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Forum Morte Improvvisa: stratificazione del rischio Nelle cardiopatie eredo-familiari Leonardo Di Ascenzo, MD, PhD U.O.C. Cardiologia del P.O. di San Donà.

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1 Forum Morte Improvvisa: stratificazione del rischio Nelle cardiopatie eredo-familiari Leonardo Di Ascenzo, MD, PhD U.O.C. Cardiologia del P.O. di San Donà di Piave (VE) – ULSS n. 10 “Veneto Orientale”

2 di Leonardo Di Ascenzo, MD, PhD Indice degli argomenti 1. Definizione di Morte Improvvisa per il clinico 2. Le cardiopatie eredo-familiari definiamole l’albero genealogico le basi genetiche quando sospettarle la caratterizzazione clinico-fenotipica per porre diagnosi quali sono 3. La stratificazione del rischio di MI nei malati 4. Lo screening familiare: strumento di stratificazione del rischio di M.I. 5. Take Home Message

3 1. Definizione di Morte Improvvisa per il clinico Morte naturale, preceduta da improvvisa perdita di coscienza, avvenuta entro 1 h (o 24 h) circa dall’inizio di eventuali sintomi. Viene considerata morte improvvisa anche la morte naturale: a - avvenuta in assenza di testimoni b - o per la quale non vi sia una diagnosi clinica e/o autoptica di certezza. di Leonardo Di Ascenzo

4 di Leonardo Di Ascenzo, MD, PhD Indice degli argomenti 1. Definizione di Morte Improvvisa per il clinico 2. Le cardiopatie eredo-familiari definiamole l’albero genealogico le basi genetiche quando sospettarle la caratterizzazione clinico-fenotipica per porre diagnosi quali sono 3. La stratificazione del rischio di MI nei malati 4. Lo screening familiare: strumento di stratificazione del rischio di M.I. 5. Take Home Message

5 Sono quelle malattie che ricorrono nei rami di una famiglia e che possono coinvolgere o il muscolo cardiaco o il sistema ed i meccanismi di eccito- conduzione cardiaci o le strutture valvolari o i grandi vasi. 2. Le cardiopatie eredo-familiari - Definiamole di Leonardo Di Ascenzo

6 2. Le cardiopatie eredo-familiari – L’Albergo Genealogico La semplice osservazione degli Alberi genealogici di patologia ha consentito non solo di osservare che oltre il 50 % delle cardiomiopatie hanno un carattere familiare ma anche di riconoscerne la modalità di trasmissione alla prole: 1. Autosomica dominante (la più frequente) (attenzione alle forme con penetranza incompleta) 2. Autosomica recessiva (es. Malattia di Naxos) 3. X-linked (F →M con F sane e M affetti; attenzione forme femminili fruste o tardive; esempi sono la Malattia di Fabry – fenotipo ipertrofica e la Distrofia di Duchenne – fenotipo dilatativa) 4. Mitocondriali-matrilineari (F→ F o M ma mai M→F o M; esempi le cardio-encefalo- miopatie mitocondriali) di Leonardo Di Ascenzo

7 2. Le cardiopatie eredo-familiari – Le Basi genetiche Da circa una ventina di anni sono state riconosciute le basi genetiche di queste malattie e si sono cominciati a riconoscere i Geni causativi Geni causativi, i primi dei quali sono stati riconosciuti nella cardiomiopatia ipertrofica Jarcho et al Il pz. probando porta all’attenzione clinica non solo il suo caso, ma la stessa famiglia, nella quale oggi si possono riconoscere ben 4 gruppi di individui: 1. i malati, 2. i malati asintomatici e quindi inconsapevoli, 3. i parenti con alterazioni clinico/strumentali potenzialmente predittive di malattia ma non sufficienti per la diagnosi, 4. membri genotipicamente affetti ma fenotipicamente ancora sani (questi ultimi erano pz. sconosciuti prima dell’avvento della genetica e non potevano essere stratificati correndo il rischio di M.I. come prima ed unica manifestazione di malattia) Screening clinico Test genetici

