La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

ANTITUMORALI Il cancro è una crescita incontrollata di cellule spesso con comportamento maligno, invasivo e metastatico. Si pensa che il cancro sia causato.

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "ANTITUMORALI Il cancro è una crescita incontrollata di cellule spesso con comportamento maligno, invasivo e metastatico. Si pensa che il cancro sia causato."— Transcript della presentazione:

1 ANTITUMORALI Il cancro è una crescita incontrollata di cellule spesso con comportamento maligno, invasivo e metastatico. Si pensa che il cancro sia causato da uninterazione tra la suscettibilità genetica dellindividuo e tossine ambientali. Generalmente la maggior parte dei chemioterapici agiscono inibendo la mitosi cellulare coinvolgendo perciò cellule in veloce riproduzione. Questi farmaci sono perciò chiamati citotossici. Alcuni chemioterapici causano lapoptosi cellulare.

2 Gli effetti degli antitumorali sono perciò anche su cellule non tumorali ed impediscono perciò la crescita dei peli (capelli) e dellepitelio intestinale. I tumori ad alto frazione di crescita come la leucemia mieloide acuta, linfomi di Hodgkins sono i più sensibili ai chemioterapici. Un problema dei chemioterapici è nei confronti dei tumori solidi in quanto non riescono a raggiungere il centro del tumore. Soluzioni a questo problema sono la radioterapia o la chirurgia. Una terapia combinata tra chemioterapia e radioterapia è una soluzione al problema. La terapia adiuvante, detta anche chemioterapia pre e post - chirurgica ha lo scopo di ridurre la massa tumorale prima dellintervento rendendo così la terapia locale (chirurgia e radioterapia) meno distruttiva e più efficace. Per chemioterapia palliativa si intende quella cura che ha lo scopo di ridurre la massa tumorale aumentando laspettativa di vita.

3 CLASSI DI FARMACI ANTITUMORALI 1) Agenti alchilanti 2) Antimetaboliti 3) Antimitotici 4) Alcaloidi di origine vegetale 5) Antibiotici antitumorali 6) Inibitori Topoisomerasi 7) Anticorpi monoclonali 8) Inibitori dei fattori di crescita

4 AGENTI ALCHILANTI A) Alchil sulfonati (busulfano) B) Nitrosouree (Carmustina, Lomustina) C) Mostarde azotate ( Ciclofosfamide, Mecloretamina, uramustina, Melphalan, clorambucile, ifosfamide) D) Composti del Platino (Cis-platino, Carboplatino, Oxaliplatino) E) Idrazine (Procarbazina) F) Tiazine (Dacarbazina) G) Aziridine (Tiotepa)

5 Nitrosuree 1) Carmustina 2) Streptozocina Imidazotetrazine Temozolimide Lomustina

6 Mostarde azotate Cyclophosphamide Mecloretamina MelphalanClorambucile

7 Composti antitumorali del platino 1) Cisplatino 2) Carboplatino 3) Oxaliplatino 4) Tetranitrato triplatino

8 Idrazine Procarbazina Tiazine Dacarbazina Tiotepa Aziridine La dacarbazina è un agente alchilante usata nel melanoma maligno, nel linfoma di Hodgkin, nei sarcomi e nei carcinomi del pancreas

9 Meccanismo di azione degli agenti alchilanti Gli agenti alchilanti si legano con molte molecole intracellulari tra cui gli acidi nucleici impedendone la lettura e quindi la trascrizione. La citotossicità è primariamente dovuta al legame crociato tra filamenti di DNA ed RNA così come allinibizione della sintesi proteica.

10

11 Il busulfano è il solo agente usato nei regimi di mielosoppressione nei trapianti di cellule staminali ematopoietiche per la quale il monitoraggio terapeutico del farmaco è largamente usato. Luso di busulfano per via orale porta ad una grande variabilità intrapaziente e interpaziente in termini farmacocinetici specialmente nei bambini e laggiustamento delle dosi è necessario per una ridotta tossicità e migliore riuscita terapeutica. Luso di busulfano per via endovenosa sta prendendo piede in quando porta a dei profili farmacocinetici più controllabili. La meningite neoplasica rappresenta il 5% dei tumori. E una malattia che colpisce lintero neuroasse e i farmaci devono passare nel fluido cefalorachidiano. Oggigiorno la terapia con farmaci direttamente immessi nel liquido cefalorachidiano è ristretta a tre farmaci: Il metotressato, la citarabina ed il tiotepa. Il cis-platino è un antitumorale usato per trattare vari tipi di cancro tipo sarcoma, carcinosarcomi (piccolo cellule del polmone, cancro ovarico), linfomi. E il primo di una classe che va in crescendo di nuovi composti quali il carboplatino, loxaliplatino. Questi composti formano dei complessi allinterno della cellula tumorale i quali legano il DNA attraverso legami intracatena e tra catene di DNA. A questo segue lapoptosi cellulare.

