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Recenti acquisizioni in tema di contraccezione ormonale Recenti acquisizioni in tema di contraccezione ormonale Prof. V. Bruni, Firenze.

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1 Recenti acquisizioni in tema di contraccezione ormonale Recenti acquisizioni in tema di contraccezione ormonale Prof. V. Bruni, Firenze

2 Riduzione dosaggi Nuovi estrogeni Progestinici selettivi Nuove vie di somministrazione Nuovi regimi di assunzione Evoluzione contraccezione estroprogestinica Per os Sistemi intrauterini Impianti sottocutanei Rivalutazione contraccezione con solo progestinico Cosa è cambiato nella contraccezione ormonale

3 Osteopenia, bleeding attività secretiva mucose produzione HDL colesterolo Osteopenia, bleeding attività secretiva mucose produzione HDL colesterolo µg EE 1 (riferimento) 50 µg EE 1.6 ( 0.9 – 2.8 ) 20µg EE 0.6 ( 0.4 – 0.9 ) 50 mcg EE 30 mcg EE 20 mcg EE 15 mcg EE Limite per deficit estrogenico rischio cardiovascolare effetti collaterali estrogeno correlati ( peso, nausea, tensione mammaria, cefalea ) stimolo sintesi sistema renina angiotensina stimolo sintesi epatica trigliceridi e VLDL La riduzione di dosaggio dell EE : vantaggi e limiti

4 Contraccezione Estro progestinica Introduzione di nuovi estrogeni : valerato di Estradiolo 17 estradiolo Introduzione di nuovi estrogeni : valerato di Estradiolo 17 estradiolo Caratteristiche : chimica farmacocinetica farmacodinamica Possibile estrogeno del futuro : l estetrolo

5 l estradiolo valerato 1,3,5[10]-estratriene-3,17β-diol-17-valerate O CH 3 OH HH H O Valerate group 1,3,5[10]-estratriene-3,17β-diol Le nuove frontiere nella contraccezione estroprogestinica : lintroduzione degli estrogeni naturali Le nuove frontiere nella contraccezione estroprogestinica : lintroduzione degli estrogeni naturali

6 Estradiol valerate Liver GI tract Estradiol Estrone Estriol V E2E2 Estrone sulfate V E2E2 V E2E2 V E1SE1S E1E1 E3E3 E1SE1S E1E1 E3E3 E2E2 E2E2 E2E2 Slide 6 CO 2 and H 2 O E2E2 Düsterberg & Nishino. Maturitas 1982;4:315–24; Qlaira ® SPC, V E2E2 Idrolisi dell Estradiolo valerato a estradiolo

7 Estradiolo valerato ed estradiolo : bioequivalenza delle due formulazioni Estradiolo valerato ed estradiolo : bioequivalenza delle due formulazioni

8 Estradiolo Estrone 17 HSD Tipo 2 17 HSD Tipo 1 Estrone Tratto intestinale e fegato I livelli di E2 rimangono elevati per circa 12 ore per diminuire lentamente nelle ore successive I livelli di E2 rimangono elevati per circa 12 ore per diminuire lentamente nelle ore successive Alte concentrazioni estrone ed estrone solfato inert reservoir from which estradiol is continously delivered after reconversion Somministrazione orale di17 E2 Estrone solfato Estrone /Estradiolo : 5:1

9 L estrogeno sintetico Etinilestradiolo L estrogeno sintetico Etinilestradiolo Attività antiovulatoria alla dose di mg / die Emivita: 26+/-7 ore possibile uso in mono somministrazione C=CH

10 L estrogeno sintetico : Etinilestradiolo C=CH ß Previene ossidazione gruppo 17ß OH, inibendo passaggio a estrone Ossidazione gruppo C=CH da parte di citocromo P A4 con formazione di metabolita intermedio capace di inibire lo stesso citocromo P A4 (CYP A 4 ) Idrossilazione in posizione 2 con formazione di un 2 OH derivato che viene metilato / glicuronidato e quindi escreto con feci e urine 2 Altra via metabolica : sulfatazione in posizione 3 per trasporto e riserva plasmatica

11 Etinilestradiolo Importante impatto su markers epatici SHBG Angiotensinogeno Markers Coagulazione HDL-colesterolo Valerato di estradiolo Potenza relativa di estrogeni diversi (%) Diverso impatto su vari markers epatici di Etinilestradiolo ed Estradiolo valarato

12 *P<005 **P<0.01 Diverso impatto sullemostasi di Etinilestradiolo ed Estradiolo valarato

13 Contraccezione Estro progestinica I progestinici nelle diverse associazioni contraccettive I progestinici nelle diverse associazioni contraccettive

