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1 Trasmissione Sinaptica. 2 Corteccia visiva umana Schema di un circuito elettrico.

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Presentazione sul tema: "1 Trasmissione Sinaptica. 2 Corteccia visiva umana Schema di un circuito elettrico."— Transcript della presentazione:

1 1 Trasmissione Sinaptica

2 2 Corteccia visiva umana Schema di un circuito elettrico

3 3 Una sinapsi è la giunzione tra due elementi cellulari eccitabili che consente il passaggio di informazione sottoforma di segnali elettrici Tipi di connessioni sinaptiche: cito-neurale interneuronica neuro-muscolare

4 4 Bastoncello Cono Sinapsi cito-neurali Cellula orizzontale Cellula bipolare Sinapsi interneuroniche Cellula gangliare nervo ottico Neuroni della retina

5 5 Assone Placca motrice Fibra muscolare Sinapsi neuro-muscolare

6 6 Parti di due neuroni direzione del flusso di informazione dendriti Terminale eccitatorio corpo cellulare nucleo assone Terminale presinaptico dendrite postsinaptico Terminale inibitorio Terminale presinaptico Neurone postsinaptico Neurone presinaptico

7 7

8 8 Trasmissione sinaptica in azione

9 9 La sinapsi è un punto di elaborazione dellinformazione Un cervello umano adulto contiene ~10 11 neuroni, ciascuno di questi potrebbe ricevere 10 3 sinapsi, per un totale di sinapsi. La maggior parte di queste sinapsi si formano nei primi 2 anni di vita. Quindi, in un feto e in un neonato si formano sinapsi/10 8 s = 10 6 sinapsi/s !!! - neurone presinapticoNeurone postsinaptico

10 10 citosol recettore citosol Fessura sinaptica recettore La chimica è uno dei linguaggi del sistema nervoso, p.es. a livello delle sinapsi Terminale presinaptico Dendrite postsinaptico direzione del flusso dinformazione Molecole di trasmettitore in vescicole sinaptiche

11 11 Immagine al microscopio elettronico di una porzione di sinapsi vescicole sinaptiche terminale presinaptico dendrite postsinaptico

12 12 citosol recettore citosol recettore La diffusione attraverso lo spazio sinaptico è rapidissima 50 nm = 500 Å = 0.05 m Tempo di diffusione: pochi s Terminale presinaptico Molecole di trasmettitore Fessura sinaptica dendrite postsinaptico direzione del flusso dinformazione

13 13 Neurotransmettitore e ATP (da 1,000 a 10,000 molecole di ciascuno) Pompa H + -dipendente del neurotransmettitore citosol Pompa protonica ATP-dipendente ~ isotonico! Come si riempiono le vescicole sinaptiche H+H+ H+H+ N H+H+ citosol Interno della vescicola N

14 14 vescicola di serotonina trasportatore vescicolare di serotonina proton-accoppiato citosol pompa protonica ATP-dipendente spazio sinaptico Trasportatore della serotonina attraverso la membrane cellulare Na + -accoppiato MDMA MDMA-H + H+H+ MDMA (ecstasy) dissipa le riserve di H + nelle vescicole, prevenendo il pompaggio di serotonina nelle vescicole MDMA-H + Gli acidi e le basi deboli corto-circuitano molte vescicole! falso substrato per due trasportatori serotonina vescicola depletata di serotonina vescicola di serotonina

15 15 Le cellule hanno sviluppato sistemi elaborati per pompare il Ca 2+ fuori dalla cellula mantenendone bassa la concentrazione nel citosol Un aumento transitorio e locale del Ca 2+ intracellulare può essere usato per promuovere la comunicazione cellulare Come fa il neurotrasmettitore contenuto nelle vescicole a riversarsi nello spazio sinaptico?

16 16 vescicola ancorata Impulso nerv. canale per il Ca 2+ voltaggio-dipendente neurotrasmettitore La fusione delle vescicole sinaptiche è promossa prima da un evento elettrico e poi da uno chimico terminale presinaptico spazio sinaptico

17 17 Ca 2+ vescicola ancorata neurotrasmettitore Impulso nerv. La fusione delle vescicole sinaptiche è promossa prima da un evento elettrico e poi da uno chimico canale per il Ca 2+ voltaggio-dipendente terminale presinaptico spazio sinaptico

18 18 vescicola fusa Ca 2+ neurotrasmettitore La fusione delle vescicole sinaptiche è promossa prima da un evento elettrico e poi da uno chimico terminale presinaptico spazio sinaptico

19 19 zzz… Terminale sinaptico a riposo Vescicola sinaptica Proteina di fusione Proteina di legame dellactina Actina Trasmettitore Proteina di fusione Corpi densi Canali del calcio Proteina di allineamento Recettori Terminale presinaptico Membrana postsinaptica

20 20 Terminale sinaptico durante leccitamento Recettori Trasmettitore

21 21 Sindrome di Lambert-Eaton Debolezza generalizzata Causata da anticorpi contro canali del Ca 2+ pre-sinaptici

22 22 Modalità di estinzione del neurotrasmettitore: diffusione al di fuori della fessura sinaptica scissione enzimatica riassorbimento nella terminazione pre- sinaptica Il neurotrasmettitore agisce attivando il recettore postsinaptico per un tempo molto breve, dopo di che la sua azione si estingue

23 23 Come agisce il neurotrasmettitore a livello della membrana postsinaptica?