12 Although the entity we refer today as chronic myeloid leukemia (CML) was probably first described in the early nineteenth century, there was little progress in understanding its biology until the discovery of the Philadelphia (Ph) chromosome in Subsequent important landmarks were the recognition that the Ph chromosome results from a t(9;22) translocation, the demonstration that the leukemia probably originates from a single hematopoietic stem cell, the identification of the breakpoint cluster region (BCR) on chromosome no. 22 and subsequently of the BCR-ABL fusion gene, and more recently the development of a murine model simulating the human disease.2,3 Treatment in the 19th century was unsatisfactory, although arsenicals induced some degree of symptomatic control. In the early 20th century, radiotherapy was helpful, but it was replaced in the 1950s by busulfan, which remained popular for some years, despite the emerging suspicion that this alkylating agent might in fact predispose to progression to advanced- phase disease. In due course, hydroxycarbamide replaced busulfan, but interferon-alfa, the first agent to induce any degree of Ph-chromosome negativity in the bone marrow, was introduced in the early 1980s and became the treatment of choice for patients not eligible for allogeneic stem cell transplantation. Between 1980 and 2000, allografting, despite the risks of morbidity and mortality, was the recommended initial treatment for younger patients with HLA-matched donors. Therapy has now been revolutionized by the introduction of imatinib (imatinib mesylate, IM), the original Abl tyrosine kinase inhibitor (TKI), which was used first in the clinic in (Blood. 2007;110: )

13 Losteosarcoma è un cancro a carico dellosso e generalmente colpisce le ossa grandi delle braccia e delle gambe. E presente frequentemente in giovani e sopratutto nei maschi. La prognosi dell osteosarcoma degli arti trattata con solo amputazione può essere migliorata drammaticamente includendo la chemioterapia. La chemioterapia neoadiuvante è comunemente usata per eradicare le micrometastasi e per preparare gli arti alla chirurgia di salvataggio. Oggi giorno una chirurgia conservativa è possibile nella maggior parte dei pazienti incluso i bambini ed è anche libera da recidive nei casi di sopravvivenza nel 50-80%. Alte dosi di metotressato, doxorubicina, cis-platino ed ifosfamide sono considerate i farmaci più attivi contro losteosarcoma. Bull Cancer Nov 1;93(11):

14

15 Definizione del linfoma di Hodgkin: Un cancro del sistema immunitario nel quale si evidenzia la presenza di un tipo particolare di cellule dette Reed-Sternberg cell. I due tipi principali di linfoma di Hodgkin sono il classico e il nodulare che rappresenta il principale. I sintomi includono dolore e ingrossamento dei linfonodi, della milza o altri tessuti immunitari. Altri sintomi includono febbre, perdita di peso fatica e sudorazione notturna. Definizione di linfoma non-Hodgkin: Rappresenta una versione di cancro al sistema immunitario (linfociti). Il linfoma non-Hodgkin è presente a qualsiasi età e spesso è caratterizzato da ingrossamento dei linfonodi, febbre e perdita di peso. Ci sono diversi tipi di linfoma non-Hodgkin i quali possono essere suddivisi in aggressive (a crescita veloce) e indolenti ( a crescita lenta e possono essere classificati in linfomi delle cellule B o delle cellule T. Tra i linfomi delle cellule B ricordiamo il linfoma di Burkitt, linfomi diffusi delle cellule B, linfomi follicolari, linfomi immunoblastici a cellule grandi, linfomi di precursori delle cellule B e linfomi di cellule mantello. Linfomi non-Hodgkin delle cellule T includono micosi funginee, linfomi anaplastici a cellule grandi e linfomi di precursori delle cellule T. Linfomi correlati a disordini linfoproliferativi presenti a seguito di trapianti di midollo osseo o di cellule staminali generalmente sono linfomi non-hodgkin di cellule B.

16 Reed-Sternberg cell

17 ANTIMETABOLITI 1) Analoghi dellacido folico 2) Analoghi delle purine 3) Analoghi delle pirimidine

18 Analoghi dellacido folico

19 METOTREXATO: Il metotrexato è un analogo dellacido folico e inibisce la diidrofolico reduttasi prevenendo la formazione dellacido tetraidrofolico. Questo acido è essenziale per la formazione delle purine e pirimidine componenti del DNA ed RNA. Il tetraidofolato è coinvolto anche nella sintesi di aminoacidi quali serina e metionina. La sua tossicità è a carico di cellule ad alta velocità di duplicazione quali quelle del midollo, della pelle e dei capelli.