14 17 OH-progesterone Medroxiprogesterone ac Ciproterone ac Clormadinone ac Megestrol ac Medrogestone 19 nor Progesterone Demegestone Promegestone Nestorone Nomegestrolo acetato Trimegestone Progesterone derivati 1° generazione Net e Neta Etinodiool diacetato Linestrenolo 2° generazione Norgestrel Norgestrienone 3° generazione Desogestrel- Etonogestrel Gestodene Norgestimate- Norelgestromina Dienogest Testosterone derivati Progesterone Diidrogesterone Spironolattone derivati Drospirenone

15 Clormadinone acetato Dienogest Drospirenone Nomegestrolo acetato Progestinici presenti nelle associazioni con Estrogeni naturali Progestinici presenti nelle associazioni con Estrogeni naturali Anche la componente progestinica si è rinnovata con un trend verso Progestinici ad azione non androgenica e non solo Anche la componente progestinica si è rinnovata con un trend verso Progestinici ad azione non androgenica e non solo Progestinici di recente e meno recente sintesi nelle associazioni con EE Progestinici di recente e meno recente sintesi nelle associazioni con EE

16 : isolato lestradiolo Clormadinone acetato 1999 Commercializzata in Germania Associazione con Clormadinone / EE 2006 Belara in Italia

17 Bassa attività antigonadotropa Attività progestinica elevata (su endometrio) No attività antimineralcorticoide Attività antiandrogena Compezione recettoriale (blocco AR): elevata affinità per AR a partire dalla dose di 0.5 mg Down-regulation recettori androgenici Inibizione 5 alfa reduttasi Clormadinone acetato EMIVITA h

18 Metabolismo glicidico Metabolismo lipidico Associazione con Clormadinone Ripercussioni su : Significativa insulino sensibilità Rispetto ad associazione EE/DSG Significativo HDL Col. HDL/LDL apo A1 Trigliceridi

19 Depressive mood abolished in more than 60% of women after 4 treatment cycles Rapid effect (after 4 cycles) Schramm G, Heckes B., Contraception (2007) 76:84-90 Women with mild, moderate, or severe depressive mood, before and after 4 cycles % before CMA/EE n= % -61,3% with CMA/EE % women with depressive mood disturbances of all severity level after 4 cycles with CMA/EE EE/CMA: Premenstrual mood disturbances

20 Women with mild, moderate, or severe depressive mood before and after 12 cycles Schramm G, Steffens D, 2002, n=2,620 Depressive mood abolished in nearly 90% of women after 12 treatment cycles 89% abated 2.9% % women with depressive mood disturbances before CMA/EE intake reduced 89.3% 5.8% unchanged EE/CMA: Premenstrual mood disturbances

21 : isolato lestradiolo 2000:OC con drospirenone Yasmin ® 1973 Microgynon ® 50 mcg di EE+Lng 150mcg 1973 Microgynon ® 50 mcg di EE+Lng 150mcg 2006: YAZ ® drospirenone 3mg /EE 20 mcg 24/4 regimen 2006: YAZ ® drospirenone 3mg /EE 20 mcg 24/4 regimen 1957 Enovid con 150 mcg di mestranolo 9,85 mg di noretinodrel 1957 Enovid con 150 mcg di mestranolo 9,85 mg di noretinodrel 2001 EP con EE 15 mcg + Gestodene 60 mcg 2001 EP con EE 15 mcg + Gestodene 60 mcg 1971 : anno di legalizzazione delluso come contraccettivo e non solo come regolarizzatore del ciclo

22 Attività antimineralcorticoide e antiandrogena Profilo farmacologico simile a Progesterone endogeno No attività estrogenica e glucocorticoide Aumento allopregnalolone e -endorfine Ridotta stimolazione tessuto mammario Blocco adipogenesi negli adipociti Drospirenone Emivita 30 ore : ottimizzazione duso in regime 24+4 con EE 20mcg Emivita 30 ore : ottimizzazione duso in regime 24+4 con EE 20mcg Specifico uso in SPM e PMDD Specifico uso in iperandrogenismo funzionale

23 Attività antiandrogena di alcuni Progestinici, riferita al CPA CPACMA 100 Peso delle vescicole seminali, ratti maschi castrati DienogestDRSPProgesterone Efficacia relativa; Ciproterone acetato =100 Valutato mediante il test Hershberger (test di ipertrofia della vescica seminale dei roditori) da Shulman Lee, Venezia 2009

24 Infiammazione; colonizzazione microbica del dotto Eccesso di sebo Over-stimolazione recettore androgeni androgeni circolanti EE 20 + DRSP 3mg in regime 24+4 Ricadute cliniche : trattamento iperandrogenismo funzionale ( acne e altro )