8 2. Le cardiopatie eredo-familiari – Quando sospettarle Quando di fronte ad un pz. Con stimmate cliniche di una delle cardiopatie eredo-familiari l’ Anamnesi familiare documenti: a)casi noti di cardiopatia b)casi di scompenso cardiaco di origine non determinata c)casi di M.I. soprattutto se giovanile d)storia di aritmie e)storia di impianto di P.M. in giovane età f)disordini neuromuscolari o sensoriali g)storia di sincopi inspiegate e recidivanti In caso di presenza di uno degli elementi anamnestici di cui sopra si dovrà cercare di ricostruire l’ Albero genealogico possibilmente per almeno tre generazioni, dato che già ci consentirà di riconoscerne o almeno ipotizzarne la modalità di trasmissione. di Leonardo Di Ascenzo

9 2. Le cardiopatie eredo-familiari Corretta caratterizzazione clinico / fenotipica per porre diagnosi di Leonardo Di Ascenzo deve essere precisa deve considerare l’obiettività generale del pz. Per il clinico un equilibrato e fattibile approccio al Test Genetico passa oggi per un percorso clinico mirato all’indagine di marcatori clinici cardiaci ed extracardiaci, capaci di orientare il test genetico stesso. Tuttavia l’avanzamento di nuove tecnologie per le attività di sequenziamento (high- throughput) consentirà la screening di tutti i geni malattia noti.

10 Esempio 1 – Fenotipo «Ipertrofica» La compresenza di : 1- Sintomi neurologici generalizzati tipo dolore 2- Angiocheratomi Cutanei 3 - Proteinuria ed insufficienza renale 4- Ictus cerebri Può portare al sospetto clinico ed alla diagnosi di Malattia di Fabry. Malattie genetica caratterizzata da deficit dell’enzima α-galattosidasi A, con accumulo multi-organo di glicosfongolipidi. Stratificazione del Rischio di M.I.: può essere suscettibile di trattamento con enzima umano ricombinate. Esempio 2 – Fenotipo «Ipertrofica» La compresenza di : 1- riconoscimento di Amiloidosi ereditaria 2- riscontro della mutazione della transtiretina (TTR) Stratificazione del Rischio di M.I.: Possibili indicazioni a trapianto di cuore e fegato di Leonardo Di Ascenzo, MD, PhD 2. Le cardiopatie eredo-familiari Corretta caratterizzazione clinico / fenotipica per porre diagnosi

11 Cardiomiopatie ipertrofica ( familiare in oltre il 70 %, 12 geni)) dilatativa (familiare fino al 50 %, almeno 40 geni) aritmogena (familiare in oltre il50 %, 8 geni) restrittiva ventricolo sinistro non compatto Canalopatie sindrome di Brugada sindrome del QT lungo sindrome del QT corto sindrome catecolaminergica Blocco Atrio-Ventricolare familiare: progressiva fibrosi del fascio di His e della branche per mutazione del canale del sodio Prolasso Valvolare Mitralico (gene legato al cromosma X codifcante per la filamina A) Dissezione aortica Bicuspidia aortica Definizione ESC di Cardiomiopatia Eur Heart J 2008; 29: : malattie del miocardio nelle quali il muscolo cardiaco è strutturalmente e funzionalmente anormale, in assenza di condizioni patologiche quali la malattia coronarica aterosclerotica, l’ipertensione arteriosa, le valvulopatie o le cardiopatie congenite di grado sufficiente a causare le anomalie miocardiche osservate. 2. Le cardiopatie eredo-familiari – Quali sono di Leonardo Di Ascenzo Definizione AHA di Canalopatie Circulation 2006; 113: : cardiomiopatie primitive genetiche.