20 Leuk Lymphoma.Leuk Lymphoma Oct;52(10): Epub 2011 Jun 12. High-dose methotrexate based chemotherapy with deferred radiation for treatment of newly diagnosed primary central nervous system lymphoma. Gerard LMGerard LM, Imrie KR, Mangel J, Buckstein R, Doherty M, Mackenzie R, Cheung MC.Imrie KRMangel JBuckstein RDoherty MMackenzie RCheung MC Odette Cancer Centre, Sunnybrook Health Sciences Centre, Toronto, Ontario, Canada. Abstract The addition of high-dose methotrexate (HD-MTX) to whole-brain radiation therapy (WBRT) has improved the survival of patients with primary central nervous system lymphoma (PCNSL). However, combined therapy is associated with increased neurotoxicity. In an effort to limit this toxicity, we treated a series of non-immunocompromised patients with HDMVP, a HD-MTX based regimen, with deferral of WBRT until progression. Twenty-three patients were treated with the HDMVP regimen consisting of MTX, vincristine, and procarbazine. The mean age at diagnosis was 60.9 years (range years). The overall response rate was 65% (14 complete responses and one partial response). For patients achieving an initial response with HDMVP the median response duration was 40.4 months (95% confidence interval [CI] ). The median progression-free survival was 4.6 months (95% CI ) and median overall survival was 41.4 months (95% CI ). Fourteen patients received WBRT for relapsed or progressive disease. The conclusion of this trial is that HDVMP results in good initial response rates but only moderate disease control. Ultimately the majority of the patients in this series required WBRT for salvage treatment, potentially enabling a delay in treatment-associated neurotoxicity. PMID: [PubMed - in process]

21 Prog Urol. Prog Urol Jun;21(6): doi: /j.purol Epub 2011 Mar 29. [The role of chemotherapy in the management of bladder cancer]. [Article in French] Ismaili NIsmaili N, Amzerin M, Elmajjaoui S, Droz JP, Flechon A, Errihani H. Amzerin M Elmajjaoui S Droz JP Flechon A Errihani H D é partement d'oncologie m é dicale, France. Abstract Bladder cancer represents for man the second genitourinary cancer after prostate cancer. Urothelial carcinoma is the most predominant histological type. In up to 70% of the cases, the diagnosis of bladder cancer is performed at early stages (Ta-T1). In this situation, the treatment of the disease is the transurethral resection with or without intravesical treatment (BCG, Amiticyne). In advanced disease, treatment is essentially palliative with chemotherapy based on cisplatin type MVAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin) or gemcitabine- cisplatin. In invasive stages (T2-T3-T4), the radical cystoprostatectomy combined with urinary diversion for man, and the pelvectomy for woman are the gold standard. However, over 50% of these patients experienced metastatic recurrence during their evolution, which prompted investigators last 10 years to assess the value of n é oadjuvant chemotherapy in their management. Indeed, neoadjuvant chemotherapy is now recognized as a standard by numerous American and European institutions. However, adjuvant chemotherapy remains controversial even for patients with lymph node involvement. The purpose of this literature review is to highlight the role of chemotherapy in the management of urothelial carcinoma of bladder with locally advanced and metastatic disease. The role of targeted therapies alone, in combination with chemotherapy, and in maintenance, is being evaluated.

22 Vol 376 September 25, 2010 Metotrexato nellartrite reumatoide

23 Analoghi delle Purine Appartengono a questa categoria: 1) Azatioprina è la principale di questa classe. E largamente utilizzata come immunosoppressivo nei trapianti dorgano prevenendo la moltiplicazione linfocitaria nella fase di induzione del sistema immunitario. Interferisce sia attraverso linibizione della risposta immunitaria mediata dai linfociti che da quella umurale. E metabolizzata in 6-mercaptopurinea che agisce come analogo delle purine ed inibitore della sintesi del DNA. E usata in caso di autoimmunità 2) Mercaptopurina 3) Tioguanina è usata nelle leucemie acute 4) Fludarabina inibisce la DNA polimerasi, la DNA primasi e ligasi I ed è fase specifica.

24 Oncotarget. Oncotarget Nov;1(7): Refractory chronic lymphocytic leukemia--new therapeutic strategies. Schnaiter ASchnaiter A, Stilgenbauer S. Stilgenbauer S University of Ulm, Ulm, Germany. Abstract Treatment outcome of chronic lymphocytic leukemia (CLL) has considerably improved since the introduction of fludarabine (F) as part of the standard therapy. Nevertheless, refractoriness to fludarabine occurs in a significant number of patients and is associated with an unfavorable prognosis. Important risk factors are 17p deletion and/or mutation of TP53. For this subgroup the CD52 antibody alemtuzumab (A) presents a new treatment approach and has already been approved. Meanwhile we have to face also refractoriness to alemtuzumab. Importantly, the monoclonal CD20 antibody ofatumumab has now shown efficacy in F and A double-refractory CLL. The next generation CD20 antibody GA-101 is currently compared to rituximab (R) and will possibly be its more potent successor. Further B- cell antigens are targeted by lumiliximab (CD23), TRU-016 (CD37) and blinatumomab (CD19). Apart from monoclonal antibody therapies, a great number of small molecules are examined for the treatment of refractory and relapsed CLL. Most of these agents aim to overcome apoptosis resistance in CLL cells or influence the microenvironment. Typical targets are regulators of the cell cycle and antiapoptotic molecules like the members of the Bcl-2 family. Up to now the most promising agents appear to be flavopiridol and lenalidomide among others.