25 Angiotensinogeno Angiotensina I Angiotensina II Reni Riassorbimento di sodio e acqua Vasocostrizione PA ACE Renina Vasi Sistema Nervoso Autonomo Surreni Produzione di Aldosterone E effetto sodio ritentivo P effetto natriuretico EP e Sistema Renina Angiotensina da Shulman Lee, Venezia 2009

26 Conversione delle cellule adipose 3T3-L1 SENZA TRATTAMENTO ALDOSTERONE M DROSPIRENONE M SPIRONOLATTONE M bloccando ladipogenesi Azione sul recettore mineralcorticoide che regola la differenziazione dei pre-adipociti bloccando ladipogenesi Antagonismo per l effetto sullo stesso recettore dei glicocorticoidi bloccando ladipogenesi Azione sul recettore mineralcorticoide che regola la differenziazione dei pre-adipociti bloccando ladipogenesi Antagonismo per l effetto sullo stesso recettore dei glicocorticoidi

27 Preparati di ghiandola mammaria di ratte ovariectomizzate E trattate con 2 associazioni E/P a vario dosaggio EE+ MPA EE+ DSPR E possibile ritenere che Lattività glucocorticoide e Mineralcorticoide stimolino la proliferazione delle cellule epiteliali mammatrie Lattività antimineralcorticoide del DSPR potrebbe contribuire a ridurre lattività proliferativa nella ghiandola mammaria Otto et Al 2007

28 Control group Yasmin group Progesterone Allopregnanolone Tetraidrodeossi cortisterone Lallopregnenolone che aumenta al 3° mese di trattamento con Yasmin può essere considerato una benzodiazepina endogena Paoletti et al, Fertil Steril 2004

29 Plasma Neurointerme- diate lobe Anterior Pituitary Hypothalamus Hippocampus Parietal cortex Frontal cortex = = = mg/kg/d 1 mg/kg/d = =NOMAc mg/kg/d 1 mg/kg/d mg/kg/d mg/kg/d mg/kg/d = mg/kg/d DRSP = = = 1mg/kg/d = = =DYG = 0.2 mg/kg/d = = = =MPA mg/kg/d 8 mg/kg/d = 4-8mg/kg/d = = = MP =: no differences vs ovx; : increase vs ovx; : decrease vs ovx. Progestins and Beta-endorphin

30 Ricadute cliniche : miglioramento di Sindrome premestruale ( PMS ) Disturbo disforico premestruale ( PMDD ) anche in relazione al regime di somministrazione Concentrazioni di Drospirenone 24 28

31 Responders according to the DRSP Scale and the CGI* Efficacy Index Scale Responder = at least 50% improvement in DRSP Score and CGI Efficacy Index Scale category 1 or 2 Cross over Study - PMDD Treatment Period 1 Treatment Period 2 Combined over TP Percent DRSP/ EEPlacebo *Clinical Global Impressions-Improvement Pearlstein, Contraception 2005 * * * * Significativamente maggiore rispetto al placebo

32 Progestinici non androgenici o con attività antiandrogena Inibizione competitiva legame recettore androgenico Blocco attività 5 reduttasi ( Conversione T in DHT ) In associazioni con estrogeni : No ostacolo a SHBG estrogeno indotto Ricadute cliniche : Legame androgeni circolanti Androgeni liberi Manifestazioni cliniche iperandrogenismo Mancata opposizione alleffetto di stimolo esercitato dallEE sui fattori della coagulazione Ricadute cliniche : TEV ? Ricadute cliniche : TEV ? No ostacolo effetti benefici estrogeno indotti su parete vasale Release nitrossido con. azione su muscolatura liscia e vasodilatazione

33 Raps et AL Journal of Thrombosis and Haemostasis, 10: 992–997,2012 Raps et AL Journal of Thrombosis and Haemostasis, 10: 992–997,2012 Tchaikovski SN & Rosing Thromb Res ;126(1):5-11, 2010 Tchaikovski SN & Rosing Thromb Res ;126(1):5-11, 2010 Correlazione positiva tra livelli di SHBG e APC resistance

34 E2 (100 mcg) transdermico E2 per os 1 mg + 60% + 85 % E2 per os 2 mg + 120% + 20% + 50% EE 5 mcg + 100% + 100% EE 10 mcg + 200% + 150% EE 20 mcg + 240% + 60% + 200% estrogeno SHBG CBG Substrato renina Substrato renina Effetti dei differenti estrogeni ( a varie dosi ) su SHBG, CBG, Substrato renina Kuhl,1998 L incremento delle SHBG in relazione al tipo di estrogeno e al suo dosaggio SHBG come espressione della estrogenicità di una associazione EP

35 Modified from ODLIND V et al., Acta Obstet Gynecol Scand, 2002;81: NOMAc+E2 LNG+EE NMG+EE tv ETN+ EE GSD+EE td NMGG+EE DSG+EE DRSP+EE DNG+EE CPA+EE CPA + EE DNG + EE DRSP + EE DSG + EE 30 DSG + EE 20 Norgestimate + EE Lng+ EE Incremento medio SHBG ( % ) nelle associazioni E/P Associazioni con EEAssociazioni con E2 e Nomac