12 di Leonardo Di Ascenzo, MD, PhD Indice degli argomenti 1. Definizione di Morte Improvvisa per il clinico 2. Le cardiopatie eredo-familiari definiamole l’albero genealogico le basi genetiche quando sospettarle la caratterizzazione clinico-fenotipica per porre diagnosi quali sono 3. La stratificazione del rischio di MI nei malati 4. Lo screening familiare: strumento di stratificazione del rischio di M.I. 5. Take Home Message

13 3. Cardiomiopatia ipertrofica di Leonardo Di Ascenzo

14 3. Cardiomiopatia dilatativa di Leonardo Di Ascenzo

15 Cardiomiopatia dilatativa - I di Leonardo Di Ascenzo Genetica: nel 30 – 50 % dei casi 1 Familiare se: - presente in due o più membri della stessa famiglia - o in presenza di un familiare con storia di M.I. < 35 anni 2 Esordio clinico: tipico, non esclusivo, dell’età adulta ( anni). Geni: 40 diversi che codificano per proteine di citoscheletro, sarcomero, dischi Z, membrana nucleare, desmosomi, canali ionici, fattori trascrizionali, geni mitocondriali 3 Trasmissione: Aut. dominante ma anche recessiva ed X- linked 1.Burkettt EL et al. Clinical and genetic isues in familial dilated cardiomyopathies. Am Heart J 2001; 141: E1 2.Mestroni L et al. Guidelines for the study of familial dilated cardiomyopathies. Eur Heart J 1999; 20: Watkins H et al. Inherited Cardiomyopathies. N Engl J Med 2011; 364:

16 Il Rischio di M.I. nei malati di Cardiomiopatia dilatativa - II di Leonardo Di Ascenzo Mortalità: a 5 anni è del 20 % per M.I. (50 % per aritmie ventricolari, il restante 50 % da bradicardia, embolia polmonare, dissociazione elettro- meccanica) Presentazione: - Aritmie ventricolari asintomatiche e sintomatiche sono frequenti - Sincope con M.I. come prima manifestazione è infrequente Rischio di M.I.: è maggiore nei pz. con indicatori di malattia avanzata, quando è maggiore anche la mortalità per tutte le cause. Indicatori prognostici strumentali (non potenti): Frazione di Eiezione *, il Volume Tele-Diastolico, l’età, l’iponatriemia, la pressione di incuneamento polmonare, ipotensione sistemica, la fibrillazione atriale. * FE < 20 % spesso non ha un valore predittivo positivo elevato per M.I. Indicatori prognostici clinici (più potenti): sincope, TVNS in soggetti con miglior F.E. Non utili: Studio Elettrofisiologico. 1.ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Europace 2006; 8:

17 3. Cardiomiopatia aritmogena di Leonardo Di Ascenzo, MD, PhD

18 Cardiomiopatia aritmogena – Aspetti generali di Leonardo Di Ascenzo In chi va sospettata?: nei giovani maschi con storia di sincopi o presincopi, vertigini, palpitazioni da sforzo con disfunzione biventricolare (più rara e in più adulti) Aritmie: Ventricolari tipo Blocco di Branca Sinistra da sforzo fisico. Diagnosi differenziale: va posta rispetto alle Tachicardie Ventricolari dal tratto di efflusso del Ventricolo destro, le quali n on presentano mai l’onda epsilon all’ECG di base, sono più frequenti nelle femmine, possono essere indotte dall’infusione di isoproterenolo. Come si manifesta: Spesso la prima e ultima manifestazione di malattia è la M.I. con incidenza annua dallo 0,08 al 9 %; è una malattia evolutiva→F.U. sia dei malati che dei portatori “sani” delle mutazioni geniche causative Trasmissione: autosomica dominante prevalente o recessiva nelle più rare forme cardiocutanee (Sdr. di Naxos e di Carvajal); penetranza incompleta.