25 Analoghi delle Pirimidine Appartengono a questa categoria: 1) 5-fluorouracil inibisce la timidilato sintetasi inibendo la metilazione dellacido desossiuridilico ad acido timidilico e quindi interferendo con la sintesi di DNA. 5-fluorouracil 2) Floxuridine Floxuridine 3) Cytosine arabinoside Cytosine arabinoside

26 BJU Int. BJU Int Jul;108(2): doi: /j X x. Gemcitabine chemotherapy for the treatment of metastatic bladder carcinoma. Shelley MDShelley MD, Cleves A, Wilt TJ, Mason MD. Cleves A Wilt TJ Mason MD Cochrane Urological Cancers Unit, Velindre NHS Trust Cardiff, Cardiff, UK. Abstract OBJECTIVE: To systematically review the literature on gemcitabine chemotherapy for advanced or metastatic bladder cancer. MATERIALS AND METHODS: The Medical Literature Analysis and Retrieval System Onlinedatabase (MEDLINE), the Excerpta Medicadatabase (EMBASE), the Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature database(CIHNAL), the Cochrane database of randomized trials, the Literatura Latino-Americana e do Caribe emCiências da Saúdedatabase (LILACS), and Web of Science were searched to identify trials of gemcitabine for metastatic bladder cancer. Also searched were international guidelines on metastatic prostate cancer, trial registries, and recent systematic reviews. Data on trial design, survival, tumour response and toxicity outcomes were extracted from relevant studies. RESULTS: This review identified six randomized trials of combined chemotherapy with gemcitabine for the management of unresectable, locally advanced or metastatic bladder cancer. One trial compared gemcitabine plus cisplatin (GCis) with methotrexate/vinblastine/doxorubicin/cisplatin(MVAC) and found no difference in overall survival (OS; hazard ratio 1.09) but a better safety profile with GCis, which was suggested as the treatment of choice. A second trial evaluated GCis againstgemcitabine plus carboplatin (GCarbo) and reported similar median OS (12.8 vs 9.8 months), disease progression (8.3 vs 7.3 months) and tumour response rates (66% vs 56%) for the two patient groups. A third trial compared GCis with GCis plus paclitaxel (GCisPac) and showed no significant difference in median OS (12.3 vs 15.3 months) and response rates (44% vs 43%) but greater toxicity with GCisPac. A fourth trial assessed GCarbo against methotrexate plus carboplatin plus vinblastine in patients unfit for cisplatin-based chemotherapy and found similar tumour response rates for each regime (38% vs 20%) but the triplet regime was more toxic. Two other randomized studies compared a 2-weekly maintenance regime of gemcitabine plus paclitaxel with a 3-weelky regime given for a maximum of six cycles and found that the maintenance schedule did not confer any additional survival benefit. In all, 53 observational studies of gemcitabine chemotherapy were identified that varied considerably in the drug combinations used and schedules. Overall response rates (17-78%) and median OS ( months) were variable with no combination being clearly superior. CONCLUSIONS: Gemcitabine combined chemotherapy is active in the management of metastatic bladder cancer. GCis may be considered an alternative regime to MVAC. GCarbo should be considered for patients unfit for cisplatin-based therapy.

27 ANTIMITOTICI A questa categoria appartengono: 1) Tassani 2) Alcaloidi della Vinca Sito di azione degli antimitotici Paclitaxel Vincristine

28 Il Paclitaxel è un inibitore della mitosi cellulare usato in chemioterapia. E stato scoperto nel 1967 quando venne isolato da un albero secolare del pacifico il Taxus brevifolia ed è stato sviluppato commercialmente dalla Bristol-Myers Squibb (BMS) con il nome di paclitaxel.Taxus brevifolia Bristol-Myers Squibb Il paclitaxel interferisce con la normale rottura dei microtubuli stabilizzando queste strutture. Viene distrutta perciò la capacità cellulare di usare il citoscheletro in maniera flessibile legandosi alla subunità beta della tubulina, che costituisce lunità funzionale dei microtubuli, stabilizzando lintera struttura. Meccanismo di Azione

29 microtuboli

30 Il Paclitaxel è utilizzato per trattare pazienti con: Cancro al polmone Cancro alle ovaie Cancro della mammella, Sarcoma di Kaposi Il sarcoma di caposi è caratterizzato da una crescita anormale dei vasi sanguigni che producono lesioni cutanee che possono avvenire anche internamente. Il Paclitaxel è usato anche nel prevenire la ristenosi.

