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I DISTURBI DANSIA Corso di Psicobiologia dei disturbi Mentali Cattedra: Prof. Andrea Mele Corso di Laurea Specialistica in Neurobiologia Università degli.

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1 I DISTURBI DANSIA Corso di Psicobiologia dei disturbi Mentali Cattedra: Prof. Andrea Mele Corso di Laurea Specialistica in Neurobiologia Università degli Studi di Roma La Sapienza, Roma Lezione II Dr. Elvira De Leonibus

2 IL CONDIZIONAMENTO AVVERSIVO E LA BASE DI PARTENZA PER LO SVILUPPO DI DISTURBI DANSIA

3 BASI NEURONANATOMICHE DEL CONDIZIONAMENTO AVVERSIVO Quali parti del sistema uditivo sono necessarie per un condizionamento alla paura? Ovvero affinché un suono in precedenza privo di significato diventi poi un segnale di allarme?

4 I segnali acustici sono captati da recettori presenti nellorecchio e trasmessi al cervello lungo il nervo uditivo, che termina nei nuclei del midollo allungato uditivo (nucleo cocleare). Gli assoni di queste regioni ascendono verso il collicolo inferiore del mesencefalo per poi giungere al nucleo di relè nel talamo uditivo (il corpo genicolato mediale), dal quale partono le informazioni che arrivano alla corteccia. BASI NEURONANATOMICHE DEL CONDIZIONAMENTO AVVERSIVO

5 Aboliscono il condizionamento al suono Nessun effetto La formazione di uno stimolo condizionato è dipendente da strutture sottocorticali BASI NEURONANATOMICHE DEL CONDIZIONAMENTO AVVERSIVO

6 Lamigdala è una struttura situata nella parte più ventrale del lobo temporale. Questa è una struttura che ha un ruolo centrale nelle emozioni e nella paura in particolare. DOVE SI INCONTRANO LO STIMOLO SENSORIALE (SC) E LO STIMOLO INCONDIZIONATO (SI)?

7 Lamigdala è formata da numerosi nuclei, che di recente si è visto hanno funzioni ed interconnessioni differenti. Lamigdala laterale riceve proiezioni dal talamo genicolato mediale, e se lesionata inibisce il condizionamento alla paura. Input sensoriale Relativo allo SI e allo SC BASI NEURONANATOMICHE DEL CONDIZIONAMENTO AVVERSIVO

8 Dallamigdala laterale dove vengono inviate le informazioni relative allo SI ed allo SC? Input sensoriale BASI NEURONANATOMICHE DEL CONDIZIONAMENTO AVVERSIVO

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10 Effetti della lesione dellamigdala centrale e laterale sullimmobilizzazione (freezing) in risposta ad uno stimolo uditivo in precedenza appaiato con uno stimolo avversivo (leggera scossa elettrica) Amorapanth et al 2000 BASI NEURONANATOMICHE DEL CONDIZIONAMENTO AVVERSIVO

11 IL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA -aumento del battito cardiaco -ridotta salivazione -cambiamenti nella respirazione -ipervigilanza -minzione e defecazione -immobilizzazione -aumento di cortisolo -attacco difensivo -fuga -sottomissione Risposte condizionabili Tono = stimolo condizionato (SC) Shock = stimolo incondizionato (SI) Freezing (immobilizzazione) = Risposta incondizionata – condizionata (RI-RC)

12 Lesioni dellamigdala centrale bloccano laumento della frequenza cardiaca condizionata, limmobilità condizionata, lanalgesia condizionata, il rilascio condizionato degli ormoni dello stress, il potenziamento dei riflessi e tutte le risposte autonome che si presentano in risposta alla paura. CeA Sostanza grigia periacqueduttale Ipotalamo laterale Nucleo paraventricolare dellipotalamo Nucleo pontino reticolare caudale Immobilità Pressione sanguigna Ormoni dello stress Riflesso di trasalimento BASI NEURONANATOMICHE DEL CONDIZIONAMENTO AVVERSIVO

13 Lo stimolo usato durante il condizionamento come SC è una luce della lunghezza donda di 580 nm (training value). Tutti gli stimoli che hanno lunghezza donda intorno a quel valore possono produrre la stessa risposta GENERALIZZAZIONE E DISCRIMINAZIONE

