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Davide Zarcone S.C. di Neurologia e Stroke Unit Azienda Ospedaliera Sant’Antonio Abate Gallarate EPILESSIE RESISTENTI, INQUADRAMENTO E DEFINIZIONE.

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1 Davide Zarcone S.C. di Neurologia e Stroke Unit Azienda Ospedaliera Sant’Antonio Abate Gallarate EPILESSIE RESISTENTI, INQUADRAMENTO E DEFINIZIONE

2 L'epilessia colpisce 50 milioni di persone al mondo. Il 6%-69% di questi pazienti non risponde alle terapie mediche e chirurgiche standard e continuano a ad avere esperienze debilitanti e crisi epilettiche recidivanti = epilessia farmacoresistente diagnosi con implicazioni prognostiche negative che includono morte prematura, lesioni fisiche, disfunzione psicosociale, e ridotta qualità di vita.

3 EPIDEMIOLOGIA

4 L'epilessia è una malattia complessa caratterizzata da una predisposizione alla ricorrenza di crisi. Nonostante il trattamento con farmaci antiepilettici (AED), circa un terzo dei pazienti trattati di recente non rispondono adeguatamente ai farmaci, rendendo la farmacoresistenza un grave problema nel controllo di questa condizione.

5 La prevalenza non è costantemente definita e tende a variare tra gli studi, a causa di problemi con la selezione della popolazione, la dimensione del campione, la classificazione, la terminologia e la caratterizzazione delle crisi epilettiche

6 Criteri importanti nella valutazione della farmaresistenza : adeguato e appropriato intervento antiepilettico (ad esempio, la scelta di AED, la dose, e la modalità di somministrazione); determinazione del livello di controllo delle crisi: ciò è necessario per giudicare con un'alta probabilità se un AED è stato efficace o inefficace in un paziente

7 Il fallimento o la mancanza del controllo delle convulsioni con più di 2 farmaci antiepilettici di I scelta con una media di non più di 1 Crisi al mese per 18 mesi e più di 3 mesi consecutivi liberi da crisi durante quell'intervallo pazienti che hanno avuto crisi epilettiche erano per definizione considerati avere l'epilessia refrattaria. Lo stato libero da crisi è stata definita come la mancanza di crisi di qualsiasi tipo per un minimo di 1 anno mentre riceve la stessa dose di AED o pur non prendere qualsiasi farmaco I pazienti con una media di due o più crisi in ogni periodo di 2 mesi durante l'ultimo anno di osservazione, nonostante il trattamento con almeno tre farmaci antiepilettici in monoterapia o politerapia Un fallimento di due programmi di AED (sia come monoterapia o in combinazione) tollerati, appropriati e mirati alla libertà duratura dalle crisi. La durata libera da crisi deve essere di almeno 3 volte più lunga dell’Intervallo intercritico. Prima di iniziare un nuovo intervento è necessario un periodo di osservazione di almeno 12 mesi. Il quadro generale della definizione ha due livelli "gerarchici": Livello 1 offre uno schema generale di categorizzare risposte a ogni intervento terapeutico, tra cui un set di dati minimo di conoscenza riguardo l'intervento più oportuno; Livello 2 fornisce una definizione di base di DRE utilizzando un set di base di criteri essenziali sulla categorizzazione di risposta (dal livello I) a dei farmaci antiepilettici.

8 Older age at enrolment and symptomatic generalised epilepsy syndrome were significant predictors of death. Mortality is increased in this drug-resistant population; largely driven by those with a known epilepsy aetiology. The increased mortality remains even after exclusion of those with a progressive aetiology. Previous studies of incident epilepsy cohorts revealed increased mortality that declines to near-normal levels after the first several years, but in our DRE cohort, mortality remains elevated despite a median duration of epilepsy of 25 years at study entry. Increased mortality persists in an adult drug-resistant epilepsy prevalence cohort. Callaghan B, Choi H, Schlesinger M, Rodemer W, Pollard J, Hesdorffer DC, Hauser WA, French J Journal Of Neurology, Neurosurgery, And Psychiatry,2014 Oct;85(10):

9 QUESTIONI APERTE L’ILAE per la definizione di epilessia farmaco-resistente ha dovuto affrontare tre complesse questioni: Riunire una pletora di definizioni utilizzate in precedenza da singoli ricercatori Includere elementi di risposta ai farmaci e fallimenti terapeutici stabilire un periodo minimo di libertà dalle crisi e decidere che tipo di outcom includere cosa fare con la mancanza di prove robuste in merito alla definizione

10 Qual è il ruolo di EBM nella definizione della DRE? Per la DRE i principi di EBM sono rigidi nella formulazione a proposito sia della definizione concettuale che della definizione operativa. La definizione concettuale richiede una valutazione approfondita degli elementi appartenenti alle teorie cliniche e scientifiche alla base del: -concetto di epilessia, -reattività del farmaco e fallimento del farmaco, -e le probabilità di rilevanti esiti nel corso del tempo.

11 Una epilessia non controllata non è necessariamente sovrapponile ad una epilessia farmaco-resistente. Gli sforzi dovrebbero essere fatti per capire perché un paziente non è libero da crisi pur avendo adeguata terapia con AED.

