone (5 mg x 2/die, x os) per 6 cicli o sino progressione o necessità di sospensione per tossicità Braccio A: Analogo LHRH + Docetaxel (75 mg/mq e.v, 90gtt/min, ogni 21 giorni) e prednisone (5 mg x 2/die, x os) per 6 cicli o sino progressione o necessità di sospensione per tossicità Braccio B: Analogo LHRH + Docetaxel (75 mg/mq e.v, 90gtt/min, ogni 21 giorni per 6 cicli) e prednisone (5 mg x 2/die, x os) o sino progressione o necessità di sospensione per tossicità Braccio B: Analogo LHRH + Docetaxel (75 mg/mq e.v, 90gtt/min, ogni 21 giorni per 6 cicli) e prednisone (5 mg x 2/die, x os) o sino progressione o necessità di sospensione per tossicità + Lanreotide 120 mg s.c. ogni 28 giorni per i primi 3 mesi mantenimento della terapia nei responders per complessivi 12 mesi

27 Conclusioni Difficoltà a monitorare unattività su cui interferiscono volume prostatico, farmaci, produzione non-NE, natura focale NED Difficoltà a monitorare unattività su cui interferiscono volume prostatico, farmaci, produzione non-NE, natura focale NED Meglio outcomes come variabili paziente- dipendente (dolore, QoL, PS) Meglio outcomes come variabili paziente- dipendente (dolore, QoL, PS) Necessità di studi clinici di buona qualità Necessità di studi clinici di buona qualità

28 Suggerimenti Non ChrA a tutti! Non ChrA a tutti! Se BAT o CRPC oltre la T, il dosaggio della ChrA potrebbe essere utile perché potrebbe modificare le scelte terapeutiche Se BAT o CRPC oltre la T, il dosaggio della ChrA potrebbe essere utile perché potrebbe modificare le scelte terapeutiche Terapia con desametasone + lanreotide + LHRH supportata e proponibile per comodità uso, agevole somministrazione, scarsa tossicità Terapia con desametasone + lanreotide + LHRH supportata e proponibile per comodità uso, agevole somministrazione, scarsa tossicità

29 Conclusioni : quale strategia? Opzione 1 non specifica solo citotossica efficace su sopravvivenza e non su QoL Opzione 2 bersaglio NE prima proapoptotica e poi citotossica miglioramento sopravvivenza e QoL Chemioterapia Antisurvival + ormoni

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