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SARS Definizione, epidemiologia, clinica, controllo Pietro Caramello Divisione “A” di Malattie Infettive Ospedale Amedeo di Savoia U.O. Controllo Infezioni.

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1 SARS Definizione, epidemiologia, clinica, controllo Pietro Caramello Divisione “A” di Malattie Infettive Ospedale Amedeo di Savoia U.O. Controllo Infezioni Ospedaliere Ospedale San Giovanni Bosco Fondazione Carlo Denegri Medicina dei Viaggi Atlas of Medical Parasitology

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3 L’inizio dell’epidemia PNEUMONIA - CHINA (GUANGDONG) Guangdong provincial government officials said that by 12 Feb, a total of 305 patients had been infected with the atypical pneumonia, with 5 deaths reported. They said the epidemic has been brought under control, with no cases reported since last Mon, 10 Feb Xinhua News Agency 18 Febbraio

4 L’epidemia in Cina

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6 SARS Severe Acute Respiratory Syndrome WHO : “malattia acuta febbrile con sintomatologia respiratoria, non attribuibile ad alcun agente eziologico noto e sviluppata in soggetti con riconosciuta esposizione a pazienti con sospetta o probabile SARS od a secrezioni respiratorie ed altri materiali biologici di tali pazienti”

7 Numero cumulativo dei casi probabili di SARS (7 agosto WHO): 8422 casi

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9 SARS-CoV Ordine: Nidovirales Famiglia: Coronaviridae Torovirus Coronavirus Gruppo I Gruppo II Gruppo III STRUTTURA virione: avviluppato, sferico, Ø nm genoma: RNA ss +, kb glicoproteine dell’envelope: E1 (M): 20-30KD E2 (S): KD E3 (HE): KD Glicoproteina S EmoagglutininaEsterasi Glicoproteina M Fosfoproteina del nucleocapside Lipoproteina di membrana Piccolaproteina

10 SARS-CoV Differente da altri Coronavirus conosciuti

11 Come è nata l’epidemia (reservoir animale ?) Perché si è diffusa in ASIA e al di fuori (Canada)  Come si trasmette (il virus resiste nell’ambiente ?)  Quale è il periodo di contagiosità (portatori ?)  Quanti sono i casi secondari al caso indice (super-spread, trasmissione in ospedale)  Quali misure di controllo e di contenimento sono efficaci  La SARS diventerà endemica Dye C Lipsitch M et al Riley S et al EPIDEMIOLOGIA

12 Isolation and Characterization of Viruses Related to the SARS Coronavirus from Animals in Southern China Y.Guan et al Sept Coronavirus Associato alla SARS Origine animale ?

13 SARS-CoV isolato da animali (zibetto, tasso) Coronavirus dello zibetto correlato Virus identici con l’eccezione di sequenza addizionale (29 nucleotidi) Reservoir (sconosciuto) Isolation and Characterization of Viruses Related to the SARS Coronavirus from Animals in Southern China Y.Guan et al Cluster spaziale e temporale delle città indice Primi casi - Molti manipolavano alimenti di origine animale (39%) - Molti abitavano vicino a mercati

14 Modalità di trasmissione della SARS –Aerosol di secrezioni aeree –Contatto Diretto stretto * Partecipazione a manovre che generano aerosol Indiretto: contaminazione ambientale per aerosol –Oro-fecale ? Diarrea frequente in alcuni cluster (HK, Amoy Garden 66% dei casi) L’efficienza di trasmissione può variare da un individuo all’altro * aver vissuto con persona con SARS o aver curato o essere stato a contatto di faccia (< 1 metro) o contatto diretto con secrezioni

15 Quando sono contagiosi i pazienti ? INCUBAZIONE 2-10 (14) gg NULLA (?) PERIODO CONTAGIOSITA’ PRODROMI 1-5 gg BASSA MOLTO BASSA FASE SINTOMATICA dal 4° g ALTA MOLTO ALTA DATI sintomatici La maggior parte dei casi in contatti di casi sintomatici Eliminazione del virus nelle secrezioni respiratorie e nelle feci massima al 10° giorno dopo l’insorgenza dei sintomi, tende poi a diminuire