14 SC + (TONO 1) SC – (TONO 2) SHOCK NO SHOCK APPRENDIMENTO DISCRIMINATIVO LESIONI DELLA CORTECCIA UDITIVA IMPEDISCONO LAPPRENDIMENTO DELLA DISCRIMINAZIONE Lanimale apprende la risposta condizionata al tono, ma non fa differenza tra i due toni Questo implica che in assenza dellelaborazione corticale il condizionamento alla paura è un fenomeno più indiscriminato, rozzo che attribuisce la stessa pericolosità a stimoli anche abbastanza differenti. GENERALIZZAZIONE E DISCRIMINAZIONE

15 LE DUE VIE PERCORRIBILI DALLO STIMOLO CONDIZIONATO Talamo sensoriale Amigdala Corteccia sensoriale Stimoli Emotivi e sensoriali Risposte emotive 12 msec 36 msec Lesistenza di queste due vie ha vantaggi adattativi notevoli: la via talamica è molto più veloce e permette lattivazione dei sistemi di difesa in un tempo molto più breve, allo stesso tempo la sua scarsa capacità di discriminazione produce facilmente falsi allarmi che a lungo termine potrebbero esaurire le risorse dellorganismo. La via corticale al contrario è sufficientemente lenta da non garantire un vantaggio immediato per eventi fortemente pericolosi, tuttavia il suo potere discriminativo costituisce un vantaggio a lungo termine in quanto permette una discriminazione fine di quelle che sono gli stimoli di fronte a cui attivarsi.

16 BASI NEURONANATOMICHE DEL CONDIZIONAMENTO AVVERSIVO AL CONTESTO SC = CONTESTO

17 BASI NEURONANATOMICHE DEL CONDIZIONAMENTO AVVERSIVO AL CONTESTO % di freezing in animali lesionati nellippocampo (ibotenic acid) e in animali di controllo (vehicle) quando esposti ad contesto (B) o al tono (C) in precedenza appaiato con uno shock elettrico Gerlai, 1998 Linformazione sensoriale riguardante i singoli elementi (oggetti e loro posizioni) vengono elaborati a livello delle aree corticali sensoriali e quando queste informazioni relative ad ogni singolo elemento sono state integrate in modo da costituire elementi separati esse arrivano allippocampo che le mette in relazione tra loro.

18 LA MEMORIA EMOZIONALE ESPLICITA ippocampo Formazione di nuove memorie dichiarative Corteccia paraippocampale Peririnale, paraippocampale ed entorinale Deposito di memorie remote Input corticali sensoriali Linformazione sensoriale riguardante i singoli elementi (oggetti e loro posizioni) vengono elaborati a livello delle aree corticali sensoriali e quando queste informazioni relative ad ogni singolo elemento sono state integrate in modo da costituire elementi separati esse arrivano allippocampo che le mette in relazione tra loro.

19 Input sensoriale amigdala Attivazione del SNA Memoria emotiva implicita Corteccia paraippocampal e ippocampo Memoria esplicita dellevento Associata emozione? MEMORIA EMOZIONALE: IMPLICITA ED ESPLICITA

20 Forte rumore amigdala Attivazione del SNA Memoria emotiva implicita Corteccia sensoriale ippocampo Memoria esplicita dellevento Incontrarsi nel presente, ovvero nella memoria di lavoro per creare unesperienza emotiva cosciente Corteccia prefrontale PER UNA MEMORIA EMOZIONALE COMPLETA

21 BASI NEUROANATOMICHE DELLEVITAMENTO CONDIZIONATO Tono BA AB I ratti ricevono una scossa elettrica ogni volta che si presenta un tono (condizionamento Pavloviano) nella gabbia A. Una volta che lapprendimento è avvenuto, il suono viene presentato da solo e lanimale ha la possibilità di scappare verso la gabbia B; la fuga nella gabbia B comporta linterruzione del suono

22 BASI NEUROANATOMICHE DELLEVITAMENTO CONDIZIONATO Quali sono gli effetti di lesioni dei diversi nuclei dellamigdala sullevitamento appreso? Solo le lesioni dellamigdala basale e laterale impediscono linstaurarsi dellevitamento appreso