19 Cardiomiopatia aritmogena – La genetica 8 geni identificati dal 1988 Thiene et al. : 1. il gene che codifica per il recettore rianodinico (RyR2) 2. il gene che codifica per il fattore di crescita trasformante (TGFβ3) 3. cinque geni che codificano per le proteine desmosomiali: plakofillina-2 (PKP2) desmoplakina (DSP) desmogleina-2 (DSG2) desmocollina-2 (DSC2) plakoglobina (JUP) di Leonardo Di Ascenzo Attenzione!! Il test genetico è spesso complicato dall’identificazione di eterozigosità doppie o composte o anche triple: alcuni dei geni malattia, come PKP2, sono ipervariabili; varianti, anche descritte in passato, specie missenso, si sono rivelate in seguito essere polimorfismi neutri senza significato patologico. E’ quindi con estrema cautela che ci si muove oggi nel campo delle basi genetiche della ARVC. Fressart V et al. Europace 2010; 12:

20 T neg Onda ε (29 %): potenziali di bassa ampiezza collocati all’inizio del tratto ST e rappresentano un ritardo dell’attivazione ventricolare di alcune fibre miocardiche del ventricolo destro. Portata all’estremo può assumere l’aspetto di un’onda R’ anomala nelle derivazioni V1 – V3. Potenziali tardivi sono registrati al SAECG > 50 % dei casi B.B.dx incompleto > 110 ms (33 %) – QRS dispersione > 40 ms Il rischio di M.I. nei malati di Cardiomiopatia aritmogena di Leonardo Di Ascenzo

21 Cardiomiopatia aritmogena – Stratificazione del rischio di M.I. - I di Leonardo Di Ascenzo Rischio di Morte Improvvisa è maggiore in: 1. soggetti con storia familiare di almeno una M.I. 2. soggetti con storia di sincopi 3. in presenza di coinvolgimento biventricolare 4. in presenza di grave interessamento del V. dx 5. dimostrazione CARTO di ampia “cicatrice elettroanatomica” Corrado et al. 6. in presenza di QRS dispersione all’ECG In questa patologia la Stratificazione del Rischio di Morte Improvvisa passa fondamentalmente attraverso una diagnosi precoce e familiare (su base genetica) al fine di seguire nel tempo i malati ed i portatori del gene data l’evolutività della malattia.

22 Cardiomiopatia aritmogena – Stratificazione del rischio di M.I. - II di Leonardo Di Ascenzo Classe I 1. ICD indicati nei soggetti in terapia con TVS o FV documentate. (Livello di evidenza B) Classe IIa 1. ICD può essere considerato nelle forme avanzate, quelle con coinvolgimento del ventricolo sinistro, storia di M.I. in famiglia, in caso di sincope inspiegata. (l.e. C) 2. Amiodarone ed il Sotalolo posso essere considerati in caso di TVS o FV quando non si possa impiantare l’ICD. (l.e. C). 3. Ablazione può essere considerata come terapia aggiungtiva nella gestione dei pz. con TV ricorrenti nonostante la terapia medica. (l.e. C). Classe II b Test elettrofisiologici possono essere usati nella stratificazione del rischio di M.I.. (l.e. C). 1.ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Europace 2006; 8:

23 3. Cardiomiopatia restrittiva di Leonardo Di Ascenzo

24 Cardiomiopatia restrittiva – Valore clinico della diagnosi genetica di Leonardo Di Ascenzo Diagnosi fenotipica precisa: per non confonderla con forme di c. ipertrofica Caratteristiche fenotipiche: -Fisiologia ventricolare restrittiva, -Volumi diastolici normali o ridotti -Volumi sistolici normali o ridotti -Spessore ventricolare nella norma. Sottogruppi: I. Desminopatie si associa immancabilmentea blocco AV messaggio per il clinico: necessità di PM, evoluzione maligna verso forme terminali di scompenso che richiedono il trapianto cardiaco. II. Troponinopatie messaggio per il clinico: elevato rischio di aritmie ventricolair e M.I.