16 Lungo periodo di eliminazione del virus (20 pazienti - RT-PCR) 4 / 19 (21.1%) 6 / 20 (30%) 7 / 20 (35%) 9 / 20 (45%) 10 / 20 (50%) Urine (%) 10 / 15 (66.7%) 12 / 15 (80%) 19 / 20 (95%) 20 / 20 (100%) Feci (%) 9 / 19 (47.4%) 15 / 20 (75%) 18 / 20 (90%) 18 / 20 (90%) 19 / 20 (95%) NPA (%) gg da inizio sintomi Peiris et. al. 5/1/03www.who.int NPA: aspirati nasofaringei

17 Singapore Quanti sono i casi secondari al caso indice ? 2 Tasso di riproduzione (esclusi episodi di Super-Spread) N° di casi secondari/caso indice = 2,2-3,7 1 Superdiffusori o situazioni ad alto rischio

18 N° casiCittà Casi negli operatori (%) 138 Hong Kong85 (62%) 144Toronto73 (51%) 137Taipei45 (33%) Lee N, N Engl J Med 2003 Booth CM, JAMA 2003 MMWR May 23, 2003 / 52(20); Trasmissione tra gli operatori sanitari La malattia si è diffusa in particolare tra gli operatori sanitari

19 Contagio in ospedale Donna, anni 23 I° caso a Singapore

20 Medico con SARS ricoverato in rianimazione Da 2 a 7 giorni dopo 9 operatori sanitari della rianimazione con sospetta o probabile SARS; 2 con sintomi senza criteri di caso SI Tutti indossavano DPI Stanza a pressione negativa con filtrazione d’aria Porta chiusa tra ogni entrata ed uscita NO Filtro di ingresso Operazioni di rimozione dei DPI variabili tra operatori La maschera non aderiva al volto (barba) Intubazione difficile e senza tutte le precauzioni Il caso di Toronto

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22 Clinica Decorso prolungato in fasi distinte Incubazione 6 gg. (2 a 12) I a settimana: febbre, brividi, mialgie, diarrea II a settimana: alterazioni radiologiche unilaterali  bilaterali; insufficienza respiratoria progressiva Tardivamente (II a o III a settimana)  ARDS Il 20% dei pazienti necessita di ICU

23 Transmission Dynamics and Control of Severe Acute Respiratory Syndrome Lipsitch M et al PERIODO DI INCUBAZIONE Intervalli seriali di trasmissione Tempo tra insorgenza di sintomi nel caso indice e insorgenza dei sintomi nei casi secondari Singapore

24 Caratteristiche cliniche della SARS Sintomi (%) Febbre Tosse Dispnea Diarrea HK HK CN / 20 HK ) Tsang NEJM 2003; 2) Peiris Image.Thelancet.com 2003; 3) Poutanen NEJM 2003; 4) Lee NEJM 2003 Infiltrati radiologici >80 Ipossia Leucopenia Linfopenia Piastrinopenia AST  LDH  CPK  Riscontri radiografici e di laboratorio in pazienti con SARS (%)

25 Evoluzione ed esito della SARS USA (!) Canada (2) Hong Kong (3) Hong Kong (4) Hong Kong (5) Singapore (6) Insufficienza respiratoria Letalità )CDC 2) Poutanen NEJM )Tsang NEJM 2003 Peiris Image.Thelancet.com 2003; 5) Lee NEJM 2003; 6) Li-Yang Hsu EID 2003

26 La malattia (Singapore) Li-Yang Hsu et al. Emerging Infectious Diseases (6):713 gg da esordio Pazienti (20) Ricovero Primo Rx alterato Terapia con O Ventilazione Risoluzione febbre Miglioramento Rx Decessi Età pt. deceduti40, 46, 50 3

27 4 principali aspetti - Rx normale (50% lesioni successivamente) * - Opacità focale isolata - Opacità multifocali bilaterali - Diffusa opacità bilaterale (tipo ARDS) Lesioni non specifiche Sede: medio-basali, periferiche (>50%) Apicali (20%), Bilaterali (15-20%) Andamento fluttuante * Utile TC in casi fortemente sospetti ° Narinder Paul, MD, Division Head, Thoracic Radiology, University Health Network (UHN) and Mt. Sinai Hospital, Toronto ° Anil T. Ahuja Radiology 2003;May 8th online issue, Prince of Wales Hospital Hong Kong Aspetti radiologici