24 24 Recettore chiuso ACh aperto Attivazione diretta di un canale da parte di un neurotrasmettitore

25 25 Recettori-canale Nicotinici (acetilcolina) GABAergici di tipo A (GABA) Glutamatergici (glutammato) Glicinergici (glicina)

26 26 citosol recettore postsinaptico serotoninergico accoppiato a proteine G recettore postsinaptico dopaminergico accoppiato a proteine G vescicole contenenti serotonina vescicole contenenti dopamina citosol fessura sinaptica Alcune membrane postsinaptiche contangono recettori accoppiati a G proteine invece di canali chemio-dipendenti citosol

27 27 Chiusura di un canale per azione di un neurotrasmettitore mediante meccanismo indiretto 2 subunità catalitiche 2 subunità regolatrici chiuso B Recettore Trasmettiotore Lato extracellulare Lato citoplasmatico Adenilato ciclasi aperto A

28 28 Recettore Trasmettitore chiuso G-proteina A aperto B Apertura di un canale per azione di un neurotrasmettitore mediante meccanismo indiretto

29 29 Struttura di una sinapsi elettrica Gap junction connessioni

30 30 Studi elettrofisiologici delle sinapsi Neurone presinaptico Neurone postsinaptico

31 31 V Stimolazione di un neurone presinaptico che produce un potenziale dazione Misura della risposta postsinaptica 1 ms 5 mV Un potenziale sinaptico sufficientemente intenso porta ad un potenziale dazione postsinaptico depolarizzazione del potenziale postsinaptico (eccitatorio)

32 32 V 5 mV Stimolazione di un neurone presinaptico che produce un potenziale dazione Misura delle risposte postsinaptiche potenziali postsinaptici Come è possibile studiare il potenziale post- sinaptico senza leventuale contaminazione del potenziale dazione?

33 33 Bottoni sinaptici a livello dei dendriti di un neurone

34 34 Nessun stimolo; eventi spontanei Stimoli ripetuti ad un neurone presinaptico 5 mV canali (differiscono in sinapsi diverse). Contenuto di una singola vescicola. Analisi della Trasmissione Sinaptica Quantale Ampiezza delle Risposte Post-sinaptiche (mV) Frazione delle Osservazioni Stimolati Spontanei

35 35 Statistica binomiale del rilascio delle vescicole N vescicole per terminale (3 in questo esempio) p probabilità di rilascio per vescicola Qualè la probabilità P di rilasciare n vescicole? (n = 2 per questo potenziale dazione) N e p a volte cambiano durante la memorizzazione, lapprendimento, e lassunzione di droghe

36 36 Caratteristiche del potenziale post-sinaptico 1)Ampiezza << del potenziale dazione (< 10 mV)* 2)Durata > del potenziale dazione (>10 ms)* 3)Può essere depolarizzante o iperpolarizzante (PPSE o PPSI)** 4)E locale (non propagabile) 5)E graduale 6)E sommabile *Ampiezza e Durata dipendono da: a)Quantità di neurotrasmettitore liberato b)Estensione della membrana su cui agisce il NT **Il fatto che si tratti di un PPSE o di un PPSI dipende dal tipo di recettore attivato

37 37 sinapsi Registrazioni del PPS in punti del dendrite a distanze crescenti dal punto in cui la sinapsi è stata attivata V x Il potenziale postsinaptico è locale tratto di dendrite

38 38 Il potenziale postsinaptico è graduale

39 39 Sommazione temporale È il caso di un unico terminale presinaptico che libera neurotrasmettitore ad ondate successive

40 40 Sommazione spaziale e inibizione È il caso di più terminali presinaptici che liberano neurotrasmettitore contemporaneamente

41 41 Quesito del giorno Il neurone al centro riceve cinque terminali sinaptici da altrettanti neuroni ciascuno dei quali forma più contatti sinaptici (il terminale f 1 forma tre contatti, cinque f 2, ecc.). Il terminale f 4 libera un neurotrasmettitore che genera potenziali postsinaptici inibitori, mentre i potenziali postsinaptici generati dagli altri terminali sono eccitatori. Se il potenziale di riposo del neurone bersaglio è –70 mV e la soglia di eccitamento è posta a – 55 mV, generando ciascuna sinapsi un potenziale postsinaptico di 1 mV in valore assoluto, stabilire se quel neurone può generare un potenziale dazione quando tutte le sinapsi sono attivate contemporaneamente.

