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Artrite cronica giovanile (European League Against Rheumatism), 1977 o Artrite reumatoide giovanile (American Rheumatism Association), 1977 Sono un gruppo.

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1 Artrite cronica giovanile (European League Against Rheumatism), 1977 o Artrite reumatoide giovanile (American Rheumatism Association), 1977 Sono un gruppo clinicamente eterogeneo di artriti croniche che si presentano in eta pediatrica (<16 anni).

2 Classificazione congiunta nel di una Task Force Internazionale: - Artrite sistemica (malattia di Still) - Oligoartrite (persistente o early onset) - Oligoartrite (extended o late-onset) - Poliartrite siero-positiva - Poliartrite siero-negativa - Enthesitis arthritis - Artrite psoriasica

3 Epidemiologia (casi/10.000/anno) 6,5 (prevalenza fra i bambini in eta scolare) (UK, 1959) 1,96(Runnamo, Finlandia, 1986) 0,8 (Rosenberg, Canada, 1990) 1(Symmons, database inglese, UK, 1996)

4 Patogenesi E autoimmunitaria con produzione di autoanticorpi soprattutto verso i nuclei cellulari (ANA). Comunque oggi e ragionevole pensare che le varie forme di ARG abbiano diverse origini patogenetiche con diversi fattori genetici e ambientali. Infatti ecco alcune associazioni con antigeni HLA: - forma poliarticolare: DRB1 *0801 e * forma oligoarticolare (late-onset): DRB1 *0101 e forma oligoarticolare (early onset): A2, DRB1 0801, 1101 e 1301, DPB1 *0801, 1101 e 1301, DPB1 *0201

5 Artrite sistemica (Still s disease ) Frequenza: % dei casi di AR (in UK) Sesso: nessuna differenza Eta: picco a 2 anni Sintomi: febbre elevata per almeno 2 settimane; artrite; rash cutaneo maculo-papuloso transitorio (e inoltre: polisierositi, epato-spleno-adenomegalia) Laboratorio: VES e proteina C: elevate; piastrinosi, leucocitosi neutrofila, ANA di regola negativi.

6 Artrite sistemica (Still s disease) Terapia: -FANS (es: naprossene: 20 mg/Kg/die) nei casi piu lievi, ma piu spesso steroidi per brevi periodi (comunque settimane) Vari schemi terapeutici: ad es. secondo Wedderburn (Londra) un ciclo di 3 giorni con metilprednisolone i.v. alla dose di 30 mg/Kg/die ripetuto dopo una settimana. - Methotrexate (?)

7 Artrite sistemica (Still s disease). Evoluzione. Prosegue nel giro di qualche anno come forma poliartritica; puo essere riacutizzata da una flogosi delle alte vie (streptococco, rhinovirus, herpes); a distanza di anni il 25 % circa dei soggetti ha una disabilita moderata-severa o addirittura morte (Spiegel et al., 2000). Fattori di rischio per unevoluzione cattiva sono: a)persistenza della febbre o la necessita di corticosteroidi a 6 mesi dallinizio; b)piastrinosi. Senza terapia possibile complicanza con la sindrome emofagocitica (puo essere mortale): terapia: cortisonici i.v.+ ciclosporina.

8 Oligoartrite (persistente o early onset) Colpisce da 1 a 4 articolazioni con facile complicanza in uveite (specie in alcuni gruppi etnici) e frequente presenza di ANA (facile lassociazione) Sesso: piu le femmine Eta: picco a 3 anni Clinica: articolazioni interessate: polsi, ginocchia, anche, piedi. Condizioni generali: buone, dolore scarsamente segnalato. Prognosi: buona, potendo andare in remissione nel giro di 4-5 anni. La ripresa funzionale dipende dal trattamento (medico e fisioterapico). Spesso necessita di terapia intrarticolare (cortisonici)

9 Oligoartrite (Extended o late-onset) Sono forme che iniziano oligoarticolari, ma evolvono nel 1° anno in multiarticolari. Pare che risentano favorevolmente della terapia con Methotrexate (15-20 mg/m2/sett. per os o sottocute)

10 Forma poliarticolare Sono forme quasi sempre siero-negative, simili a quelle delladulto. Un sottogruppo e stato individuato di recente caratterizzato da rigidita e contratture muscolari. Eta: teen-ager La prognosi e cattiva con ampie distruzioni articolari. Possono arrivare nelladulto alla distruzione dellarticolazione con necessita di rimpiazzo di questa a anni. Terapia: FANS e methotrexate (mg 10-20/m2/sett. os); questultimo nei casi resistenti si puo usare anche forti dosi.