28 a: g 5 b: g10 c: g13 d: g15

29 Fattori di rischio per malattia grave e letalità Età, LDH elevata, Leucocitosi Lee, NEJM 2003 Diabete o altre co-morbidità Booth, JAMA 2003 Letalità stimata secondo l’età >60 43,3-55% <60 6,8-13,2% Donnelly JAMA 2003 Letalità globale: 14-15% - 1% nelle persone con <= 24 anni - 6% nelle persone di anni - 15% nelle persone di anni - 50% nelle persone con >= 65 anni WHO

30 Letalità grezza

31 Diagnosi di SARS Definizione di caso Criterio clinico Contesto epidemiologico (regione visitata, contatto con malati; attualmente non valido) Evidenza di laboratorio - Tipo di materiale - Epoca del prelievo - Test utilizzato (sensibilità, specificità, interpretazione)

32 Criteri clinici Malattia asintomatica o lieve Malattia respiratoria moderata Temperatura >38º C e uno o più segni clinici respiratori (tosse, dispnea, ipossia) Malattia respiratoria grave Temperatura >38º C e uno o più segni clinici respiratori (tosse, dispnea, ipossia) e evidenza radiologica di polmonite o ARDS senza altra causa identificabile Diagnosi di SARS

33 12/4: M. 42 anni dipendente dell’ospedale (diabete, vasculopatia periferica): febbre e diarrea 12, 14, 15/4: visitato ripetutamente in DEA e ha contatti con personale e altri pazienti 16/4: peggioramento  ricovero per enterite febbrile 18/4: dispnea, Rx torace infiltrati bilaterali  isolamento SARS 22/4: ventilazione meccanica; PCR + per SARS-CoV 29/4: muore La diagnosi clinica è facile ? Il caso di Taipei

34 Criteri epidemiologici Residenza o viaggio (compreso transito in aeroporto), nei 10 gg. precedenti, in area con recente trasmissione locale Contatto recente (10 gg) ravvicinato con caso sospetto o probabile di SARS Diagnosi di SARS

35 Aree infette definizione di pattern epidemiologico durante l’epidemia Identificate 3 aree Area A: i casi importati hanno prodotto soltanto una generazione locale di casi probabili, tutti contatti diretti del caso indice importato  Area B: si sono verificate più di una generazione di casi secondari dal caso indice, ma soltanto in persone precedentemente identificate e seguite come contatti di casi conosciuti di SARS  Area C: trasmissione locale che si verifica tra persone non identificate in precedenza come contatti di casi di SARS

36 Aree infette valutazione del rischio al di fuori di periodo epidemico Identificate 3 aree Zone di potenziale riemergenza Sorgenti della precedente epidemia o aree di prevedibile trasmissione da animale a uomo dell'infezione Aree nodali Trasmissione mantenuta in occasione della precedente epidemia o ingresso di un gran numero di persone da aree di potenziale riemergenza Aree di basso rischio Non casi riportati o soltanto importati o limitata trasmissione locale nel corso della precedente epidemia

37 Diagnosi di laboratorio Identificazione del virus EM Isolamento in coltura Identificazione di antigeni Identificazione del genoma (PCR) su secrezioni respiratorie, urine, feci, tessuti Evidenza di risposta immune (sierologia) ELISA IF Neutralizzazione

38 Criteri di laboratorio Malattia confermata - Sieroconversione (EIA, IFA) malattia acuta vs convalescenza - Identificazione di SARS-CoV con RT-PCR (2 diversi materiali, es. nasofaringe e feci; 1 in due fasi di malattia) - Isolamento del virus e identificazione con PCR Malattia esclusa - Assenza di anticorpi specifici in siero nella fase di convalescenza Test effettuati in laboratori di riferimento regionale Diagnosi di SARS * WHO: Alert, verification and public health management of SARS in the post-outbreak period, 14, august 2003