12 La ragione di questa farmaco-resistenza ci sfugge ancora. Per sviluppare una cura per il trattamento dell'epilessia resistente, abbiamo bisogno di studiare pienamente l’epilettogenesi. Fino a oggi, la maggior parte degli studi sulla DRE è stata focalizzata sul colpire il funzionamento anomalo dei recettori coinvolti nella trasmissione sinaptica e ridotti livelli di farmaci antiepilettici intorno a questi bersagli. Ma i recenti progressi nel campo dell'imaging e tecniche elettro- fisiologiche hanno suggerito i ruoli dei network epilettogeni nel processo di epilettogenesi. Secondo questa ipotesi, i neuroni locali reclutano neuroni distanti attraverso circuiti oscillatori complessi, che reclutare ulteriormente i neuroni più lontani, generando in tal modo un’attività neuronale ipersincrona. I network epilettogeni possono essere limitati alla lesione o potrebbero propagare a foci distanti. Jyotirmoy Banerjee, 1 Sarat P Chandra, 1,2 Nilesh Kurwale, 1,2 Manjari Tripathi 1,3 Epileptogenic networks and drug-resistant epilepsy: Present and future perspectives of epilepsy research-Utility for the epileptologist and the epilepsy surgeon.

13 Jyotirmoy Banerjee, 1 Sarat P Chandra, 1,2 Nilesh Kurwale, 1,2 Manjari Tripathi 1,3 Epileptogenic networks and drug-resistant epilepsy: Present and future perspectives of epilepsy research-Utility for the epileptologist and the epilepsy surgeon. Il successo della chirurgia dipende dalla precisione con cui il network epilettogeno è determinata durante la pianificazione di un intervento chirurgico.

14 Epileptogenic networks and drug-resistant epilepsy: Present and future perspectives of epilepsy research-Utility for the epileptologist and the epilepsy surgeon. In order to understand the molecular basis of pharmacoresistant epilepsy, it is important to study the epileptogenic network using complementary and multidisciplinary approach.

15 Jyotirmoy Banerjee, 1 Sarat P Chandra, 1,2 Nilesh Kurwale, 1,2 Manjari Tripathi 1,3 This has lead to development of newer concepts where the epileptogenic focus earlier thought to be a static zone centered around the lesion is now considered as an evolving active and a dynamic circuit of networks. Epileptogenic networks and drug-resistant epilepsy: Present and future perspectives of epilepsy research-Utility for the epileptologist and the epilepsy surgeon.

16 In sostanza, si propone che l'epilessia farmaco resistente possa essere definita come fallimento di due farmaci antiepilettici AED tollerati e opportunamente scelti e utilizzati (sia come monoterapia o in combinazione) per ottenere la libertà duratura crisi. È importante notare che il requisito «frequenza delle crisi» non è necessario per soddisfare il criterio di definizione di epilessia farmacoresistente. Così, un individuo con una crisi all'anno può essere considerata come trattamento resistente.

17 given the proposed definition should not be regarded as a fait accomply but a common starting point for work in progress

18 the association between over-expression of efflux transporters and excess efflux of AEDs across the blood–brain barrier (BBB) thereby leading to drug-resistant epilepsy

19 Sono stati selezionati 19 studi per questa sub- analisi basata sulla nuova definizione di farmaco- reattività e farmaco-resistenza da ILAE. La stessa analisi è stata anche effettuata sull'esito dei trattamenti e sui sottogruppi di etnie.

20 We failed to show an association between the ABCB1 C3435T polymorphism and the risk of drug-resistance suggesting a revision in contribution of this polymorphism in the multi-drug transporters hypothesis of pharmacoresistance to AEDs in epilepsy.

21 the ABCB1 C3435T polymorphism may be a genetic marker for drug resistance in epilepsy in Caucasian populations.

22 Conclusions The current meta-analysis only confirmed the existence of significant correlations between this polymorphism and drug resistance in epilepsy in Caucasian populations. However, our results should be verified by a case-control study with larger sample size.

23 Pazienti resistenti ai farmaci sottoposti a chirurgia dell'epilessia hanno una buona probabilità di diventare sensibili al farmaco anticonvulsivante, suggerendo che il tessuto cerebrale asportato può essere responsabile della resistenza ai farmaci.

24 I nostri risultati implicano che MRPs (Proteina di resistenza multifarmaco) e la Pgp non sono responsabili della resistenza ai farmaci nel tessuto asportato chirurgicamente per il trattamento dell’epilessia

25 Functional MRI (fMRI) and the intracarotid amobarbital test (IAT) are generally congruent, but fMRI may be more sensitive than IAT to right hemisphere language processing. In addition, memory fMRI supports the functional adequacy of ipsilateral structures rather than functional reserve of the contralateral hemisphere. There is further evidence from group analysis of fMRI data for a node within the ipsilateral piriform cortex to be important for seizure modulation in focal refractory epilepsies of different cortical origin.

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27 la definizione attuale di epilessia farmaco-resistente della ILAE è una definizione ad ampi criteri. Rispetto definizioni con criteri più severi, questa definizione produce una maggiore incidenza di epilessia farmacoresistente che comprende pazienti con minor frequenza di crisi. Una parte significativa dei casi inquadrati con i criteri ILAE finalmente entrano remissione. Criteri supplementari tipo frequenza di crisi per un determinato periodo di tempo o il fallimento di tre regimi antiepilettici possono meglio identificare i pazienti con vera epilessia farmaco-resistente. CONCLUSIONI

28 Forse la definizione più ampia può essere più adatta per la selezione dei pazienti per le valutazioni approfondite tipo nuovi trials, studi epidemiologici etc. etc. e la più restrittiva può essere più appropriato per la scelta terapeutica. CONCLUSIONI

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