25 3. Le canalopatie di Leonardo Di Ascenzo

26 Le canalopatie – Elementi comuni di Leonardo Di Ascenzo In tutte il primo elemento prognostico in termini di M.I. è rappresentato dalla “severità” delle alterazioni ECGrafiche di base: 1. Sdr. del QT lungo → quando il QTc > 500 ms 2. Sdr. di Brugada → presenza spontanea di sopraslivellamento basale del tratto ST nelle derivazioni precordiali destre L’ ICD trova indicazione di classe I in prevenzione secondaria. Dibattuta è l’indicazione in prevenzione primaria data la giovane età dei malati. Anche considerando che nelle Sdr. del QT lungo e Catecolaminergica la terapia beta-bloccante (classe I) si è dimostrata efficace nel ridurre il rischio di eventi. Nella Sdr. di Brugada non vi è una terapia farmacologica efficace e quindi si deve ricorrere all’impianto di ICD nei pz. ad alto rischio. Le informazioni genetiche hanno un valore nella stratificazione del rischio

27 Sindrome del QT lungo di Leonardo Di Ascenzo Trasmissione: - più comune è quella autosomica dominante Romano-Ward e Timothy syndrome - più rara e più severa è quella autosomica recessiva (sdr. di Jervell Lange-Nielsen) Geni: - 7 codificano per subunità di canali ionici (LQT1-8) - 1 codifica per una proteina di ancoraggio implicata nel posizionamento dei canali ionici sulla mebrana cellulare (JLN1-2) Esordio sintomatico: età media intorno ai 12 anni anche con M.I. Aritmie: Tachicardie Ventricolari Polimorfe o Torsioni di punta

28 Sindrome del QT lungo – Stratificazione del Rischio di Leonardo Di Ascenzo 1. QTc > 500 ms → sintomatici entro i 40 anni di vita 2. i sopravvissuti ad un arresto cardiaco hanno un RR di 12,9 di un 2° evento 3. il rischio è aumentato nel periodo post-partum 4. a maggior rischio sono i soggetti con Sdr. di Jervell Lange-Nielsen ed altre sdr. omozigote e quando vi sia associata una sindactilia. 5. LQT1 (durante esercizio e nuoto) e LQT 2 (durante riposo o forti emozioni) con QTc > 500 ms 6. maschi con LQT3 (durante il riposo e/o il sonno) 7. β-bloccanti sono efficaci in LQT1 mentre solo parzialmente in LQT 2 e 3. Nota bene: la storia di M.I. familiare non stratifica il rischio Analisi genetiche: sono dunque fondamentali nella Sdr. del QT lungo tanto che i portatori di mutazioni, anche se non sintomatici e/o evidenti all’ECG, vanno: a) trattati con β-bloccanti, b) educati sullo stile di vita, c) informati in merito alla possibilità di trasmettere il genotipo alterato alla prole

29 Sindrome del QT corto di Leonardo Di Ascenzo Definizione: - descritta per la prima volta nel 2000 da Gussak et al. QT 260 – 275 ms con onde T strette ed appuntite - nel 2003 Gaita et al. QTc < 300 ms con QT < 280 ms - attualmente non vi è un accordo se la definizione debba basarsi sul QT o sul QTc né su quali siano sensibilità/specificità dei differenti intervalli - non sono noti parametri clinici per la diagnosi - la diagnosi va confermata con l’analisi genetica Geni: 3 e codificano per subunità di canali ionici del potassio (SQTS1 - KCNH2, SQTS2 - KCNQ1, SQTS3 - KCNJ2) Nella forma SQTS1-KCNH2 la chinidina ha dimostrato di ridurre l’inducibilità di aritmie ventricolari allo studio elettrofisologico ma non è nota l’efficacia a lungo termine ciò nonostante la genetica ancora non contribuisce alla stratificazione del rischio. Portatori sani: il rischio di eventi cardiaci non è noto

30 Sindrome di Brugada – Caratteristiche di Leonardo Di Ascenzo 1.ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Europace 2006; 8: Trasmissione: autosomica dominante Espressione: il 90 % degli individui con ECG diagnostico sono Maschi Geni: 1 solo codificante per il canale del sodio (SCN5A) identificati anche loci non-SCN5A ma i geni sono ancora ignoti Presentazione: sincope o arresto cardiaco ricorrono prevalentemente nei maschi tra la 3° e la 4° decade di vita sono descritti arresti cardiaci anche in neonati e bambini Fattori predisponenti l’arresto cardiaco: febbre.