39 Risposta anticorpale al CoV Tardiva

40 Definizione clinica di caso di SARS (WHO)* Febbre (>38°C) + Uno o più sintomi di malattia delle basse vie aeree (tosse, difficoltà di respiro, affanno) + Evidenza radiologica di infiltrato polomonare compatibile con polmonite o ARDS o Riscontro autoptico consistente con polmonite o ARDS senza altra causa identificabile + Mancanza di diagnosi alternative * WHO: Alert, verification and public health management of SARS in the post-outbreak period, 14, august 2003

41 Definizione e classificazione dei casi Caso Sospetto Criterio clinico di malattia moderata + nei 10 gg precedenti Criterio epidemiologico di esposizione (area, paziente infetto) Caso Probabile Criterio clinico di malattia grave + nei 10 gg precedenti + Criterio epidemiologico di esposizione (area, paziente infetto) Criteri di laboratorio

42 Gestione in reparto del paziente con SARS sospetta o probabile Terapia Aspecifica: antibiotici come per CAP Specifica: ribavirina (?) Steroidi: basse dosi vs alte dosi e boli Supporto respiratorio O 2 : modalità; rischi Altro: ventilazione + come pazienti critici Gestione dei casi gravi ICU, ventilazione Dimissione Criteri

43 Il contenimento della epidemia: strategie Diffusione locale Precoce riconoscimento dei casi:  ricovero/isolamento Protezione del personale di assistenza:  DPI e training Quarantena dei contatti Modificazioni comportamento popolazione –Volontarie e/o imposte (chiusura di ospedali/scuole, limitazione spostamenti) Importazione/esportazione Avvisi ai viaggiatori Screening alla partenza ed all’arrivo Informazioni ai viaggiatori in arrivo da aree affette

44 12/4: M. 42 anni dipendente dell’ospedale (diabete, vasculopatia periferica): febbre e diarrea 16/4:  ricovero per enterite febbrile 18/4:  isolamento SARS IL RITARDO DI DIAGNOSI Il caso di Taipei 22/4: 7 casi nel personale Identificati 61 contatti  quarantena 23/4: 10 nuovi casi nel personale Potenziali contatti: tra pazienti e visitatori 960 dipendenti dell’ospedale Pazienti, visitatori, personale in quarantena nell’ospedale Tutti i pazienti con SARS sono riuniti in due piani 22/5: 137 casi, 33% nel personale; 26 morti (19%) 22 maggio: 483 casi a Taipei

45 Transmission Dynamics and Control of Severe Acute Respiratory Syndrome Lipsitch M et al Tempo dalla comparsa dei sintomi al ricovero per settimana (Singapore)

46 Transmission Dynamics and Control of Severe Acute Respiratory Syndrome Lipsitch M et al N. casi primari (verde) per gg da esordio a ricovero, N. di casi secondari (giallo) e media casi secondari per caso primario

47 1.Isolamento in camera a pressione negativa con filtro di ingresso 2.Riduzione manovre a rischio 3.Addestramento degli operatori per uso DPI  Maschere con alto livello di filtro FFP2 (N95)  Guanti  Visiera  Camice e calzari  Dispositivi aggiuntivi in manovre a rischio FFP3 o Stryker T4 4. Igiene delle mani scrupolosa La prevenzione tra gli operatori sanitari

48 Precauzioni per il personale Corretto uso dei DPI Entrata Lavare le mani Maschera Occhiali/Visor Cappello Camice Lavare le mani Guanti Uscita Cappello Camice Guanti Lavare mani Occhiali/Visor Maschera Lavare mani

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52 Transmission Dynamics of the Etiological Agent of SARS in Hong Kong: Impact of Public Health Interventions, Riley S et al A No misure controllo o modificazioni comportamenti popolazione B  T Sintomi/ricovero di 2 gg, No modificazioni comportamenti popolazione (  trasmissione = 19%) C Come B + completa cessazione dei movimenti tra i distretti a giorno 45 (  trasmissione = 76% D Come B + 50% riduzione contatti della popolazione dal giorno 45 (stop crescita epidemia) E Come D +  70% della trasmissione in ospedale dal g. 55 (rapido controllo della epidemia) Gli scenari del controllo sulla progressione della epidemia Efficacia delle misure di controllo sulla popolazione

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