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BIOCHIMICA CLINICA Corso di Laurea in Scienze del Fitness e dei Prodotti della Salute Lezione 1 Integrazione del metabolismo Testi consigliati Le Basi.

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1 BIOCHIMICA CLINICA Corso di Laurea in Scienze del Fitness e dei Prodotti della Salute Lezione 1 Integrazione del metabolismo Testi consigliati Le Basi della Biochimica- P. C.Champe, R.A.Harvey, D.R. Ferrier- Ed Zanichelli Biochimica per le Discipline Biomediche- J.W. Baynes, M.H.Dominiczak- Casa Editrice Ambrosiana Le Immagini sono state tratte dai testi sopra indicati.

2 Gli effetti metabolici dellinsulina e del glucagone Aspetti generali: il fegato, il tessuto adiposo, il muscolo e lencefalo sono i quattro tessuti che svolgono un ruolo dominante nel metabolismo energetico perché contengono un corredo di enzimi particolare che permette loro di specializzarsi nellaccumulo, nellutilizzo e nella produzione di specifiche sostanze combustibili. Questi tessuti sono collegati lun laltro attraverso un sistema di comunicazione che dipende dal sistema nervoso, dalla disponibilità di sostanze nel circolo sanguigno e dalla variazione del livello degli ormoni plasmatici. Lintegrazione del metabolismo è controllata principalmente da insulina e glucagone e supportata dalle catecolamine, adrenalina e noradrenalina. Il livello circolante di tali ormoni permette allorganismo di accumulare energia e di utilizzare lenergia accumulata a seconda delle condizioni metaboliche.

3 Insulina Ormone polipeptidico prodotto dalle cellule β degli isolotti di Langerhans (1-2% del parenchima pancreatico) del pancreas. E lormone più importante nel coordinamento dellutilizzo delle sostanze nutrienti da parte dei tessuti. Ha effetti metabolici di tipo anabolico che favoriscono in particolare la sintesi del glicogeno, dei triacilgliceroli e delle proteine.

4 Struttura dellinsulina

5 Sintesi dellinsulina Peptide C: è indispensabile per il corretto ripiegamento della proinsulina e poiché la sua emivita plasmatica è più lunga è un buon indicatore della produzione e della secrezione dellinsulina nella diagnosi di diabete giovanile. Linsulina è conservata in granuli citoplasmatici che si liberano per esocitosi se stimolati. E degradata dalla insulinasi (fegato e reni). La breve emivita plasmatica (6 minuti ca.) permette la rapida variazione della concentrazione dellormone in circolo.

6 Regolazione della secrezione dellinsulina La stimolazione della secrezione dellinsulina. La sintesi e la secrezione dellinsulina sono stimolate da: a) il glucosio (glucochinasi delle cellule β) b)gli amminoacidi (arginina) c)gli ormoni gastrointestinali (secretina) che provocano un aumento anticipato del livello dellinsulina nella vena porta, prima che si verifichi un effettivo aumento del livello ematico di glucosio.

7 Linibizione della secrezione dellinsulina La sintesi e la secrezione dellinsulina diminuiscono quando le sostanze nutrienti della dieta scarseggiano e nei periodi di stress (febbre o infezione). Questi effetti sono mediati principalmente dalladrenalina secreta dalla midolla surrenale in risposta allo stress, a un trauma o a un esercizio fisico molto intenso. In tali condizioni la liberazione delladrenalina è controllata soprattutto dal sistema nervoso. Questo ormone ha un effetto diretto sul metabolismo energetico e provoca una rapida mobilizzazione delle riserve energetiche, tra cui il glucosio presente nel fegato (prodotto per glicogenolisi o per gluconeogenesi) e gli acidi grassi del tessuto adiposo. Ladrenalina può talvolta precedere e annullare la normale liberazione di insulina stimolata dal glucosio. Nelle situazioni di emergenza, il sistema nervoso simpatico si sostituisce al livello plasmatico del glucosio come fattore di controllo della secrezione da parte delle cellule β.