31 Sindrome di Brugada – Stratificazione del Rischio di Leonardo Di Ascenzo Storia familiare: non sembra avere valore. ECG: chi presenta un pattern ECG tipo Brugada spontaneo presenta un rischio maggiore di arresto cardiaco Sintomi: soggetti con storia di sincope e pattern ECG tipico presentano un rischio 6 volte più alto di arresto cardiaco rispetto agli asintomatici Elettrofisiologia Brugada et al. Indicano un valore predittivo negativo del 93 % a 3 anni Priori et al. Propongono una stratificazione semplicemente basata su sintomi ed ECG di base Aritmie ventricolari: TV o FV a riposo o nel sonno; non presentano TVNS o BEV isolati all’Holter. Analisi genetiche: utili per i pz. asintomatici per riconscere precoci evidenze di malattia ed ai fini di un counselling genetico ma non per la stratificazione del rischio.

32 Sindrome di Brugada – Raccomandazioni ACC/AHA/ESC 1.ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Europace 2006; 8: Classe I ICD è indicato nei pz. con arresto cardiaco Classe IIa 1. ICD è ragionevole pz. con ST basalmente elevato in V1, V2 o V3 che hanno sincopato con o senza mutazione dimostrata nel gene SCN5 2. monitoraggio clinico per coloro che presentano l’elevazione del tratto ST indotta 3. ICD è ragionevole per pz. con TV documentate anche se non determinanti arresto 4. L’isoproterenolo può essere usato in uno storm elettric Classe II b Studio elettrofisiologico può essere considerato per la stratificazione dei pz. asintomatici con ST sopraelevato basale con o senza mutazioni del gene SCN5A Chinidina può essere ragionevole per il trattamento di storm elettrici Per tutte le indicazioni il livello di evidenza è C. di Leonardo Di Ascenzo

33 Tachicardie ventricolari polimorfe catecolaminergiche - I di Leonardo Di Ascenzo 1.ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Europace 2006; 8: Classe I 1. β-bloccanti indicati nei soggetti con diagnosi clinica al test da sforzo. 2. ICD in associazione ai beta-bloccanti è indicato in prevenzione secondaria. Classe IIa 1. β-bloccanti sono indicati nei bambini portatori delle mutazioni genetiche anche se non clinicamente sintomatici 2. ICD con i β-bloccanti può essere utilizzato nei pz. con sincopi con TVS intercorse in terapia. Classe II b β-bloccanti possono essere considerati negli adulti portatori delle mutazioni genetiche anche se non clinicamente sintomatici

34 Tachicardie ventricolari polimorfe catecolaminergiche - II di Leonardo Di Ascenzo Aritmie: insorgono durante sforzo o emozioni. Esordio: per lo più avviene in età giovanile. Trasmissione: autosomica dominante ( 50 % mutazione del gene del recettore rianodinico (RyR 2) responsabile del rilascio del Ca dai depositi del reticolo sarcoplasmatico) trait autosomico recessivo ( mutazione del gene codificante la calsequestrina (CASQ2) Valore dell’analisi genetica: Classe IIa 1. β-bloccanti sono indicati nei bambini portatori delle mutazioni genetiche anche se non clinicamente sintomatici Classe II b β-bloccanti possono essere considerati negli adulti portatori delle mutazioni genetiche anche se non clinicamente sintomatici

35 di Leonardo Di Ascenzo, MD, PhD Indice degli argomenti 1. Definizione di Morte Improvvisa per il clinico 2. Le cardiopatie eredo-familiari definiamole l’albero genealogico le basi genetiche quando sospettarle la caratterizzazione clinico-fenotipica per porre diagnosi quali sono 3. La stratificazione del rischio di MI nei malati 4. Lo screening familiare: strumento di stratificazione del rischio di M.I. clinico genetico applicato ad alcune cardiopatie eredo-familiari 5. Take Home Message

