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VI SESSIONE SABATO 18 OTTOBRE 2008 LETTURA GENETICA E CARDIOLOGIA PROSSIMO FUTURO C.FERNANDEZ (PALERMO) PRESENTA M. PICCIONI (Roma)

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Presentazione sul tema: "VI SESSIONE SABATO 18 OTTOBRE 2008 LETTURA GENETICA E CARDIOLOGIA PROSSIMO FUTURO C.FERNANDEZ (PALERMO) PRESENTA M. PICCIONI (Roma)"— Transcript della presentazione:

1 VI SESSIONE SABATO 18 OTTOBRE 2008 LETTURA GENETICA E CARDIOLOGIA PROSSIMO FUTURO C.FERNANDEZ (PALERMO) PRESENTA M. PICCIONI (Roma)

2 GENETICA LA SCIENZA DEL GENE

3 QUALUNQUE REALTA CHE MODIFICA IN SENSO PEGGIORATIVO LE FUNZIONI DEL MIOCARDIO CARDIOLOGIA : LA SCIENZA DEL CUORE CARDIOPATIA

4 CERCHIAMO DI DEFINIRE IL GENE Mendel ( ) evidenzia i Fattori ereditari Gli elementi che trasmettono i caratteri ereditari degli organismi a riproduzione sessuta ove sono a coppia: un gene dal genitore maschio, un gene dal genitore femmina

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7 COSA E IN CONCRETO IL GENE ? E UN SEGMENTO DI DNA (ACIDO DESOSSI/ RIBO/NUCLEINICO) CON PIU DI 1000 PAIA DI BASI ENTRO IL CROMOSOMA

8 COSA E IL DNA ? Patrimonio Genetico o Genoma E una lunga molecola chimica formata da 4 diverse unità definite basi. Una catena di DNA è collegata con una seconda catena di DNA in doppia elica Le basi sono : Adenina (A) Rigorosamente Guanina (G) accoppiate Citosina (C) su filamenti Tiamina (T) opposti

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10 COSA E IL CROMOSOMA ? E la struttura intranucleare sede del DNA e di proteine che contengono i geni In ogni cellula del nostro organismo vi sono 23 coppie di cromosomi : 46 in totale. Uno ereditato dal padre Uno ereditato dalla madre ! Il cromosoma contiene migliaia di geni: principali unità funzionali del DNA

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12 La forma del Cromosoma ha due braccia : uno più lungo (q) ed uno p quello corto Ogni anomalia della sequenza di posizionamenti del DNA nel cromosoma da luogo a determinate anomalie o malattie

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14 Questa microentità (sequenza del DNA nel Cromosoma) contiene le istruzioni per tutte le cellule: dalla nascita (embriogenesi) alla morte !

15 IL GENOMA ? E TUTTO IL DNA CHE E RACCHIUSO IN 23 PAIA DI CROMOSOMI SITUATI NEL NUCLEO DEI MITOCONDRI VERE CENTRALI ENERGE- TICHE DELLA CELLULA

16 LE PROTEINE Sono le parti essenziali dei tessuti i mattoni o aminoacidi la loro sequenza è determinata dalla sequenza del gene nel DNA

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18 LA CONOSCENZA DI QUESTE SEQUENZE NELLE CELLULE SI E REALIZZATA CON l H G P Human Genome Project

19 Contiene una copia dellintero genoma le istruzioni per costruire lessere umano Il NUCLEO CELLULARE (È un compartimento separato della cellula !) contiene 2 metri di DNA con dentro le 23 coppie di cromosomi IL GENE Il Gene contiene un segmento di DNA copiato in una molecola di RNA da dove deriva una proteina LA CELLULA UMANA

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21 PERCHE IL GENE E COSI IMPORTANTE ? Perché governa le proteine tramite le istruzioni contenute in un codice alfabetico di quattro lettere : A-G-C-T Una assenza o un errore ortografico determinano lanomalia proteica e quindi …. La malattia

22 Vi sono poi i Geni Candidati Geni codificati in modo relativamente……anomalo che daranno vita ad una futura malattia. Costituiscono oggi il MARKER ANTICIPATO DI MALATTIA

23 Oggi tramite le mappe dell HGP conosciamo oltre 5000 malattie ereditarie (Errori ortografici trasmessi da uno dei genitori) Ma vi sono anche : 1) linterazione tra patrimonio genetico ed ambiente esterno e la 2) Labilità individuale

24 IL PROGETTO GENOMA Obiettivi : Identificare i geni presenti nel DNA umano Determinare le sequenze dei tre miliardi di coppie di basi del DNA Immettere le informazioni in database Sviluppare strumenti informatici per lanalisi dei dati cosi ottenuti Evidenziare i problemi etici, legali, sociali

25 Le sequenze finora individuate dal HGP nelluomo ad oggi sono CIRCA 3 BILIONI ….

26 Tutto quanto fin qui esposto non è più utopia ma realtà ed è stato realizzato grazie anche ai processi informatici ! uno La mutazione di una sola lettera del DNA può causare la modifica di uno dei 140 aminoacidi che costituiscono una Proteina chiave : da ciò può originare la malattia !