11 Enthesitis Arthritis E una forma caratterizzata da artrite asimmetrica delle articolazioni dellarto inferiore ed entesite (flogosi della fascia muscolare), che colpisce i bambini piu grandi ed e associata a HLA B27 e uveite (forse e lequivalente della spondilite anchilosante verso cui evolve nel 60 % dei casi dopo 15 anni); la sacroileite molto di rado si trova in eta pediatrica. Terapia: sulphalazina (2-3 g/Kg)+ FANS (indometacina). Nel caso frequente di evoluzione verso una forma sistemica e indicato il methotrexate. Non ce evoluzione verso una artrite erosiva, ne verso una grave compromissione funzionale.

12 Artrite psoriasica E caratterizzata da infiammazione delle dita delle mani e dei piedi allinterno di una psoriasi in eta pediatrica. Puo comunque colpire anche le articolazioni grandi e piccole (poliartrite) fino a quadri altamente erosivi. Terapia: difficile (methotrexate?)

13 Trattamento di tutte le forme Il trattamento deve essere multi-disciplinare: medico ortopedico fisioterapico coadiutori psico-sociali

14 Trattamento medico Ci sono tre classi di farmaci usati: 1) FANS 2) CORTISONICI 3) FARMACI DI SECONDA LINEA o modificanti la malattia: come dice il termine sono farmaci da usare dopo il fallimento dei primi due gruppi ed in grado di modificare landamento della malattia.

15 Principali farmaci di 2° livello: a) methotrexate: agisce a diversi livelli: sopprime limmunita cellulo-mediata, riduce la concentrazione di interleukina 1β nel liquido sinoviale ed ha un effetto antiproliferativo sui fibroblasti della sinovia; b) ciclosporina: agisce bloccando le cellule T e quindi inducendo una riduzione dellinterleukina-2 c) sulfalazina (combinazione di salicilato e sulfapiridina) d) azatioprina (Imuran) e) agenti alchilanti (es. ciclofosfamide o clorambucil): pochissimo usati per i loro maggiori effetti tossici (anche cancerogeni: linfomi e tumori della vescica) e teratogeni. f) sali doro: ci sono prodotti sia i.m. sia orali (Auranofin) g) anti-malarici (idrossi-clorochina)

16 Tutti questi farmaci di secondo livello sono in grado di dare un miglioramento dei sintomi dolorosi e dell indice di disabilita. Un altro parametro da tener conto per valutare lefficacia della terapia e laspetto radiologico (mediante Rx standard, TAC e RMN) dellarticolazione colpita (comparsa di nuove erosioni e vari tipi di punteggi radiologici) e landamento degli indici infiammatori (VES, proteina C). Malgrado cio numerosi studi (anche in meta-analisi) hanno evidenziato che non esiste un farmaco sicuramente superiore ad un altro, soprattutto a breve termine (< 1 anno).

17 Luso dei vari farmaci di 2° livello e ancor oggi senza chiare linee guida ed e del tutto empirico. Essi vanno riservati ai pazienti che non trovano beneficio dagli antinfiammatori (FANS e cortisonici). In effetti la maggior parte dei pazienti deve ricorrere a questi farmaci. Secondo un numero sempre piu vasto di clinici questi farmaci vanno usati sempre piu precocemente, specie nei pazienti con grave sinovite o che abbiano fattori di rischio di cattiva prognosi (positivita dei FR, noduli sottocutanei o altri segni extra-articolari, gravi segni radiologici)

18 In genere i farmaci di 2° livello sono usati in associazione ai FANS e cortisonici (effetto sinergico) e leffetto va valutato sul piano clinico: valutazione del dolore, valutazione clinica dello stato infiammatorio dell articolazione colpita, stato di disabilita ed eventualmente anche con gli indici infiammatori ( i dati immunologici e il reperto radiografico non sono utili per valutare lefficacia della terapia). Il periodo di osservazione prima di fare modifiche nei farmaci e nei dosaggi deve essere di alcuni mesi (4-6 mesi)

19 Nuovi farmaci: infliximab L'Infliximab (Remicade) è un anticorpo chimerico, umano-murino, monoclonale, che si lega con alta affinità sia alla forma solubile, che a quella transmembrana del TNF - alfa (Tumor Necrosis Factor). Va somministrato insieme al methotrexate. Si è dimostrato che nel tempo si possono formare anticorpi bloccanti l'azione dell'infliximab: la contemporanea presenza del methotrexate rallenta la formazione di detti anticorpi.

20 Infliximab (2) L'infliximab è disponibile solo per via endovenosa, ragion per cui è somministrato in Ospedale per fleboclisi. Dopo una prima somministrazione ne segue una seconda dopo due settimane e una terza dopo un altre quattro settimane; successivamente le infusioni sono effettuate ogni otto settimane.