36 di Leonardo Di Ascenzo 4. Lo screening familiare – Lo screening clinico 1. La screening familiare è indicato in tutti i familiari di 1° grado di un pz. (probando) con cardiomiopatia, a meno che non sia stata dimostrata con certezza una causa acquisita/non genetica. 2. Lo screening va eseguito “a cascata” nei familiari trovati positivi allo screening clinico o genetico. 3. Deve comprendere sempre: ECG, ecocardiogramma e visita clinica. Analisi di 2° livello (monitoraggio Holter, stress-test, ECG ad alta sensibilità) solo in casi selezionati. 4. Età di inizio: anni per tutte le forme, alla nascita per il v. sinistro non compatto. 5. Frequenza: ogni 24 mesi dai 10 fino ai 20 anni di età; ogni 5 anni dai 20 fino ai anni di età. (si considerino i fenotipi età dipendenti) 6. Timing, frequenza e modalità dello screening possono essere individualizzati in base a specifiche caratteristiche cliniche, familiari o in base a particolari necessità individuali (es. pianificazione di una gravidanza, idoneità ad attività sportiva). 7. Lo screening può essere interrotto precocemente qualora il soggetto sia esente da malattia e non sia stata riscontrata la mutazione causale presente nel probando. Riferimento: Eur Heart J 2010 Nov; 31(22):

37 4. Lo screening familiare – Lo screenig genetico Eur Heart J 2010 Nov; 31(22): di Leonardo Di Ascenzo

38 Indagine genetica nella Cardiomiopatia dilatativa di Leonardo Di Ascenzo L’indagine genetica ha un una buona probabilità di “genotipizzare” (oggi intorno al 30 %) nelle forme associate a: a) Blocco AV (laminopatie), aumentato rischio di M.I. anche per FE ancora non severamente depresse per cui vi è indicazione ad impianto di PM con funzione di ICD. N Engl J, Med 2006; 354: b) Aumento delle CPK in contesto X-linked (distrofinopatie ed emerinopatie) c) Granulocitopenia ciclica con LVNC (tafazzinopatie X-linked) d) Lattacidemie (forme a trasmissione mitrocondriale matrilineare) e) Sordità (epicardinopatie autosomiche dominanti) f) Cataratta giovanile autos. dom. (mutazioni del gene CRYAB) Ha un valore per confermare il carattere familiare e quindi sottoporre a screening (direi ecocardiografico) anche i familiari asintomatici. Per indirizzare i test genetici il cardiologo clinico deve porre molta attenzione alla valutazione clinica globale del pz. e della sua famiglia, nella quale i membri affetti possono presentare la malattia in fasi evolutive diverse o mostrare tratti fenotipici vari nei diversi membri.

39 Dissezione aortica di Leonardo Di Ascenzo

40 Dissezione Aortica di Leonardo Di Ascenzo 1. Sindrome di Marfan (diagnosi mediante Criteri di Ghent) mutazione sul gene fibrillina 1 (FBN1) La s tratificazione del Rischio di M.I. nelle forme frustre passa attraverso il test genetico 2. Sindrome di Loyes-Dietz (fenotipo simile al Marfan) mutazioni nei geni TGFBR1 (alterazioni scheletriche più accentuate e coinvolgimento vascolare più precoce) e TGFBR2 (fenotipo meno severo) 3. Sindrome di Ehlers-Danlos (iperelasticità cutanea e iperlassità legamentosa) tipo IV o “vascolare” presenta un difetto nella produzione del procollagene di tipo III (rischio di rottura arteriosa, aneurismi, dissecazioni) 4. Dissecazione aortica familiare mutazione nel gene ACTA2 (codifica per l’α-actina delle cellule muscolari lisce) mutazione del gene MYH11 (codifica la catena pesante della miosina) Più di una sono le patologie congenite/ereditarie e quindi familiari che possono essere complicate da Dissezione Aortica con M.I..