31 Lancet Oct 17;374(9698): Epub 2009 Sep 28. Ovarian cancer. Hennessy BTHennessy BT, Coleman RL, Markman M.Coleman RLMarkman M Department of Gynecologic Medical Oncology, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA. Abstract The standard initial management of epithelial ovarian cancer consists of surgical staging, operative tumour debulking including total abdominal hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy, and administration of six cycles of intravenous chemotherapy with carboplatin and paclitaxel. Extensive and largely retrospective experience has shown that optimum surgical debulking to leave residual tumour deposits that are less than 1 cm in size is associated with improved patient outcomes. However, 75% of patients present with advanced (stage III or IV) disease and, although more than 80% of these women benefit from first-line therapy, tumour recurrence occurs in almost all these patients at a median of 15 months from diagnosis. Second-line treatments can improve survival and quality of life but are not curative. Advances in screening and understanding of molecular pathogenesis of ovarian cancer and development of novel targeted therapies (eg, bevacizumab) and practical intraperitoneal techniques for drug delivery are most likely to improve patient outcomes.

32 Effetti collaterali I più comuni effetti collaterali sono nausea e vomito, perdita dellappetito cambiamento del gusto, dolore delle articolazioni che dura diversi giorni, formicolio alle estremità. Effetti collaterali più gravi sono: sanguinamento nel sito di iniezione, febbre, tosse, respiro affannato.

33 ALCALOIDI DI ORIGINE VEGETALE Meccanismo di Azione La tubulina è una proteina strutturale che polimerizza formando i microtubuli. Il citoscheletro è costituito da microtubuli. La vincristina lega i dimeri di tubulina inibendo lassemblaggio strutturale di questi arrestando la mitosi in metafase. Gli alcaloidi della vinca perciò agiscono rapidamente in cellule che si dividono quali quelle cancerose ma anche in quelle dellepitelio intestinale e midollari. Gli alcaloidi della vinca sono : Vincristina, Vinblastina La vincristina è un alcaloide della Catharanthus roseus, originariamente chiamata Vinca rosea. E un inibitore della mitosi cellulare ed è usata nella chemioterapia.

34 CA Cancer J Clin. CA Cancer J Clin Nov-Dec;60(6): Epub 2010 Oct 28. Improving outcomes for patients with diffuse large B-cell lymphoma. Flowers CRFlowers CR, Sinha R, Vose JM. Sinha R Vose JM Bone Marrow and Stem Cell Transplantation, Department of Hematology and Oncology, Winship Cancer Institute, Emory University School of Medicine, Atlanta, GA 30322, USA. Abstract Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most commonly occurring form of non- Hodgkin lymphoma in the western world. Until the mid 1990s the incidence of DLBCL increased in both sexes, across racial categories, and across all age groups except the very young, the etiology of most cases remains unknown. DLBCL is associated with an aggressive natural history, but it can be cured with combination chemotherapy regimens like cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP), which has been the mainstay of therapy for several decades. Remarkable progress has been made in understanding the biological heterogeneity of DLBCL and in improving survival for DLBCL patients with novel combinations of chemotherapy and immunotherapy. Gene expression profiling (GEP) has uncovered DLBCL subtypes that have distinct clinical behaviors and prognoses, and the addition of the monoclonal antibody, rituximab, to CHOP has markedly improved outcomes. Future approaches to DLBCL management will use molecular signatures identified through GEP to provide prognostic information and to isolate therapeutic targets that are being evaluated for DLBCL patients who relapse or those with high risk disease.

35 ANTIBIOTICI ANTITUMORALI Tra gli antibiotici antitumorali sono di tre classi: 1) Antracicline (Doxorubicina) 2) Antracenedioni (Mitoxantrone) 3) Streptomicine (Actinomicina, Bleomicina, Mitomicina) Meccanismo di Azione Lesatto meccanismo dell azione antitumorale della doxorubicina è complesso e ancora non ben conosciuto. Comunque si pensa che possa intercalarsi nel DNA inibendo la topoisomerasi II la quale apre il DNA per la trascrizione.

