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1 Catabolismo dei lipidi Il 90% dei lipidi è costituito da trigliceridi o triacilgliceroli o grassi neutri 5÷25 % peso corporeo dei mammiferi E la fonte.

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1 1 Catabolismo dei lipidi Il 90% dei lipidi è costituito da trigliceridi o triacilgliceroli o grassi neutri 5÷25 % peso corporeo dei mammiferi E la fonte primaria di riserva di energia degli animali Nel cuore e fegato rappresenta l80% di apporto energetico in qualsiasi condizioni fisiologiche Sono la sola fonte di energia degli animali in letargo e degli uccelli durante la migrazione Un uomo di 70 Kg ha circa 15 Kg di trigliceridi sufficienti per 12 settimane (0,23 kg di glicogeno, sufficienti per 12 ore) I batteri non utilizzano i trigliceridi come energia di riserva Le piante producono trigliceridi e li conservano nei frutti, nelle noci e nei semi

2 2 Utilizzazione dei lipidi nei vertebrati Dai grassi della dieta Dalla biosintesi epatica dei carboidrati in eccesso Dalla mobilizzazione dal tessuto adiposo (adipociti)

3 3 Utilizzo dei lipidi dalla dieta

4 4 Azione dei sali biliari e delle lipasi intestinali Colesterolo Sali biliari Colesterolo

5 5 Struttura molecolare di un chilomicrone Le apolipoproteine sono le proteine che legano i lipidi nel plasma nella forma priva (apo) di lipidi Nel plasma ci sono diverse proteine e lipidi associate in strutture sferiche (lipidi al centro e proteine allesterno) chiamate lipoproteine. Sono classificate in base alla loro densità Composizione (peso%) LipoproteinaDensità (g/ml) ProteineFosfolipidiColesterolo libero Esteri del colesterolo Triacilgliceroli Chilomicroni <1, VLDL 0,95-1, LDL 1,006-1, HDL 1,063-1,

6 6 Azione della lipoproteina lipasi Chilomicroni provenienti dal sistema linfatico e flusso sanguigno La lipoproteina lipasi, attivata nei capillari dallapoC-II, rilascia acidi grassi e glicerolo Una carenza di apoC-II comporta alti livelli di trigliceridi nel sangue

7 Glicerolo 7 Mobilizzazione dei trigliceridi Digiuno Stress Digiuno (Glucagone), Stress ( Adrenalina ) Gli ormoni innescano la mobilizzazione delle riserve di trigliceridi 95%energia 5%energia Perilipina Perilipina una proteina che regola laccesso alle gocce lipidiche Fegato

8 8 Ingresso degli acidi grassi nei mitocondri (1) Attivazione

9 9 Ingresso degli acidi grassi nei mitocondri (2) Malonil-CoA Inibita dal Malonil-CoA, primo intermedio della biosintesi degli acidi grassi Trasporto

10 10 saturinumero pari -ossidazione degli acidi grassi saturi a numero pari di atomi di C (1) FADH 2 FAD Elettron Tranfer Flavoprotein -ossidazione del palmitato -ossidazione del palmitato

11 11 Bilancio energetico della -ossidazione del palmitato (1) 7 FADH 2 7x1,5=10,5 ATP 7 NAD + + H + 7x2,5=17,5 ATP Totale fase 1 28,0ATP 8x1 FADH 2 8x1,5=12,0 ATP 8x3 (NAD + + H + ) 24x2,5=60,0 ATP 8x1 ATP = 8 ATP Totale fase 2 80,0ATP Totale fase ATP Attivazione -2 ATP Bilancio finale 106 ATP

12 Alcuni animali (orso bruno in letargo, cammelli) evitano la disidratazione grazie allH 2 O prodotta dalla completa ossidazione dei lipidi di riserva Cammello: 1kg di tripalmitina 1,4 litri H 2 O Orso bruno: perde 0,66 Kg/giorno 12 Bilancio energetico della -ossidazione del palmitato (2) Oltre alla notevole quantità di energia e alla ottima resa energetica si forma molta H 2 O 106 ATP 23 H 2 O Kcal/mol Palmitoil-CoA +23O ADP+106Pi CoA +106 ATP +16 CO H 2 O Kcal/mol Nelle condizioni reali intracellulari di reagenti e prodotti la resa sale oltre il 60% in c.s. Gli uccelli migratori durante le transvolate utilizzano le riserve lipidiche accumulate nei giorni precedenti (i lipidi rappresentano il 70% del peso secco corporeo contro il 30% degli uccelli non migratori)

13 13 insaturinumero pari -ossidazione degli acidi grassi insaturi a numero pari di atomi di C Insaturazione naturale in cis Intermedio in trans riconosciuto dagli enzimi della -ossidazione

14 Ossidazione di un acido grasso polinsaturo

15 15 saturinumero dispari -ossidazione degli acidi grassi saturi a numero dispari di atomi di C Gli acidi grassi a numero dispari di C sono presenti nelle piante e in alcuni organismi marini. Per la loro completa ossidazione hanno bisogno di tre reazioni in più Ciclo di krebs -ossidazione 5 Acetil-CoA