42 42 Agonista: Nicotina Antagonista: d-tubocurarina Lacetilcolina

43 43 Myasthenia Gravis Caratteristica: debolezza e affaticabilità Causata da un attacco autoimmune mediato da anticorpi ai recettori Ach nel muscolo. NormaleMyasthenia gravis

44 44 Due-terzi dei recettori a livello della giunzione neuro- muscolare non sono disponibili Normale Myasthenia gravis assone sito di rilascio vescicole terminale nervoso recettori per lAch acetilcolinesterasi muscolo

45 45 Agonista: Muscarina Antagonista: Atropina Lacetilcolina

46 46 Agonista: Acido g-amino butirrico Antagonisti: Recettore GABA A bicucullina Il GABA è un importante neurotrasmettitore inibitorio

47 47 Agonista: acido glutamico Il glutammato è il principale trasmettitore eccitatorio nel cervello Recettori: AMPA e NMDA

48 48 Il recettore NMDA conduce solo quando 1. Il potenziale di membrana è più positivo di -30 mV 2. È presente il glutammato esterno interno Potenziale dazione più glutammato canale funzionante Ca mV (le concentrazioni intracell. di glutammato e Mg 2+ sono trascurabili) Il recettore NMDA è coinvolto nella plasticità sinaptica

49 49 Il Potenziamento a Lungo Termine (PLT) come modalità di memorizzazione Consiste in una facilitazione della trasmissione delleccitamento nelle giunzioni sinaptiche. Si realizza in due fasi: Induzione del PLT Stabilizzazione del PLT

50 50 Quando il recettore AMPA è attivato ma il recettore NMDA bloccato, la sinapsi funziona perfettamente, viene prodotta una normale risposta postsinaptica, ma non può essere potenziata. Induzione del PLT

51 51 Solo quando il blocco da Mg sui recettori NMDA viene rimosso e il Ca 2+ può entrare attraverso il canale NMDA è possibile il PLT Induzione del PLT

52 52 Stabilizzazione del PLT a livello presinaptico

53 53 Stabilizzazione del PLT a livello postsinaptico

54 54 Processi di rilascio *PKC AMPAR NMDAR fosforilazione Ca ++ Messaggero retrogrado *CaMK *PKC * = attivazione persistente PLT precoce (memoria a breve termine) Le proteinchinasi attivate agiscono su proteine preesistenti in attesa di essere attivate. Ad es., fosforilazione di recettori AMPA risposta postsinaptica più intensa a parità di glutammato liberato

55 55 PLT tardivo (memoria a lungo termine) Implica la sintesi di nuove proteine cAMP nucleo espressione genica CREB MAPK CaMK spina dendrite PKA sintesi proteica corpo cellulare CREB = Cyclic AMP-Response Element Binding Protein MAPK = mitogen-activated protein kinase

56 56 Una forte stimolazione ad alta frequenza genera un PLT di lunga durata La forte stimolazione porta alla creazione di unetichetta molecolare sulla sinapsi (1) Inoltre innesca processi molecolari (2) che attivano geni allinterno del nucleo (3) Le proteine sintetizzate (4) si rivelano efficienti solo presso quei siti dove si era prodotta letichetta (5) 1 PLT tardivo (a lunga durata)

57 57 Una SAF debole induce una forma di PLT di breve durata (PLT precoce) che non sollecita lespressione genica né la sintesi proteica. Induce tuttavia la creazione delletichetta. PLT precoce (a breve durata)

58 58 Il PLT precoce può trasformarsi in un PLT tardivo attraverso la coincidenza della SAF debole applicata a una via nervosa con la SAF forte collegata ad unaltra. Ciò è possibile perché la SAF debole crea comunque unetichetta riconosciuta dalle proteine prodotte dalla SAF forte dallaltra via nervosa. Ciò può portare a: Consolidamento della connessione col terminale presinaptico: a livello postsinaptico rendendo disponibili più recettori AMPA a livello presinaptico rendendo più efficiente il rilascio di neurotrasmettitore Sviluppo contingente di nuove sinapsi mediante liberazione di neurotrofine dalla cellula postsinaptica

59 59 Dopamina: interviene a livello del SNC nella regolazione dei fenomeni comportamentali e dellumore Inibizione: cura di depressione e schizofrenia Facilitazione eccessiva (anfetamine): sintomatologie di tipo schizofrenico Scarsa produzione: morbo di Parkinson Serotonina: interviene a livello del SNC abbassando il livello di attività dei centri encefalici e regolando i fenomeni percettivi Inibizione: cura della depressione Attivazione eccessiva (LSD): allucinazioni Due esempi di neuromodulatori


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