23 IL CONTROLLO SUL COMPORTAMENTO: EVITARE PER SOPRAVVIVERE ControllabileInControllabile

24 QUANDO E POSSIBILE EVITARE ATTIVAMENTE: LE CONSEGUENZE Gli animali che hanno ricevuto unesperienza di shock incontrollabile, non sono in grado di apprendere ad evitare uno shock, anche quando è possibile, 24 dopo lesperienza precedente IMPOTENZA APPRESA Giorno 2

25 IL CONTROLLO SUL COMPORTAMENTO: EVITARE PER SOPRAVVIVERE ControllabileInControllabile Iniezioni di muscimolo nella corteccia mediale prefrontale (mPFC) non influenzano lapprendimento di una risposta attiva di evitamento (correrre sul una ruota al fine di evitare una scossa) Giorno 1

26 BASI NEURONATOMICHE DEL CONTROLLO SULLAMBIENTE Blu = IC Rosso = C Verde = animale naive Quadrati = salina nella mPFC Cerchi = Muscimolo nella mPFC Iniezioni di muscimolo nella corteccia mediale prefrontale prima della precedente esperienza avversica (giorno 1) non influenzano il comportamento di evitamento nel giorno 2 negli animali che hanno in precedenza ricevuto uno stress incontrollabile (IC) o nessuna esperienza (naive), ma aboliscono la capacità di apprendere ad evitare (giorno 2) degli animali che in precedenza hanno ricevuto uno stress controllabile (C) (Amat et al 2005).

27 BASI NEUROANATOMICHE DEL CONTROLLO SULLAMBIENTE Negli animali di controllo (Veh) si ha una maggiore attivazione del c-Fos quando lo stress è controllabile (barra bianca) piuttosto che quando non lo è (barra nera). Iniezioni di muscimolo nella corteccia prefrontale aboliscono tale differenza. Espressione della proteina c-Fos nei neuroni 5-HT nel nucleo dorsale del rafe (DRN) in animali che possono evitare la scossa (barra bianca) e in animali che ricevono lo stesso numero di scosse ma non possono emettere comportamenti di evitamento (barra nera).

28 BASI NEUROANATOMICHE DEGLI EFFETTI DI UN EVENTO EMOTIVAMENTE ATTIVANTE (EFFETTO LAMPADINA) Il contenuto emotivo della parola potenzia la memoria; Tuttavia il potenziamento si osserva solo nel caso in cui il soggetto non deve ricordare il tipo di task in cui lha incontrata (contesto)

29 Copyright ©2006 Society for Neuroscience Kensinger, E. A. et al. J. Neurosci. 2006;26: Figure 2. Activity in the amygdala (A) and entorhinal cortex (B) corresponded to subsequent memory for item but not source information

30 Copyright ©2006 Society for Neuroscience Kensinger, E. A. et al. J. Neurosci. 2006;26: Figure 1. Activity in the anterior (A) and posterior (B) hippocampus was related to the successful encoding of item-and-source information for the negative, positive, and neutral items

31 LA PATOLOGIA COME CONSEGUENZA DEL TRAUMA Esiste un trauma alla base delle patologie dansia? Non tutti i pazienti hanno un ricordo consapevole dellevento traumatico originario 1. Non tutti i disturbi dansia siano spiegabili in termini di condizionamento alla paura, e quindi di eventi traumatici sottostanti 2. La memoria esplicita (ricordare e dichiarare) di eventi traumatici potrebbe essere poco duratura

32 EFFETTI DI UNO STRESS CRONICO SULLIPPOCAMPO E LAMIGDALA Uno stress cronico: immobilizzazione, per 2 ore al giorno per 10 giorni

33 EFFETTI DI UNO STRESS CRONICO SULLIPPOCAMPO E LAMIGDALA Uno stress cronico: immobilizzazione, per 2 ore al giorno per 10 giorni Aumento del numero delle arborizzazioni nei neuroni piramidali dellamigdala basolaterale Riduce la lunghezza dei dendriti dei neuroni piramidali della CA3 nellippocampo Lo stress protratto aumenta leccitabilità dei neuroni ippocampali nella CA1 attraverso meccanismo dipendenti dal calcio ed in tal modo causa la morte di neuroni ippocampali piramidali (Kerr et al 1991). Un fattore chiave potrebbe essere laumento delle correnti al calcio.