36 Odlind, 2002 citato da Kluft ISGE 2006 Correlazione tra incidenza di TEV / donne anno ed SHBG Le SHBG come espressione del profilo estrogenico di una associazione EP

37 StudioAnnoDRSP /EELng / EE o altre EURAS ( Dinger et Al ) / / INGENIX ( Seeger et Al) / Lidegaard et Al / / MEGA Study 2009 (RR 6.2 per DRSP) (RR 2.8 per Lng) Jick et Al. ( BMJ) / / Parker et Al ( BMJ) / / Lidegaard et Al / / < 30 a 3.7 / a 10.0 / a 13.3 / Studio Caso/ controllo su popolazione Studio prospettico Studio retrospettivo su Database nazionale Studio Caso/ controllo e di coorte Caso controllo Rischio tromboembolico venoso ed associazioni EE/DRSP vs EE/Lng Rischio tromboembolico venoso ed associazioni EE/DRSP vs EE/Lng Desogestrel / gestodene 6.8 su Revisione Studio retrospettivo su Database nazionale

38 : isolato lestradiolo 2000:OC con drospirenone Yasmin ® 1973 Microgynon ® 50 mcg di EE+Lng 150mcg 1973 Microgynon ® 50 mcg di EE+Lng 150mcg 2006: YAZ ® drospirenone 3mg /EE 20 mcg 24/4 regimen 2006: YAZ ® drospirenone 3mg /EE 20 mcg 24/4 regimen 2009: Klaira ®, una nuova classe di OC con E 2 V/DNG In un regime dinamico 2009: Klaira ®, una nuova classe di OC con E 2 V/DNG In un regime dinamico 1957 Enovid con 150 mcg di mestranolo 9,85 mg di noretinodrel 1957 Enovid con 150 mcg di mestranolo 9,85 mg di noretinodrel 2001 EP con EE 15 mcg + Gestodene 60 mcg 2001 EP con EE 15 mcg + Gestodene 60 mcg 1971 : anno di legalizzazione delluso come contraccettivo e non solo come regolarizzatore del ciclo Sintesi Clorrmadinone ac.

39 Attività progestinica Attività antiandrogena Attività antigonadotropa Associazione EP con E2 valerato Dienogest + E2 Valerato

40 Associazione con E2 V e dienogest ( Klaira ) Controllo ciclo Assenza bleeding da sospensione in circa Il 20% dei casi 76 % perdita di sangue alla mestruazione rispetto al 12% del placebo Percentuale di poco inferiore a quanto rilevato con dispositivo Intrauterino a liberazione di Lng ( di circa il 90 % ) Associazione estroprogestinica di particolare interesse in soggetti con patologie a interessamento endometriale : emorragie uterine disfunzionali endometriosi

41 Slide 41 Periodo di efficaciia di 90 giorni, popolazione ITT esclusi pazientio con dati incompleti Studio nord-americano Studio Europeo/ australiano

42 Associazione con E2 V e dienogest ( Klaira ) Ripercussioni metaboliche Stabile lAUC media dellinsulina plasmatica in 120 minuti (durante il ciclo 7 ) nel gruppo Klaira ® ; lieve aumento nel gruppo EE/LNG rispetto al basale. Metabolismo glicidico Livelli medi D-dimero nel limite inferiore del range di normalità in entrambi I gruppi di trattamento (0–500 ng/mL). Livelli medi D-dimero nel limite inferiore del range di normalità in entrambi I gruppi di trattamento (0–500 ng/mL). Sistema emostatico Colesterolo HDL di 7.9% ± 22% al ciclo 7 rispetto al basale ( 2.3% ± 14% per lassociazione con Lng ) Colesterolo LDL di 6.5% ± 15.9%. (–3.0% ± 17.4% per lassociazione con Lng) Colesterolo HDL di 7.9% ± 22% al ciclo 7 rispetto al basale ( 2.3% ± 14% per lassociazione con Lng ) Colesterolo LDL di 6.5% ± 15.9%. (–3.0% ± 17.4% per lassociazione con Lng) Metabolismo lipidico Minor impatto metabolico rispetto alle associazioni con EE ??