36 Uso clinico La doxorubicina è comunemente usata per trattare la leucemia, il linfoma di Hodgkin, cancro alla vescica, alla mammella, allo stomaco, ai polmoni alle ovaie, alla tiroide, nel sarcoma di tessuti molli etc. I regimi classici con la doxorubicina sono : 1)Doxorubicina + ciclofosfamide + adriamicina 2)Adriamicina + bleomicina + vinblastina + dacarbazide 3)5-fluorouracile + adriamicina + ciclofosfamide

37 Expert Rev Anticancer Ther. Expert Rev Anticancer Ther Dec;8(12): Efficacy and toxicity of nonpegylated liposomal doxorubicin in breast cancer. Stavridi FStavridi F, Palmieri C. Palmieri C Department of Medical Oncology, St George's Hospital, Blackshaw Road, London, SW18 0QT, UK. Abstract Anthracyclines, including doxorubicin, are the mainstay of therapy for breast cancer. However, doxorubicin can cause dose-dependent cardiotoxicity, limiting the cumulative dose. Liposomal conjugation of doxorubicin results in preferential distribution of doxorubicin in the tumor compared with normal tissues. Nonpegylated liposomal doxorubicin (NPLD) has demonstrated reduced cardiac toxicity, with anti-tumor responses comparable to those of conventional doxorubicin. The substitution of NPLD for conventional anthracyclines significantly reduces the cumulative cardiotoxicity, while allowing a higher cumulative dose. This allows patients who have already received the maximum cumulative dose of doxorubicin to receive further doxorubicin, as well as those with risk factors for anthracycline-induced cardiotoxicity. The favorable cardiac safety profile of NPLD may allow it to be combined with newer therapies, such as trastuzumab.

38 INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI Gli inibitori delle topoisomerasi sono: 1) Camptotecine (Topotecano e irinotecano) 2) Podofillotossine (Etoposide La camptotecina è un alcaloide citotossico il quale inibisce la topoisomerasi I. E stata scoperta nel 1966 dalla corteccia di un albero, la Camptotheca acuminata nativo della Cina. Ha una bassa solubilità percui i chimici farmaceutici hanno prodotto due nuove molecole analoghe della camptotecina e più solubili quali il topotecano e lirinotecano. Camptotheca acuminata

39 A) La Topoisomerases I si lega alla doppia elica del DNA e si lega in modo covalente al terminale 3 della rottura della catena. Tutte le altre topoisomerasi si legano alla porzione 5 della catena rotta del DNA. Questi complessi sono stabilizzati selettivamente dalla camptotecina. B) Sito catalitico della topoisomerasi I. Residuo catalitico della tirosina porta l attacco nucleofilico e rottura del legame estere fosforico presente nel DNA.

40 ANTICORPI MONOCLONALI Sono una classe di farmaci in grande sviluppo nella terapia antitumorale. Sono molto specifici in quanto di legano ad anticorpi presenti sulle membrane cellulari di cellule tumorali. Il trastuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che agisce al recettore Her 2. Questo tipo di recettore è altamente espresso nel tumore della mammella. E somministrato una volta alla settimana o ogni tre settimane per infusione endovenosa per minuti. Alemtuzumab It is used to treat patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL), a cancer of the lymphocytes

41 1) Murine (muro ab) (100% di origine di topo) Es: Muromonab 2) Chimeric (-ximab) (33% di origine di topo) Es: Rituximab 3) Humanized (-xumab; -zumab) (5-10% di origine di topo) Es:Alemtuzumab 4) Human (-mumab) (0% di origine di topo) Es:Adalimumab Nomenclatura degli anticorpi monoclonali in terapia

42 Struttura di un anticorpo

43 Struttura degli anticorpi

44 La famiglia delle immunoglobuline

45 The first type of antibody classification is Immunoglobulin A (IgA) which protects mucosal surfaces with a fluid like secretion (Vedhara & Irwin, 2005). IgA is found in serum, mucus, saliva, tears, sweat, and milk and has also been associated with being transferred to an unborn child (passive immunity) and can also protect the child after birth for several months. This time frame can be further increased when the mother breast-feeds ( Niers, Stasse-Wolthuis, Rombouts, & Rijkers, 2007). A second type of antibody classification is Immunoglobulin E (IgE) which triggers the release of histamines by attaching to antigens, basophils, and mast cells ( Vedhara & Irwin, 2005). IgE does not make up a very large portion of antigens but it is responsible for reactions resulting in hives, asthma, and hayfever as examples (Paustian & Roberts, 2005). A third type of antibody classification is Immunoglobulin M (IgM) which forms antibody-antigens processed by the liver and stimulates complement-mediated lysis (Vedhara & Irwin, 2005). IgM makes up about 10% of the total antibodies and it is very important in the initial phases of an illness to stop the spreading of the pathogen ( Paustian & Roberts, 2005). A fourth type of antibody classification is Immunoglobulin G (IgG) which allows for the consumption of pathogens such as bacteria by coating them so that macrophages and neutrophils will be able to recognize them as pathogens (Vedhara & Irwin, 2005). IgG is the largest classification of circulating antibodies ( Paustian & Roberts, 2005). The fifth type of antibody classification is Immunoglobulin D (IgD) which is lacking in enough research to clearly understand its functions (Vedhara & Irwin, 2005). This antibody located on the surface of B- lymphocytes (Paustian & Roberts, 2005). Currently there are research studies being conducted on immature IgD antibodies to transfer them to becoming mature B cells in an effort to try and gain further understanding of the actual function IgD antibodies (Koelsch et al., 2007).