16 16 Lossidazione degli acidi grassi è rigidamente regolata La coordinazione del metabolismo è a carico di due enzimi: Acetil-CoA Carbossilasi (ACC) primo enzima della biosintesi acidi grassi Carnitina aciltrasferasi I

17 17 Formazione dei corpi chetonici (1) Fegato (Mitocondri) Cervello Muscoli Cuore Surrene Steroli Citosol epatico Sangue ATP ATP

18 18 Formazione dei corpi chetonici (2) chetosi Il digiuno prolungato o nel diabete mellito si ha una sovrapproduzione di acetil-CoA (blocco del ciclo di Krebs per eccessivo prelievo di ossalacetato) che porta alla formazione di corpi chetonici in eccesso (chetosi) nel sangue ( chetonemia ) e nelle urine ( chetonuria ); acidosi il conseguente abbassamento del pH (acidosi) dovuto alla presenza dei corpi chetonici acidi, stimola i reni ad espellere gli H + in eccesso. Lescrezione di H + è accompagnata anche dallescrezione di Na +, K +, Pi e H 2 O con conseguente disidratazione (è la causa della sete eccessiva dei diabetici).

19 19 Le fonti di energia nel muscolo e cervello MuscoloCervello -idrossibutirrato ) AMP ADP Adenilato chinasi (Miochinasi)

20 20 Biosintesi degli acidi grassi NADPH

21 21 Acetil-CoA Carbossilasi (ACC):il primo enzima della sintesi degli acidi grassi Precursore principale della biosintesi La reazione avviene in due tappe come in tutte le carbossilasi biotina dipendenti ( Piruvato carbossilasi, Propionil-CoA carbossilasi )

22 22 Acido grasso sintasi: il sitema multienzimatico della sintesi degli acidi grassi Acil Carrier Protein Entra una volta solo allinizio Entra sempre ad ogni ciclo ACC

23 23 Biosintesi del palmitato (C16:0) Per produrre una molecola di palmitato occorrono 7 cicli 7 ATP NADPH 8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14 H + Palmitato + 8 CoA + 6 H 2 O + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP +

24 24 Localizzazione della biosintesi degli acidi grassi Citosol epatico: [NADPH]/[NADP + ]~75 [NADH]/[NAD + ]~8x Ciò permette che il catabolismo NAD + dipendente del glucosio (glicolisi) e la biosintesi degli acidi grassi avvenga contemporaneamente nello stesso compartimento

25 25 Trasporto dellacetil-CoA dai mitocondri al citosol

26 26 La biosintesi degli acidi grassi è fortemente regolata Attivazione allosterica Inibizione allosterica PFK-1 Inibizione allosterica carnitina aciltransferasi I Glicolisi Regolazione covalente (la fosforilazione provoca la depolimerizzazione della forma attiva dellenzima) (citosolico) Acil-CoA (mitocondriale) -ossidazione Acil-CoA (citosolico)

27 27 Il palmitato è il precursore degli acidi grassi a catena lunga Sistema di allungamento degli acidi grassi (reticolo endoplasmatico liscio e mitocondri) Acidi grassi Il linoleato e -linolenato non possono essere sintetizzati dai mammiferi, ma sono prodotti dalle cellule vegetali (Acidi grassi essenziali essenziali). Una volta ingeriti possono essere convertiti in altri acidi grassi poliinsaturi tra cui larachidonato, precursore essenziale di lipidi regolatori (eicosanoidi) Eicosanoidi Insaturazione degli acidi grassi (reticolo endoplasmatico liscio) Ossidasi a funzione mista

28 28 Eicosanoidi Dilatazione vasi sanguigni Aggregazione piastrinica Infiammazione, Dolore Calore corporeo (febbre) Contrazione uterina Mandano in calore animali Stimolano il travaglio Secrezione mucina gastrica Arachidonato (eicosatetraenoato) C20:4 ( 5,8,11,14 ) Prostaglandine (PGF 2, PGD 2, PGE 2, PGI 2 ) Trombossani (TxA 2 ) Leucotrieni Eicosanoidi Molecole segnale che agiscono nel tessuto dove sono prodotte ormoni ad azione locale ormoni ad azione locale Cicloossigenasi (COX-1, COX-2) via lineare via ciclica Costrizione vasi sanguigni Aggregazione delle piastrine Coagulazione del sangue Costrizione vie aeree (asma) Aspirina Causate da PG sintetizzate da COX-2 da PG sintetizzate da COX-1

29 Cicloossigenasi (COX-1, COX-2) Una nuova classe di FANS ( Vioxx*, Celebrex ), sono in grado di inibire selettivamente la COX-1 e ovviare agli effetti collaterali dei FANS di prima generazione 29 Reticolo endoplasmatico Biosintesi Prostaglandine e Trombossani F armaci A ntinfiammatori N on S teroidei Adrenalina (ormone), Trombina (proteasi), Metillina (veleno delle api) Via ciclica * Ritirato per effetti collaterali al sistema cardiocircolatorio