43 : isolato lestradiolo 2000:OC con drospirenone Yasmin ® 1973 Microgynon ® 50 mcg di EE+Lng 150mcg 1973 Microgynon ® 50 mcg di EE+Lng 150mcg 2006: YAZ ® drospirenone 3mg /EE 20 mcg 24/4 regimen 2006: YAZ ® drospirenone 3mg /EE 20 mcg 24/4 regimen 2009: Klaira ®, E 2 V/DNG In regime quadrifasico 2009: Klaira ®, E 2 V/DNG In regime quadrifasico 1957 Enovid con 150 mcg di mestranolo 9,85 mg di noretinodrel 1957 Enovid con 150 mcg di mestranolo 9,85 mg di noretinodrel 2001 EP con EE 15 mcg + Gestodene 60 mcg 2001 EP con EE 15 mcg + Gestodene 60 mcg 1971 : anno di legalizzazione delluso come contraccettivo e non solo come regolarizzatore del ciclo Sintesi Clorrmadinone ac. 2012

44 Attività progestinica Attività antiandrogena Attività antigonadotropa Nomegestrolo acetato 1.25 mg/d 2.5 mg/d

45 Nomegestrolo acetato Affinità per recettore progesterone sovrapponibile a quella del Progesterone stesso Modestissima attività anti mineral-e glucocorticoide A livello recettore Botella et Al, 1986 Duc et Al 1991 Attività antiandrogena Botella et Al, 1986 Botella et Al, 1987 Marcata attività soppressione gonadotropine Paris et Al Effetti su muco cervicale Effetti su endometrio Attività Attività antiproliferativa a livello ghiandola mammaria Botella et Al, 1994 Botella et Al, 2005 Contenuto endorfine in ippocampo e ipotalamo di ratto Lenzi et Al 2008 No effetti negativi su rimodellamento osseo Nguyen –Pascal et Al 2005

46 Nomegestrolo acetato CPA SCP of various COCs Nomestrolo acetato : emivita Dienogest Lng DSG

47 TOS Dalla TOS alla Contraccezione Impianto Solo nomac Nomac + E2 Non disponibile in Italia Impianto Solo nomac Nomac + E2 Non disponibile in Italia Azione positiva su tessuto mammario ( attività sulfotransferasica ) Impatto metabolico positivo : Su metabolismo lipidico e glicidico Su sistema emostatico Su reattivita vasale ( sintesi NO in cellule endoteliali umane ( Simoncini et Al 2006)) Iperplasia endometriale Iperplasia endometriale AUB Nomegestrolo acetato Ricadute cliniche : impiego in Importante attività progestazionale con lunga emivita ; risposta endometriale con spessore endometriale (in endom. Secretivo o atrofico) Ruan et Al 2012

48 Bleeding profile Percentage (%) of women experiencing withdrawal bleeding over 1 year on Zoely ® : 43% 21% 9% 22% 5% Bleeding frequency Marketing Authorisation Application Results of breakthrough bleeding/spotting and withdrawal bleeding/spotting for the age class and the age class were comparable to the results for the overall age class Assenza di emorragia da sospensione 5 % casi nel 1° anno uso 1 Assenza nel 21% casi 2 assenze nel 9% casi >2 assenze nel 22 % casi 43 % casi perdita ematica a ogni ciclo

49 E2 valerato + 17 Estradiolo + Dienogest in regime quadrifasico Nomegestrolo acetato in regime monofasico E2 1.5 mg/d NOMAC 2.5 mg/d E2 1.5 mg/d NOMAC 3.75 mg/d E 2 V 1 mg / DNG 2mg E2V 2 mg / DNG 2mg HRT Confini meno netti oggi tra pillola contraccettiva combinata e HRT Tra contraccezione e HRT Maggior neutralità metabolica

50 Metabolismo lipidico Associazione E2 Valerato/Dienogest Junge et Al 2011 Dati di confronto con EE/ Lng Associazione E2 /Nomegestrolo acetato Associazione E2 /Nomegestrolo acetato Neutralità metabolica Lieve LDL Chol Agren U.M. 2011, Dec 16,444

51 Metabolismo glicidico Associazione E2 /Nomegestrolo acetato Associazione E2 /Nomegestrolo acetato No modificazioni significative sensibilità Insulina Agren U.M Associazione E2 Valerato/Dienogest Confronto con EE/ Lng Junge et Al 2011 Parke et Al 2008

52 Sistema emostatico Associazione E2 /Nomegestrolo acetato Associazione E2 /Nomegestrolo acetato Gaussem et Al 2011 Associazione E2 Valerato/Dienogest Confronto con EE/ Lng Parke et Al 2008 Junge et Al 2011 D-dimero in EE/Lng Fibrinogeno in EE/Lng Fattore VII in EE/Lng Proteina S in EE/Lng

53 Cambiano le vie di somministrazione Cambiano le vie di somministrazione Estro progestinica Estro progestinica Per os Endo vaginale transdermica

54 NuvaRing ® Design & Composition 1 Ring per cycle Regimen –3 weeks of Ring-use –1 Ring-free week Daily release –15 µg Ethinylestradiol –120 µg Etonogestrel Anello vaginale