34 EFFETTI DI UNO STRESS CRONICO SULLIPPOCAMPO E LAMIGDALA Gli effetti dello stress cronico sulla citoarchitettonica dellamigdala e dellippocampo sembrano suggerire che esso costruisca le basi per un potenziamento delle forme di memoria mediate dallamigdala (memoria emotiva implicita) e inibisca la formazione di memorie dipendenti dallippocampo (memoria dichiarativa esplicita dellevento emozionale) Memoria implicita del trauma intatta Disturbo dansia Memoria esplicita del trauma deficitaria Assenza di ricordo sulle cause dorigine dellansia

35 - + Amigdala ippocampo Talamo sensoriale Corteccia sensoriale Corteccia paraippocampale DI CHI E LA COLPA? Il CRH (lormone di rilascio della corticotropina) proprio in quanto in grado di stimolare in ultima istanza il rilascio di cortisolo dalla surrenale è stato a lungo considerato come la sostanza (peptide) di elezione nel mediare la risposta a stimoli stressanti e dunque anche nel mediare le risposte di paura e lansia.

36 DI CHI E LA COLPA? In condizioni di stress acuto una volta che gli ormoni steroidei hanno raggiunto lippocampo questo manda segnali di feedback tramite lipotalamo per bloccarne il rilascio. Ma in condizioni di stress cronico tali segnali di feedback non sono più sufficienti. I livelli di ormoni steroidei alti possono produrre degenerazione dei neuroni ippocampali. Gli effetti dei glucorticoidi sul LTP nella CA1, CA3 e nel giro dentato danno luogo ad una curva dose-risposta ad U. Quindi, bassi livelli di corticoidi facilitano il LTP, mentre livelli troppo alti o troppo bassi ne inibiscono linsorgenza.

37 BASI NEUROANATOMICHE DELLA RIMOZIONE Test: i soggetti vengono ri- esposti a tutte le parole di ogni singola coppia, ma questa volta con listruzione di ricordare Inibire attivamente il ricordo di una parola induce un deficit nel ricordo della parola stessa, e questo deficit è tanto maggiore quanto maggiore è il numero di volte in cui essi sono stati inibiti La corteccia prefrontale (giallo con le freccie bianche) è attivata più durante linibizione rispetto alla riattivazione. Esiste una correlazione positiva tra labilità dei soggetti ad inibire il ricordo della parola e lattivazione della corteccia prefrontale Anderson et al 2004

38 BASI NEUROANATOMICHE DELLESTINZIONE SCR durante le diverse fasi (esclusi i trials in cui veniva somministrato lo shock) in risposta ad SC+ ed SC- Phelps et al 2004 Recupero spontaneo A.Attivazione dellamigdala in risposta a CS+, durante lacquisizione vs. estinzione (day1) B.Aumento e diminuzione dellattivazione dellamigdala in risposta a CS+ durante lacquisizione (rosso) e lestinzione (giallo)

39 BASI NEUROANATOMICHE DELLESTINZIONE La parte ventrale della corteccia prefrontale mediale riduce il consumo di ossigeno in risposta al CS+ vs. CS-, in tutte le fasi dellesperimento. Tuttavia tale depressione si riduce (scompare) mano a mano che il processo di estinzione si instaura. Se si correla con la forza della risposta di conduttanza cutanea con lattivazione in questarea si osserva che mostravano una maggiore estinzione della risposta mostravano una minore depressione dellattivazione della vmPFC allinizio del giorno 2 Phelps et al 2004

40 Corteccia sensoriale Condizionamento alla paura Evitamento condizionato e memoria emotiva Discriminazione generalizzazione Condizionamento contestuale Controllo del comportamento di evitamento Mesencefalo Talamo Amigdala Laterale Amigdala Centrale Ipotalamo Nuclei del rafe Corteccia prefrontale Amigdala Basolaterale Gangli della base Ippocampo


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