21 Nuovi farmaci: L'etanercept (Embrel®) E un farmaco anti-TNF-alpha che fin dalle prime fasi sperimentali si è dimostrato attivo nelle forme d'artrite refrattaria alle altre terapie. Può essere usato da solo o in combinazione con il methotrexate. Gli studi effettuati sulle artriti esordite da meno di tre anni hanno dimostrato che il farmaco è attivo almeno tanto quanto il methotrexate nel migliorare i sintomi e nel rallentare la progressione radiologica delle erosioni. E' generalmente ben tollerato ed è somministrato sottocute due volte la settimana (anche dal paziente stesso). Il blocco del TNF riduce si l'infiammazione, ma anche la capacità di combattere le infezioni da parte del nostro sistema immunitario (facilità alla TBC)

22 Nuovi farmaci: anakinra (Kineret) Appena uscito dalla fase sperimentale Agisce come anti-interleukina 1, una citochina proinfiammatoria che si produce nei tessuti infiammati E prodotto mediante la tecnologia del DNA ricombinante utilizzando Escherichia coli come sistema di espressione Si somministra sottocute, una volta al giorno, specie associato al Methotrexate (una volat la settimana)

23 PROGNOSI Pochi pazienti hanno una completa remissione della malattia; pochi hanno una evoluzione resistente a tutti i farmaci; la maggior parte trova prima o poi beneficio da uno dei farmaci di 2° livello. In genere la sospensione del farmaco fa ritornare i sintomi, pertanto la terapia va sospesa solo in casi molto particolari (benessere per lungo tempo oppure comparsa di effetti secondari o tossici).

24 Quale dei farmaci di 2° livello usare per primi? Fino a 5-10 anni fa i sali doro e gli anti-malarici. Oggi, il methotrexate (anche a basse dosi): esso sembra il piu rapido ad agire, determina una piu forte riduzione della sinovite e ha i minori effetti tossici. I sali doro e gli antimalarici possono essere oggi riservati nei casi lievi di artrite con evoluzione lentamente progressiva. La sulfasalazina sembra avere un ruolo sempre piu importante, specie in Europa. La ciclosporina va riservata ai casi gravi resistenti al methotrexate

25 Tendenze del trattamento oggi: Due sono oggi le tendenze migliorative del trattamento per lARG (ma i risultati sono ancora controversi): a) introduzione precoce dei farmaci di 2° livello; b) associazione di due (o piu) farmaci di 2° livello (magari a dosi ridotte) La prima tendenza sembra la piu promettente.

26 Tossicita dei farmaci di 2° livello : Methotrexate a) soprattutto intestinale (nausea, vomito, dolori, diarrea): terapia: antiacidi e aggiunta di folati; b) lesioni muco-cutanee (ulcere orali); c) alterazione epatiche: fino ad un terzo dei soggetti presenta un aumento delle transaminasi (valori doppi del normale consigliano di ridurre la dose o sospendere il farmaco); le lesioni epatiche sono piu frequenti nelle terapie di lunga durata e nelle dosi piu elevate (1 caso su 700 di cirrosi grave); nellartrite psoriasica facile levoluzione verso la cirrosi (25%); nei soggetti con precedenti lesioni epatiche o con diabete non va dato (sconsigliato anche nei gravi obesi)

27 Tossicita dei farmaci di 2° livello: methotrexate d) complicanze ematologiche (rare) e) complicanze renali (rare) f) complicanze polmonari (5%): broncopolmonite interstiziale allergica (febbre, dispnea, tosse secca); va distinta dalla broncopolmonite da Pneumocystis carinii e da criptococcosi (il methotrexate facilita anche se in grado lieve le infezioni sia generali che polmonari); g) esistono infine pericoli di teratogenicita nelle donne incinte e di cancro (linfomi) negli adulti.

28 Tossicita per i Sali doro e la ciclosporina Sali doro: piastrinopenia (5%), reazioni cutanee (prurito, lesioni maculo-papulari o esfoliative); polmonite allergica, bronchiolite obliterante; lesioni renali con proteinuria (glomerulonefrite membranosa) La ciclosporina puo dare soprattutto lesioni renali: a) una forma dose-dipendente, secondaria a vaso- costrizione che si instaura specialmente se si associano FANS; e di regola reversibile alla sospensione del farmaco; b) nefropatia cronica (fibrosi interstiziale focale, atrofia tubulare e arteriolopatia): si associa a forti dosi.

29 Prognosi ed evoluzione (1) Come tutte le malattie croniche infiammatorie: - ritardo di crescita generale e accelerata crescita a livello locale (epifisi delle articolazioni colpite). - ridotta frequenza a scuola. - ridotta possibilita di lavoro; limpatto sociale della malattia dipende molto dallindice di disabilita calcolato su appositi questionari: CHAQ (Childhood Health Assessment Questionnaire). I valori piu alti si riscontrano nelle forme poliarticolari e nei soggetti con FR+ (IgM).

30 Prognosi ed evoluzione (2) Papadopoulos (2001) in una casistica di 417 pazienti con oligoartrite ha riscontrato: a) fattori ininfluenti: eta di inizio, sesso, durata della malattia; b) fattori di rischio: i sieropositivi (ANA e FR) hanno piu gravi lesioni radiologiche e piu alto indice di disabilita. Uno studio USA mostra che il 50 % dei soggetti ha la malattia attiva dopo 15 anni.


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