55 Livelli serici di Etinilestradiolo ed Etonogestrel Timmer & Mulders, Clin Pharmacokinet, 2000;39:233–42 Sanguinamenti irregolari

56 La somministrazione locale di un estroprogestinico : Ripercussioni a livello tratto genitale inferiore La somministrazione locale di un estroprogestinico : Ripercussioni a livello tratto genitale inferiore Ricca vascolarizzazione Epitelio di rivestimento facilmente permeabile vagina

57 No alterazioni citologiche o ploidie epitelio squamoso e colonnare No effetti negativi su habitat vaginale Miglioramento flora microbica vaginale, con regressione della flora anaerobia ed normale ecosistema vaginale Lattobacilli, produttori di H2O2 Rischio vaginiti versus OC ( EE 30 / Lng 150) : 2.84 ( EE 30 / DRSP 3 ) : 2.19 Rischio leucorrea versus OC ( EE 30 / Lng 150) : 6.42 ( EE 30 / DRSP 3 ) : 2.82 Lopez et Al Cochrane 2009 Lopez et Al Cochrane 2009 Hum Reprod,11,11, Veres et Al 2004 no concentrazioni di EE / etonogestrel (studio di farmacocinetica dopo somministrazione orale o dopo applicazione dellanello vaginale mediante biopsie mirate a livello vaginale, endometriale e miometriale in donne in età premenopausale) a livello tratto genitale inferiore Roumen et al 2007

58 Metabolismo glicidico (Resistenza insulinica) Soggetti normali Soggetti con DM1 ( regime continuativo ) Soggetti con PCOS

59 Soggetti normali Metabolismo glicidico (Resistenza insulinica) No deterioramento SI ( sensibilità insulina) confronto con OC Cagnacci et Al 2009 No modificazioni SI con valutazione HOMA SI se valutazione con OGTT ( signific. meno rilevante rispetto a OC con EE20/Lng 100) Elkind-Hirsch et Al °° °°°° p < EE/ Lng 100 mcg Nuvaring Base

60 Metabolismo glicidico (Resistenza insulinica) No modificazioni : Livelli di emoglobina glicosilata Fabbisogno insulina giornaliera No progressione complicazioni microvascolari DM No progressione retinopatia diabetica Diabete mellito Tipo 1 Grodnitskaya et al., 2010 PCOS punteggio Ferriman-Gallwey androsterone,testosterone, free Androgen Index volume medio ovarico riduzione numero medio piccoli follicoli subcapsulari in EE30/ DRSP 3 mg e Anello vaginale AUC per glucosio, insulina e peptide C significativamente minore nel gruppo NuvaRing. Indice insulinemico significativamente maggiore nel gruppo Yasmin. Battaglia et al., Fert.Ster., 2009

61 Cambiano le vie di somministrazione Cambiano le vie di somministrazione Estro progestinica Estro progestinica Per os Endo vaginale transdermica

62 Uso in sistema contraccettivo transdermico Strato di supporto Strato adesivo Strato di protezione rimovibile 600 mcg di Norelgestromina 6 mg di Etinilestradiolo 20 mcg di EE di Norelgestromina (se 4,5 cm diametro con 20 cm 2 di superficie ) Norelgestromin (17 diacetil Norgestimate ) Cerotto contraccettivo

63 Norgestimate Un profarmaco che è convertito in norelgestromina e levonorgestrel No affinità per SHBG in vitro ( Phillips et Al. 1990) Legame selettivo al recettore per il Progesterone; Trascurabile affinità per i recettori per gli Androgeni Profilo farmacologico P GSD LNG T Norgestimate P LNG GSD Affinità SHBG Affinità recettori Progesterone

64 600 mcg di Norelgestromin 6 mg di Etinilestradiolo 20 mcg di EE di Norelgestromin (se 4,5 cm diametro con 20 cm 2 di superficie ) Concentrazioni seriche di EE

65 BTB e spotting BTB Concentrazione massima di EE ( 105±12.4 pg/ml ) e sanguinamenti anomali

66 Tassi ematici di etinilestradiolo in vari sistemi contraccettivi Van den Heuvel, Contraception 2005 Tassi ematici di etinilestradiolo in vari sistemi contraccettivi Van den Heuvel, Contraception 2005 Pillola con 30 mcg di EE EVRA US Nuvaring The systemic exposure to EE is about 60% more for users of patches than of OCs, as measured by the AUC and steady-state concentration. Only the peak concentration of EE is higher with the OC than with the 0.75-mg patch.