27 Da quanto fin qui detto si passa al FUTURO ! La terapia genetica : cioè la sostituzione di un gene anomalo con uno regolare

28 AZIONE DELLE ATIPIE DEI GENI SUL S.C.V. Su tutte le malattie ereditarie Sulla sintetasi dellON (NOS) Sullequilibrio del peptide natriuretico Sugli enzimi antiossidanti Sul pro-angiogenic Factor (VEGF) Sul fibroblast Factor (FGF)

29 FARMACOGENETICA E lo studio dei caratteri ereditari nella variazione della risposta inter-individuale ai farmaci FARNACOGENOMICA E lo studio del ruolo dellintero genoma nella variazione della risposta inter- individuale ai farmaci

30 NON E VERO CHE IL RICERCATORE INSEGUE LA VERITA; E LA VERITA CHE INSEGUE IL RICERCATORE

31 Crollo del concetto di cuore organo post-mitotico ! con patrimonio miocitico statico Il miocita è in costante rinnovamento. E capace di rigenerarsi in dipendenza di numerosi e complessi fattori Anversa P, Nadal B 2002 Nature

32 Le ricerche del gruppo di lavoro del Cardiovascular Research Institute hanno aperto una nuova visione sulla fisiologia della struttura cellulare miocardica aiutandoci a capire meglio perché il cuore si ammala e lorganismo umano cerca di combattere la malattia. Circ Res. 2004; 94 - Int J Cardiol 2004; 95 Circulation 2004;109 - Circulation; 2004 ; 110

33 ELEMENTI FONDAMENTALI 1.Apoptosi (morte cellulare programmata) 2.Attività delle cellule staminali (CSCs) 3.Telomere e Telomerasi 4.LIGF1 (Insuline GrowFactor - Somatomelina) 5.Sintesi proteica intranucleare (SPI)

34 APOPTOSI O MORTE CELLULARE PROGRAMMATA Fenomeno diverso dalla necrosi cellulare, favorisce la rigenerazione cellulare secondo il programma genetico proprio di ogni singola cellula, sostituendo le cellule anziane o defedate o malate con cellule nuove. J Clin. Invest III :

35 LAPOPTOSI POCO INTENSA CONTRIBUISCE ALLO SVILUPPO DELLA CARDIOMIOPATIA DILATATIVA. LALTA APOPTOSI E ELEMENTO DI DIFESA NELLIMA E NELLO SOMPESO CARDIACO

36 CELLULE STAMINALI Sono cellule primitive con notevoli capacità di differenziazione e autorinnovamento in tipi di cellule diverse, collocate prevalentemente allapice e negli atri, quasi a costituire un magazzino di cellule di riserva (MIMETISMO TISSUTALE)

37 La cellula staminale emigra dai magazzini di riserva sia per riparare i danni (stress ossidativo - ischemia - necrosi) sia per stimolare il rinnovamento del miocita anziano

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39 TELOMERE E una struttura specializzata sita nella parte terminale del DNA, lelica del cromosoma; lo protegge dallaccorciamento e restituisce alle cellule la capacità di riprodursi. Lenzima responsabile della corretta funzione biologica del telomere è la telomerasi, ma si riduce col progredire delletà !

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41 L IGF-1 promuove la divisione cellulare, potenzia la neoformazione dei miociti, ne contrasta linvecchiamento ma sempre su base genetica Symp Quant Biol. 2002;67:

42 SINTESI PROTEICA INTRANUCLEARE Ruolo molto importante hanno le proteine intranucleari che modulano la rigenerazione del miocita sofferente in parziale contrasto con lazione svolta dallIGF-1 e dagli altri fattori da modulo genetico non noto

43 Tesi conclusive Il miocita cardiaco sano o malato è coadiuvato da svariate entità capaci di regolare la sua crescita e la sua differenziazione cellulare sempre in base al suo corredo genetico!

44 INTANTO: A) Fare sempre laccurata anamnesi familiare: ramo materno e paterno, fratelli e sorelle B) B) utilizzare sempre le nuove scoperte di genetica applicata C)non dimenticare che il Dna dellindividuo diviene ogni giorno di più un marker diagnostico sempre più utile

45 4. Alcune riflessioni:uno sguardo al futuro I pazienti non rispondono allo stesso modo allo stesso farmaco, e alcuni sviluppano reazioni avverse imprevedibili La farmacogenomica può ricercare nel genoma i codici di risposta ai farmaci, consentendo di escludere dai trials e dal trattamento i pazienti non responsivi e quelli a rischio di reazioni avverse

46 4. Alcune riflessioni: uno sguardo al futuro Da McLeod & Evans. Annu Rev Pharmacol & Toxicol 2001; 41:

47 LE PRIME ESPERIENZE PRATICHE DELLALGORITMO DI GENES-WORK (Columbia University) Dallorganismo viene estratto lRna messagero (mRna) che da la misura dellattività del gene. Poi viene colorato con un composto fluorescente e posto su di una griglia di sequenze di Dna. Le molecole di mRna trovano le sequenze complementari, uguali a quelle che le hanno originate e vi aderiscono. Sulla griglia compare un insieme di punti più o meno fluorescenti, a secondo della qualità di mRna che si è identificato e che ha aderito.

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50 LE CONCLUSIONI ALLA MIA LETTURA 1) lARGOMENTO E IN FIERI 2) VI SONO MOLTE TITUBANZE 3) LA RICERCA E IN COSTANTE EVOLUZIONE MA 4) I RISULTATI POTRANNO MODIFICARE I NOSTRI MODELLI DI INTERVENTO SUL PAZIENTE

51 IL NUOVO MODELLO E necessario pensare alla malattia quale entita che non nasce dallesterno delluomo ma che parte da lui In lui vi sono le componenti genetiche capaci di generarla coadiuvate dai fattori ambientali !

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53 IX SESSIONE DOMENICA 15 MARZO LIRRUZIONE DELLA GENETICA NELLA EZIOLOGIA DELLE MALATTIE DEL MIOCARDIO: COSA IL CARDIOLOGO DEVE SAPERE G. SINAGRA (TRIESTE)

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55 GENOTYPE KNOWLEDGE IS A FUNDAMENTAL ADVANCE IN MEDICINE AND IN PARTICULAR IN THE FIELD OF CARDIOMIOPATHIES J of CARDIO MED 2008,9-6;


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