46

47 Cellule contenenti una forte sovraespressione di HER-2/neu mostrano una migliore inibizione della crescita per effetto dei trattamenti chemioterapici rispetto a quella ottenuta nei sistemi cellulari con più basso livello di espressione. Her/neu LHER2/neu (conosciuto anche come ErbB-2) sta ad indicare "Human Epidermal growth factor Receptor 2" ed è una proteina ad alta aggressività nel cancro della mammella. E un membro della famiglia proteica degli ErbB conosciuta più come epidermal growth factor receptor family. HER2/neu è anche conosciuta come CD340 (cluster of differentiation 340) e p185. E codificata nel gene ERBB2.ErbBepidermal growth factor receptor familycluster of differentiationERBB2

48 The last decade has witnessed an increasing number of biologic markers of breast neoplasms. One of the markers with probable prognostic significance is over-expression of the HER-2/neu oncogene within the tumor. Although HER-2/neu over-expression has been shown to correlate with a poor prognosis in invasive breast cancer, little information is available on the relationship between its over-expression and the outcome of patients with DCIS. Previous studies have indeed demonstrated that HER-2/neu expression correlates with aggressive histologic features in DCIS, but the prognostic significance of HER-2/neu expression in the clinical setting has yet to be determined.

49 111 In-Trastuzumab Fab ( 111 In-humAb4D5-8 Fab) is formed by the conjugation of 111 In via the bifunctional chelate, diethylenetriamine pentaacetic acid (DTPA), with the Fab fragment of the recombinant humanized monoclonal antibody (MAb) against the antigen of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). 111 In-Trastuzumab Fab has been developed for imaging of human breast cancer (1-3).1-3

50 Meccanismo di Azione Laumento del numero dei recettore HER2/neu (ERB2) avviene nel 20-30% dei casi di tumore alla mammella nei primi stadi della malattia. Questo recettore attiva intracellularmente una via molto importante che è quella della PI3K/Akt. Questa via è associata ai segnali di mitogenesi coinvolgendo la via della MAPKinasi. Nelle cellule cancerose il recettore HER2/neu sono trasmessi costitutivamente promuovendo linvasione la sopravvivenza e langiogenesi cellulare. Le cellule tumorali trattate con trastuzumab si arrestano in fase G1.

51

52

53 Meccanismo di Resistenza Il primo meccanismo di resistenza è quello dovuto alla induzione di p27kip1, un inibitore del cdk2 e della proliferazione cellulare che rimane nel citoplasma invece di traslocare nel nucleo. Questo è causato dalla fosforilazione della Akt. Meta-analysis of all available studies based on 12 months of trastuzumab showed that there was a statistically significant 30% relative improvement in overall survival using the 3-weekly regimen.

54 INIBITORI DEI FATTORI DI CRESCITA A questa classe appartengono: 1 a Generazione: 1) Lerlotinib 2) Gefitinib 2 a Generazione: 1)Nilotinib 2)Dasatinib Erlotinib LErlotinib è un farmaco usato nel trattamento del cancro al polmone a non piccole cellule, cancro pancreatico e altri tipi di cancro.

55 LEGFR (epidermal growth factor receptor), il recettore per il fattore di crescita epiteliale è presente sulla superficie cellulare. Per la trasmissione del segnale due molecole di EGFR si debbono legare formando un dimero. Attraverso luso di ATP questei due recettori si fosforilano e questa autofosforilazione porta ad una modificazione strutturale facendo partire tutta una cascata di eventi che portano linformazione a livello nucleare per la replicazione cellulare. L HER2/neu (anche conosciuto come ErbB-2 che significa Epidermal growth factor Receptor 2) è una proteina con alta aggressività nel cancro della mammella. HER2/neu viene oggi codificato come CD340 e p185. Il fattore di crescita epiteliale

56

57

58 In biologia molecolare le chinasi regolate da segnali extracellulari (ERKs) dette anche MAP-chinasi sono largamente espresso a livello intracellulare dove sono coinvolte in funzioni quali la regolazione della meiosi, mitosi e funzioni post/mitotiche in cellule differenziate.