41 Bicuspidia Aortica di Leonardo Di Ascenzo

42 Bicuspidia aortica di Leonardo Di Ascenzo Frequenza: circa il 2 % nella popolazione. Trasmissione: può presentarsi in forma familiare con trasmissione tipo autosomico dominante. Genetica: uno dei geni legati alla forma familiare è NOTCH1, le cui mutazioni comportano, oltre alla presenza di aorta bicuspide, anche calcificazioni delle cuspidi Clinica: può essere considerata una condizione benigna nell’età giovanile, tuttavia con l’aumentare dell’età emergono rischi consistenti di complicazioni. Il meccanismo di M.I. è la dissezione aortica. Screening familiare: ecocardiografico nei familiari di pz. Giunti all’attenzione per bicuspidia aortica familiare. 1.Garg V et al. Mutations in NOTCH1 cause aortic valve disease. Nature 2005; 437:

43 di Leonardo Di Ascenzo, MD, PhD Indice degli argomenti 1. Definizione di Morte Improvvisa per il clinico 2. Le cardiopatie eredo-familiari definiamole l’albero genealogico le basi genetiche quando sospettarle la caratterizzazione clinico-fenotipica per porre diagnosi quali sono 3. La stratificazione del rischio di MI nei malati 4. Lo screening familiare: strumento di stratificazione del rischio di M.I. clinico genetico applicato ad alcune cardiopatie eredo-familiari 5. Take Home Message

44 Nelle cardiopatie eredo-familiari, più che in altre forme di malattie cardiovascolari, il dovere dello specialista cardiologo non si esaurisce nel formulare una diagnosi precisa ed impostare un adeguato trattamento e follow-up del soggetto malato ma si continua nel fornire valide informazioni sulle possibili implicazioni della patologia a livello personale e familiare e sociale. Al cardiologo, nella sua pratica clinica, non è richiesto di espletare percorsi diagnostico-terapeutici-assistenziali tali da portare alla diagnosi genetica ma semplicemente di cominciare a spostare l’attenzione dal paziente singolo alla sua famiglia, di applicare nelle proprie valutazioni, non solo le conoscenza cardiologiche cuore-specifiche, ma quelle cliniche più ampie e d’insieme, perché il pz. con cardiopatia eredo-familiare non è solo il cuore ma anche la sua famiglia. Arbustini E et al. di Leonardo Di Ascenzo, MD, PhD

45 Scoletta del Santo, Padova Francesco Vecellio, 1511 Miracolo dell’Avaro Per gentile concessione dell’Arciconfraternita di sant’Antonio di Padova Grazie per la Vostra cortese attenzione! Il cuore dell’avaro viene ritrovato dal cerusico là dove la sua anima era rimasta per tutta la vita: non nel corpo umano ma nel forziere, tra i suoi denari.

46 Rischio di M.I. nei malati di Cardiomiopatia ipertrofica - I di Leonardo Di Ascenzo Malattia genetica relativamente diffusa: incidenza 1 / 500 nati vivi In almeno il 50 % dei soggetti affetti si possono riconoscere i geni causativi. Circa 500 diverse mutazioni: > 75 % il gene coinvolto è quello della catena pesante della miosina (MYH7) o della proteina C legante la miosina (MYBPC3) % mutazioni su geni che codificano per il complesso della troponina (TNNT2, TNNI3, TPM1). Trasmissione: usualmente autosomica dominante, Espressività: variabile Penetranza: incompleta L’età di insorgenza delle forme sarcomeriche è quella puberale. Può rappresentare la manifestazione clinica di forme patologiche sindromiche come la Malattia di Fabry e la Malattia di Danon (con trasmisisone X-linked) oppure più raramente, parte di disordini mitocondriali.

47 di Leonardo Di Ascenzo Quando e/o Perché è appropriato? 1. Per la diagnosi eziologica. 2. Nel probando, come condizione indispensabile per un’eventuale screening di genetica molecolare nei familiari. 3. Nei familiari di un pz. con cardiomiopatia, nel caso in cui sia stata identificata una precisa mutazione causale nel probando. 4. Per la stratificazione prognostica in un paziente con cardiomiopatia. 5. Da considerare solo in casi selezionati, con caratteristiche fenotipiche suggestive di particolari mutazioni (es. laminopatie o Mrb. di Fabry). Riferimento: Eur Heart J 2010 Nov; 31(22): Le cardiopatie eredo-familiari – Il test genetico


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