67 Daily delivery rate: 8 µg EE ~ 18 µg p. o. 55 µg GSD ~ 55 µg p. o.

68 Estro progestinica Estro progestinica Per os Endo vaginale Endo vaginale transdermica Cambia il regime di somministrazione I regimi estesi

69 EE 15 + GSD EE 20 + DRSP EE 30 LNG 150 mc 4 cicli/anno 7 giorni : pausa 7 giorni : EE 10 mcg EE 20 NETA 1mg 7 giorni pausa ( non disponibile in Italia) EE 20 g + LNG 90 g No pausa EE 30 g + DSPR 3 mg 365 Mestruazione su decisione della donna ( contenitore con 120 pillole ) YAZ flex

70 EE 15 + GSD 60 EE 20 + DRSP Regimi estesi Arianna, Minesse YAZ Arianna, Minesse YAZ Miglior soppressione ovarica con diametro medio follicolo livelli E2 livelli FSH, LH spessore endometriale Miglior effetto contraccettivo Arianna, Minesse YAZ Arianna, Minesse YAZ Miglior contenimento disturbo disforico premestruale Miglior efficacia su acne e su sintomi da iperandrogenismo ( per livelli pressochè costanti di DRSP anche in intervallo ; lunga emivita di DSPR) DRSP 3mg /EE DRSP 3mg /EE Klipping et Al 2008

71 Razionale per luso dei regimi estesi Procrastinare o abolire la mestruazione per motivi terapeutici Procrastinare la data della mestruazione per motivi personali e sociali Ipermenorrea Menometrorragie puberali (fino al recupero crasi ematica) Disordini emorragici congeniti e acquisiti Dismenorrea Endometriosi (Davis, Cocrhane Review 2007) Patologie ad esacerbazione catameniale: cefalea, porfiria, Chron, epilessia, disforia premestruale…

72 Il regime esteso è effettivamente capace di controllare il sanguinamento ?? Edelman et Al 2006 No differenze significative in relazione al pattern dei sanguinamenti rispetto al tradizionale ( sembra migliore nel continuo ) No differenze significative in relazione al pattern dei sanguinamenti rispetto al tradizionale ( sembra migliore nel continuo ) No differenze significative nei tassi di discontinuazione ( un solo studio registra tassi di discontinuazione più bassi in schema ciclico ) No differenze significative nei tassi di discontinuazione ( un solo studio registra tassi di discontinuazione più bassi in schema ciclico ) Revisione dati su trials randomizzati controllati ( Cochrane )

73 Miglioramento sintomi a prevalenza premestruale e mestruale : Cefalea Stanchezza Sensazione di gonfiore Irritazione a livello genitale Dolore mestruale Revisione dati su trials randomizzati controllati ( Cochrane ) Edelman et Al 2006

74 Si può gestire il bleeding in corso di regime esteso Interrompere luso della pillola per 2 o 3 giorni in modo da ottenere una perdita ematica simil mestruale Numerous studies have shown that extended cycle COCs use are safe and effective « … Women taking the extended-cycle usually experience reduced total bleeding periods and dysmenorrhea. They may also experience amenorrhea. This amenorrhea may be beneficial and suited to the lifestyle of many women … » (Nelson, 2007) Conversely they may experience more unscheduled spotting (BTS) and bleeding (BTB) in the initial cycles but those problems decrease with longer use

75 Riduzione dosaggi Nuovi estrogeni Progestinici selettivi Nuove vie di somministrazione Nuovi regimi di assunzione Evoluzione contraccezione estroprogestinica Per os Sistemi intrauterini Impianti sottocutanei Rivalutazione contraccezione con solo progestinico

76 Contraccezione con solo progestinico Desogestrel 75 mcg per os in somministrazione continua Etonogestrel ( 68 mg ) in impianto sottocutaneo Dismissione mcg per 5, mcg fine 1°anno mcg fine 2°anno mcg fine 3° anno IUS con Lng 52 mg Dismissione di 20 mcg die ( MIRENA ) 3 mesi1 anno2 anni5 anni6 anni7 anni E2 168,4 + 28,5104,6 + 10,0128,4 + 10,4109,6 + 13,5105,6 + 15,8111,6 + 17,3 Luukkainen et al., 91 Estradiolo endogeno sotto Mirena

77 Quando la contraccezione ormonale non prevede lestrogeno Desogestrel ( 75 mcg) per os modificazioni muco cervicale modificazioni muco cervicale Inibizione ovulazione Inibizione ovulazione Shift to less bleeding with time more amenorrhea more infrequent bleeding less bleeding/spotting episodes Controllo ciclo

78 Impianti sottocutaneo con Etonogestrel Nexplanon 1Q 2010 Rate-controlling membrane: (0.06 mm) 100% EVA 4 cm Core: 37% ethylene vinyl acetate (EVA) copolymer 60% etonogestrel (68 mg) 3% barium sulfate (15 mg)