8 Gli effetti metabolici dellinsulina 1) Gli effetti sul metabolismo dei carboidrati (fegato, muscolo e tessuto adiposo). - Fegato: linsulina fa diminuire la sintesi di glucosio inibendo la gluconeogenesi e glicogenolisi. - Muscolo e fegato: linsulina fa aumentare la glicogenosintesi. - Muscolo e tessuto adiposo: linsulina fa aumentare lassunzione di glucosio aumentando il numero dei relativi trasportatori presenti sulla membrana plasmatica. 2) Gli effetti sul metabolismo dei lipidi. -Diminuzione della degradazione dei triacilgliceroli: linsulina fa diminuire il livello degli acidi grassi in circolo inibendo lattività della lipasi sensibile agli ormoni nel tessuto adiposo (defosforilazione). -Laumento della sintesi dei triacilgliceroli: linsulina fa aumentare sia il trasporto del glucosio negli adipociti, che il suo metabolismo per produrre acidi grassi e glicerolo 3- fosfato per la sintesi dei triacilgliceroli. Inoltre fa aumentare la sintesi della lipoproteina lipasi del tessuto adiposo, per cui nelle cellule si accumulano acidi grassi esterificabili. 3) Gli effetti sulla sintesi delle proteine: nella maggior parte dei tessuti linsulina stimola lingresso degli amminoacidi nelle cellule e la sintesi delle proteine.

9 Meccanismo dazione dellinsulina Linsulina si lega a specifici recettori ad alta affinità presenti nella membrana plasmatica delle cellule nella maggior parte dei tessuti, tra cui il fegato, il muscolo e il tessuto adiposo innescando una serie di reazioni a cascata che produce una varietà di effetti biologici. 1.Il recettore dellinsulina 2.la traduzione del segnale (proteine substrato del recettore dellinsulina IRS)

10 3.Gli effetti dellinsulina sulle membrane (trasportatori del glucosio insulina sensibili GLUT-4) (muscolo scheletrico e tessuto adiposo). 4.La regolazione dei recettori (down-regulation) 5.I tempi delle risposte allinsulina (induzione, sintesi di glucochinasi, fosfofruttochinasi e piruvato chinasi). Meccanismo dazione dellinsulina

11 Caratteristiche del trasporto del glucosio in vari tessuti Alcuni tessuti hanno un sistema di trasporto del glucosio indipendente dallinsulina. Per esempio gli epatociti, gli eritrociti e certe cellule del tessuto nervoso, della mucosa intestinale, dei tubuli renali e della cornea non necessitano dellinsulina per assumere glucosio.

12 Il glucagone Il glucagone è un ormone polipeptidico secreto dalle cellule α degli isolotti di Langerhans del pancreas. Assieme alladrenalina, al cortisolo e allormone della crescita (ormoni controregolatori) contrasta molte delle azioni dellinsulina. Mantiene costante il livello ematico di glucosio attivando la glicogenolisi epatica e la gluconeogenesi. Il glucagone è ununica catena polipeptidica composta da 29 amminoacidi (la stessa in tutte le specie di mammiferi esaminate a tuttoggi). Il glucagone è sintetizzato sottoforma di un precursore più grande che poi è convertito nellormone vero e proprio attraverso una serie di tagli proteolitici selettivi, simili a quelli che avvengono nella biosintesi dellinsulina.

13 La stimolazione della secrezione del glucagone Le cellule α rispondono a una varietà di stimoli che segnalano unipoglicemia effettiva o potenziale. I fattori che aumentano la secrezione del glucagone sono: 1)un basso livello ematico del glucosio.(digiuno notturno o prolungato). 2)gli amminoacidi.(pasto proteico: aumenta sia insulina che glucagone). 3)ladrenalina.