30 30 Biosintesi dei lipidi NADPH

31 31 Biosintesi dei triacilgliceroli & fosfolipidi Fosfatidato (Diacilglicerolo 3.fosfato) precursore comune

32 32 Controllo ormonale della biosintesi dei trigliceridi Citrato liasi Complesso piruvato deidrogenasi Perdita di peso

33 33 Ciclo del triacilglicerolo Durante il digiuno, negli adipociti dei mammiferi, gli acidi grassi ottenuti dallidrolisi dei trigliceridi, sono in parte esportati tramite il sangue per essere utilizzati come fonte di energia (es: ai muscoli), il resto va al fegato dove sono convertiti in trigliceridi.Questi ritornano agli adipociti come acidi grassi, per idrolisi di una lipoproteina lipasi, e riconvertiti in trigliceridi. Questo ciclo del triacilglicerolo ha la funzione di mantenere una concentrazione costante di acidi grassi liberi nel sangue come fonte di energia immediatamente utilizzabile in caso di emergenza.

34 34 Regolazione del ciclo del triacilglicerolo PEPCK Il ciclo del triacilglicerolo è controllato dai glucocorticoidi del surrene ( es: cortisolo) attraverso la regolazione dellattività della PEPCK diabete tipo 2 La presenza dellormone, indotta dal digiuno, stimola la gliceroneogenesi nel fegato e la reprime nel tessuto adiposo aumentando i livelli di acidi grassi liberi nel sangue; ciò può interferire con lutilizzo del glucosio nel muscolo e promuovere la resistenza allinsulina (diabete tipo 2). I tiazolidinedioni, inducendo i livelli di PEPK, sono in grado di curare questa patologia. Gliceroneogenesi

35 6 unità isopreniche 35 Biosintesi del colesterolo Nei vertebrati la maggior quantità di colesterolo viene sintetizzato nel citosol del fegato in quattro tappe a partire dallacetil-CoA Le prime due reazioni della prima tappa sono identiche alla formazione dei corpi chetonici (nei mitocondri epatici)

36 36 Funzioni del colesterolo Nei vertebrati il colesterolo, prodotto principalmente nel fegato, viene : incorporato nelle membrane degli epatociti (una piccola parte) utilizzato nella sintesi di acidi biliari per la digestione dei lipidi esportato in altri organi, in forma libera o esterificato, tramite le proteine plasmatiche, per la produzione degli ormoni stereoidei e vitamina D

37 37 Trasporto del colesterolo e altri lipidi (1) Composizione (peso%) LipoproteinaDensità (g/ml) ProteineFosfolipidiColesterolo libero Esteri del colesterolo Triacilgliceroli Chilomicroni <1, VLDL 0,95-1, LDL 1,006-1, HDL 1,063-1, Il colesterolo, gli esteri del colesterolo, i triacilgliceroli e i fosfolipidi, per essere trasportati da un tessuto ad un altro tramite il plasma, essendo insolubili in acqua, devono essere inglobati in specifiche lipoproteine plasmatiche

38 Eccesso di lipidi e carboidrati nella dieta Riserva sotto forma di gocce lipidicheUtilizzati come fonte di energia 38 Trasporto del colesterolo e altri lipidi (2) Colesterolo cattivo associato alle LDL Colesterolo buono associato alle HDL aterosclerosi Il colesterolo LDL in eccesso viene rimosso dalle HDL, altrimenti si deposita sulle pareti delle arterie (aterosclerosi)

39 39 HDL: gli spazzini del colesterolo cattivo Le HDL hanno origine nel fegato e intestino sotto forma di piccole particelle a disco piatto; contengono molte proteine e poco colesterolo in forma non esterificata. La presenza della lecitina-colesterolo aciltransferasi (LCAT) sulla superficie delle HDL esterifica il colesterolo dei chilomicroni e delle rimanenze di VLDL, che entra allinterno delle HDL (struttura sferica matura). La particella ricca di colesterolo ritorna al fegato, dove viene scaricato il colesterolo

40 40 Assunzione di colesterolo cattivo tramite endocitosi mediata da recettore Il colesterolo che entra nella cellula tramite questa via può essere incorporato nelle membrane o esterificato dalla Acil-CoA-colesterolo aciltransferasi (ACAT) per essere conservato in gocce lipidiche

41 41 Regolazione della sintesi del colesterolo aterosclerosi Quando la concentrazione del colesterolo sintetizzato e di quello introdotto con la dieta supera la quantità necessaria per la sintesi delle membrane, sali biliari e steroli, si accumula nei vasi sanguigni e può causare placche con ostruzione dei vasi (aterosclerosi) Alcuni inibitori competitivi della HGM-CoA reduttasi si sono rivelati efficaci nellabbassare i livelli di colesterolo LDL ematico

42 , fosfolipidi di membrana 42 Metabolismo degli acidi grassi nel fegato VLDL Adipociti (riserva) Albumina (fino a 10 per molecola) Cuore,Muscolo (energia) Tessuti (energia: 1/3 del fabbisogno del cuore fino a 2/3 nel cervello) Integrato nella membrana


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