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80 ADOLESCENZA ETA ADULTA PERIMENOPAUSA LEVONORGESTREL-IUD ? Esiste un limite inferiore deta WHO 2009 Cu-IUDLng-IUD ACOG 2007 RCOG 2005 ACOG 2007 RCOG 2005 Nullipare: WHO-MEC categoria 2

81 ADOLESCENZA ETA ADULTA PERIMENOPAUSA LEVONORGESTREL-IUD ? Esiste un limite inferiore deta SOGC 2004 Vantaggio in particolari categorie di adolescenti con disabilità o problemi medici che determinano una maggiore difficoltà nel controllo del ciclo Efficace nel 86% dei casi Tasso di espulsione simile a donne adulte (Pillai et al, 2010) Vantaggio in particolari categorie di adolescenti con disabilità o problemi medici che determinano una maggiore difficoltà nel controllo del ciclo Efficace nel 86% dei casi Tasso di espulsione simile a donne adulte (Pillai et al, 2010)

82 endometrio miometrio Ampia variabilità individuale Diana Mansour 2007 IL Progestinico endocavitario ( Lng) Impiego anche terapeutico Menorragie/ ipermenorrea Endometriosi setto-rettovaginale. Adenomiosi Leiomiomi (+ effetto sintomatico) Dismenorrea Iperplasia endometriale (Fedele et al 2001, Vereide et al 2003, Busfield et al 2006, Bahamondes et al 2007, Bragheto et al 2007, Theodoridis et al 2009, Sheng et al 2009, Naki et al 2009 Alhamdan et Al 2010,Bayoglu et Al 2010 Wong et Al 2010,Engemise et A 2011 Matorras et Al 2011, Tanmahasamut et Al 2012, Heikin heimo et Al 2012 ) limiti Anatomia cavità uterina Effetti collaterali iniziali Accettazione ev. Amenorrea Mirena in adolescenza ????

83 # Trattamento di flussi mestruali abbondanti Menorragia 2010 Ultra Low Dose Levonorgestrel Contraceptive System (LCS) Contraccezione intrauterina long acting dose di Lng (12mg) Durata: 3 anni > indicato nelle nullipare # year of first launch Contenuto totale di Lng :52 mg dismissione :20 g LNG al dì Bayer Schering Pharma – Innovation in Womens Healthcare

84 Etonogestrel impianto Lng IUS Col Totale Trigliceridi HDL Col B. Dilbaz, 2010 No modificazioni IL6 Adiponectina lipoproteina (a) Merki-Feld et Al 2011 PCR HDL Col, rapporto Col/HDL col in valutazione vs controlli insulino-sensibilità valori pressori minori livelli lipidici In valutazione vs OC users Morin-Papunen et al, Am J Obstet Gynecol 2008 Possibile uso in allattamento, No effetti negativi su feto Taneepanichskula et Al 2006 Guazzelli et Al 2010 ( in adol.) Trigliceridi : - 9,6 HDL Col. : - 12,7 LDL Col. : - 0,8 Barkfeldt et al Desogestrel 75mg /die Factor VII : - 8,1 F 1+2 : -14 Protein S : +10 t PA : +13 Winkler et al Storico uso in allattamento, No effetti negativi su feto Bjarnadottir RI, et al Possibile uso in allattamento, No effetti negativi su feto Shaamash A H 2005 Quando le associazioni con EE sono controindicate

85 Ripercussioni su massa ossea Studio aperto prospettico comparativo su 79 donne ; età ;Gruppo di controllo con IUD non medicato Uso 2 anni Nessuna differenza nei due gruppi Nessuna differenza nei due gruppi Beerthuizen et Al 2000 Studio prospettico randomizzato su 111 donne; età anni ; confronto con Lng implant users; Uso 18 mesi Nessuna differenza a livello Radio distale; più basso BMD a livello osso ulnare nelle Nexplanon users Nessuna differenza a livello Radio distale; più basso BMD a livello osso ulnare nelle Nexplanon users Bahamondes et Al 2005 Necessità di ulteriori studi,soprattutto nelle adolescenti se non ancora raggiunto picco di massa ossea. Necessità di ulteriori studi,soprattutto nelle adolescenti se non ancora raggiunto picco di massa ossea. Cross-sectional study su 100 donne; età fertile ; confronto con placebo; Uso 32.8 ±6.3 mesi Sedi valutate : colonna, femore, radio distale, ulna più basso BMD a livello osso ulnare e radio distale nelle Nexplanon users più basso BMD a livello osso ulnare e radio distale nelle Nexplanon users Pongsatha et Al 2000 ( Tailandia ) Lng IUS : No modificazioni BMD ulna e radio per uso da 7 a 10 anni Bahamondes et Al 2010

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87 Linee guida di riferimento health/pubblications/MEC ceuGuidanceYoungPeople First PrescComboralCont 2006 RISCHIO BIOLOGICO


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