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TOSSICOLOGIA GENETICA Mutazioni sono cambiamenti stabili nel materiale genetico che possono causare malattie/essere trasmessi alla discendenza.

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Presentazione sul tema: "TOSSICOLOGIA GENETICA Mutazioni sono cambiamenti stabili nel materiale genetico che possono causare malattie/essere trasmessi alla discendenza."— Transcript della presentazione:

1 TOSSICOLOGIA GENETICA Mutazioni sono cambiamenti stabili nel materiale genetico che possono causare malattie/essere trasmessi alla discendenza

2 TOSSICOLOGIA GENETICA Nell’ambito delle mutazioni si distinguono: aberrazioni cromosomiche mutazioni genomiche mutazioni geniche

3 ABERRAZIONI CROMOSOMICHE Alterazioni della struttura del cromosoma, valutabili in metafase. Due tipi: cromatidico, cromosomico

4 Mutazioni genomiche aneuploidie (monosomiche, trisomiche) poliploidie Xenobiotici in grado di causarle: colchicina, ciclofosfamide, vinblastina, diazepam, CdCl

5 MUTAZIONI GENICHE SOSTITUZIONI transizioni transversioni (conseguenze: missense o nonsense nella sintesi proteica)

6 MUTAZIONI GENICHE MUTAZIONI FRAMESHIFT TRIPLET REPEATS

7 Sindrome X fragile Gene FMR1 Espansione delle triplette nucleotidiche: >200 metilazione del promotore e blocco della trascrizione

8 SEDE DELLE MUTAZIONI cellule germinali (patologie ereditate con carattere mendeliano, multifattoriali, anomalie cromosomiali)

9 SEDE DELLE MUTAZIONI cellule somatiche (proto-oncogeni, tumor suppressor genes)

10 Mutageni Agenti chimici: - analoghi di basi nucleotidiche - che alterano struttura e proprieta’ delle basi (alchilazioni, deaminazioni) - intercalanti - che alterano struttura del DNA (legame di grandi molecole elettrofile, rotture di catena, agenti causanti cross-links)

11 ESEMPIO DI ALCHILAZIONE

12 Mutageni Radiazioni: origine: atmosfera, ma non solo - ionizzanti (raggi X e gamma); causano: rotture di catena, danno/perdita di basi, cross-links tra DNA o con proteine - UV principale effetto lesivo: formazione di dimeri pirimidinici (letale o mutageno)

13 Meccanismi di riparazione del DNA tolleranza al danno riparazione diretta (fotoriparazione da danno UV, demetilazione) excisione-riparazione (excisione nucleotidica, excisione di una sola base, riparazione)

14

15 TEST DI MUTAGENESI IN VITRO Salmonella typhimurium (test di Ames) cellule di mammifero (HPRT, tk) IN VIVO Drosophila (SLRL) topi (specific-locus test)

16 TEST CITOGENETICI Test per aberrazioni cromosomiche: - In vitro (CHO, linfociti umani) - In vivo (sonde fluorescenti, valutazione dei micronuclei) Test per aneuploidia Test per ricombinazione

17 MICRONUCLEI

18 BIOATTIVAZIONE E TEST DI MUTAGENESI problema per sistemi in vitro (aggiunta di omogenato S9)

19 TOPI TRANSGENICI E GENOTOSSICITA’ topi transgenici per lac I (Big Blue) e lac Z (Muta mouse)

20

21 MUTAGENESI E CANCEROGENESI eventi correlati non tutti gli agenti cancerogeni sono mutageni diversa risposta da specie a specie


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