14 Linibizione della secrezione del glucagone La secrezione del glucagone è ridotta in modo significativo da un elevato livello ematico di glucosio e di insulina. Entrambe le sostanze aumentano in seguito allassunzione di glucosio o di un pasto ricco di carboidrati. Gli effetti metabolici del glucagone: 1)Gli effetti sul metabolismo dei carboidrati 2)Gli effetti sul metabolismo dei lipidi 3)Gli effetti sul metabolismo delle proteine

15 Meccanismo dazione del glucagone

16 Ipoglicemia La sindrome ipoglicemica è caratterizzata da: 1)Sintomi che coinvolgono il SNC, quali stato confusionale, comportamento aberrante o coma. 2)Allo stesso tempo, un livello del glucosio ematico pari o inferiore a 40mg/dL. 3)Sintomi che scompaiono dopo pochi minuti dalla somministrazione di glucosio. Lipoglicemia è unemergenza medica, perché il SNC ha lassoluta necessità di un continuo apporto ematico di glucosio, per alimentare il proprio metabolismo energetico. Lipoglicemia transitoria può provocare una disfunzione cerebrale, mentre lipoglicemia grave e prolungata provoca la morte cerebrale. Non sorprende quindi che lorganismo disponga di molteplici meccanismi per impedire o correggere lipoglicemia. I cambiamenti ormonali più importanti per contrastare lipoglicemia sono laumento del glucagone e delladrenalina, insieme alla diminuzione del rilascio di insulina. I sintomi dellipoglicemia:sono suddivisi in due categorie, adrenergici e neuroglicopenici. I sintomi adrenergici (ansia, palpitazioni, tremori e sudorazione) sono mediati dalla secrezione di adrenalina, regolata dallipotalamo in risposta allipoglicemia. Si verificano quando il livello del glucosio ematico crolla improvvisamente. I sintomi neuroglicopenici, cioè la cessazione della fornitura di glucosio allencefalo, compromette le funzioni di questorgano provocando cefalea, stato confusionale, difficoltà della parola, convulsioni, coma e morte. Sono dovuti spesso a una graduale diminuzione del glucosio ematico a un livello inferiore a 40mg/dL.

17 Sistemi glucoregolatori Negli esseri umani ci sono due sistemi sovrapposti di regolazione del glucosio, entrambi attivati dallipoglicemia: 1)gli isolotti di Langerhans che liberano il glucagone. 2)alcuni recettori dellipotalamo che rispondono a concentrazioni anormalmente basse del glucosio ematico. I glucorecettori ipotalamici possono innescare sia la secrezione di adrenalina (mediata dal sistema nervoso autonomo, sia la liberazione dellACTH e dellormone della crescita (GH) da parte dellipofisi anteriore. Il glucagone, ladrenalina e il cortisolo sono a volte chiamati ormoni controregolatori, perché ciascuno di essi contrasta lazione dellinsulina sullutilizzazione del glucosio. Glucagone e adrenalina Cortisolo e ormone della crescita

18 I tipi di ipoglicemia Vengono considerati tre tipi di ipoglicemia: 1)Ipoglicemia indotta dallinsulina: si verifica spesso in pazienti diabetici sottoposti ad insulina. A pazienti coscienti con leggera ipoglicemia si somministrano oralmente carboidrati. A pazienti ipoglicemici che perdono coscienza o non riescono più a coordinare la deglutizione si somministra glucagone per via sottocutanea o intramuscolare. 2)Ipoglicemia post-prandiale (ipoglicemia reattiva): è piuttosto frequente e consiste in una eccessiva liberazione di insulina dopo un pasto, determinando unipoglicemia transitoria che cessa senza assunzione di cibo. ( Terapia:frequenti piccoli pasti). 3)Ipoglicemia da digiuno, inclusa quella da intossicazione alcolica: è piuttosto rara e tende a produrre i sintomi della neuroglicopenia e può dipendere da una riduzione della velocità alla quale il fegato produce il glucosio. Ciò può dipendere da un danno epatico, da insufficienza surrenalica oppure si può manifestare in individui a digiuno che abbiano assunto una quantità rilevante di etanolo. Oppure da un aumento della velocità alla quale i tessuti periferici consumano il glucosio in seguito a un livello elevato di insulina provocato da un tumore pancreatico delle cellule β. Senza trattamento il paziente affetto da ipoglicemia da digiuno può perdere coscienza, avere le convulsioni o entrare in coma.

19 Ipoglicemia da intossicazione alcolica a)la gluconeogenesi normale se non si assume etanolo b)linibizione della gluconeogenesi epatica da metabolismo delletanolo nel fegato

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