59 LErlotinib è stato mostrato essere un forte inibitore dellattività dellenzima JAK2V617F. Il JAK2V617F è una mutazione dellenzima tirosin chinasi ed è trovata in larga quantità in pazienti con policitemia vera e in pazienti con mielofibrosi e trombocitopenia. Studi recenti suggeriscono che lerlotinib può essere usato per il trattamento di malattie mieloproliferative e nella policitemia vera positiva al JAK2V617F. Meccanismo di Azione

60 Anticancer Res Apr;30(4): Erlotinib in the treatment of non-small cell lung cancer: current status and future developments. Gridelli CGridelli C, Maione P, Bareschino MA, Schettino C, Sacco PC, Ambrosio R, Barbato V, Falanga M, Rossi A.Maione PBareschino MASchettino CSacco PCAmbrosio RBarbato VFalanga MRossi A Division of Medical Oncology, S.G. Moscati Hospital, Contrada Amoretta, Avellino, Italy. Abstract Erlotinib is an orally small molecule inhibiting the tyrosine kinase activity of the epidermal growth factor receptor (EGFR). Currently, erlotinib, at a standard oral daily dose of 150 mg, is licensed for the treatment of unselected recurrent non-small cell lung cancer (NSCLC) patients, however, it is being investigated in all stages of NSCLC. Erlotinib is well tolerated, with common toxicities including rash and diarrhoea. The optimization of the therapeutic impact of erlotinib in NSCLC will be more defined when reliable predictive factors are identified. An important step has been made in the molecular characterization of potentially sensitive NSCLC patients. In fact, we have learned that activation, somatic EGFR gene mutations within the tyrosine kinase domain, are associated with a high possibility of a long lasting therapeutic response to erlotinib. The present review discusses the role of erlotinib in the treatment of NSCLC

61 The pharmacokinetic profile of erlotinib, a lipophilic drug with poor solubility in water and methanol, has been extensively studied in adults. After oral administration, erlotinib exhibited approximately 60% bioavailability, with administration with food enhancing bioavailability to upwards of 100%.26 Erlotinib was extensively bound to plasma proteins (95%), and was subject to extensive first-pass hepatic metabolism via the cytochrome P450 3A4 enzyme. Metabolism produced several metabolites, including the active metabolite O-desmethyl erlotinib (OSI-420), and elimination occurs primarily via biliary excretion (63% feces vs. 13% urine). Maximum concentration of the drug (Cmax) was achieved 2–4 hours after dose administration in adult patients with advanced malignant disease, with a half-life ranging from 10–36 hours. The area under the curve (AUC) for erlotinib exhibited inter-patient variability and showed a non-linear dose relationship that has been described in several articles and studies of adult cancer patients.28

62

63 Summary Erlotinib, a small-molecule epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor has been approved by FDA for patients with pancreatic cancer and non-small cell lung cancer. Skin rash is a well-known side effect related with all EGFR blocking agents. It has been suggested that rash could be used as a surrogate marker for response and possibly be associated with prolonged survival. There is scant data reporting bacteremia secondary to severe erlotinib skin toxicity. In this letter, we report a case that developed systemic bacteremia while on erlotinib for treatment of advanced pancreatic cancer due to development of severe rash. This case underlines the significance of potential severe/systemic infection associated with erlotinib. Previously there are many reports describing various skin toxicity manifestation, however, this is the second case in English literature which had systemic Staphylococcus aureus bacteremia arising from erlotinib skin toxicity. Monitor patients closely after starting EGFR blocking agents and initiate immediate skin care based on general guideline are highly recommended.

64 Over the last years, new agents have been introduced for the treatment of metastatic colorectal cancer, the main objective being to prolong patient survival. One of these agents is bevacizumab (Avastin; Genetech Inc.), a monoclonal antibody, a diffusible endothelial-specific mitogen and an antibody to vascular endothelial growth factor (VEGF). VEGF is a secreted ligand that binds to specific receptors expressed by angioblasts and endothelial cells. The VEGF receptor (VEGFR) family ligands, VEGF-1 and VEGF-2, are biologically related to angiogenesis, and VEGF-c and D-VEGFR-3 are associated with lymphangiogenesis. Tumor angiogenesis is complex in that many cell types and factors are involved: i.e. such as platelet-derived growth factor, b-fibroblast growth factor, VEGFA, HGF, TGFa and EGF. The characteristics of the tumor and its environment promote VEGF expression. VEGF is overexpressed in a good number of human malignancies and it is considered to be an important regulator of physiologic and pathologic angiogenesis. The vascular endothelial growth factor (VEGF). Oncology 2010;78:376–381

65 Panitumumab is the first fully human anti-EGFR monoclonal antibody and is a very promising new treatment option for patients with KRAS wild-type metastatic colorectal carcinoma. The efficacy of panitumumab monotherapy has been demonstrated in the pivotal open label phase III study in which panitumumab significantly prolonged progression-free survival versus best supportive care in patients with wild-type KRAS tumors refractory to standard chemotherapeutic agents.


Scaricare ppt "ANTITUMORALI Il cancro è una crescita incontrollata di cellule spesso con comportamento maligno, invasivo e metastatico. Si pensa che il cancro sia causato."

Presentazioni simili


Annunci Google