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TERAPIA TARGET MOLECOLARE. Terapia target molecolare: razionale Molteplici difetti genetici coinvolti nelloncogenesi Troppi target per una terapia molecolare.

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Presentazione sul tema: "TERAPIA TARGET MOLECOLARE. Terapia target molecolare: razionale Molteplici difetti genetici coinvolti nelloncogenesi Troppi target per una terapia molecolare."— Transcript della presentazione:

1 TERAPIA TARGET MOLECOLARE

2 Terapia target molecolare: razionale Molteplici difetti genetici coinvolti nelloncogenesi Troppi target per una terapia molecolare efficace ? ! Interazione/interdipendenza di molte vie di trasduzione del segnale ! Riduzione del vantaggio proliferativo con linibizione di una singola via di trasduzione del segnale aberrante

3 Leucemia Mieloide Cronica Incidenza 1-2 casi ogni abitanti per anno Diagnosi facile: quadro ematologico caratteristico marcatore citogenetico specifico

4 Cromosoma Philadelphia Nowell P.C. & Hungerford D.A

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6 Ph+Myeloid Progenitors Ph+Lymphoid progenitors Ph+ B-cells T-cell Ph-positive Stem Cell My Ph-negative Stem Cell Ph-translocation BCR/ABL rearrangement Ph-translocation BCR/ABL rearrangement Clonal Expansion La traslocazione che da origine al cromosoma Ph avviene in una cellula staminale totipotente Proliferation Expansion Sometimes, Lymphoid blast crisis Ly B cell T cell

7 Ph+SC Ph + progenitors & mature cells Ph-translocation / BCR-ABL rearrangement Normal SC Normal SC EXPANSION OF THE Ph + STEM CELL COMPARTMENT CML

8 Il cromosoma Philadelphia è il marcatore caratteristico della LMC (presente in più del 95% dei casi), ma si ritrova anche: in circa il 30% delle LLA delladulto nel 2% delle LMA

9 22 bcr abl 9 Conseguenze molecolari della traslocazione che determina la comparsa del Cromosoma Philadelphia PhPh bcr-bl 9+

10 SH3 SH2 SH1 NLS DNA Actin binding binding Schema del gene ABL e dei suoi domini funzionali 1a Myr 1b Attività tirosin-kinasica Parte che migra sul cromosoma 22 Gene espresso in tutti i tessuti, la cui funzione nella cellula normale non è esattamente nota ? Riparo DNA ? Controllo ciclo cellulare e apoptosi ? Interazione con TP53

11 Gene BCR: qual è la sua funzione? Dimerization Domain Serine/threonine rich domain (SH2 bind.) dbl-like domain GAP rac domain m-bcrµ -bcrM-bcr Exon 1 Exon 3/8Exon 17/22 Proteina bcr regione ad attività serina-treonina chinasica (dimeri) regione x passaggio GTPGDPattivazione fattori trascrizione residui tirosinici x autofosforilazione (legame a Grb2, adattatore per Ras) trasduttore di segnale

12 Punti di rottura sul cromosoma 22 e1 e6 e13 e14 e19 (b2) (b3) e20 Gene BCR Gene ABL a2 m- bcr M-bcr µ-bcr

13 M-bcr P210 µ-bcr P230 m-bcr P190 LLA CML, LLA CML, CNL Tipi di gene ibrido BCR-ABL che si possono formareBCRABLTK BCRABL BCRABL

14 Autophosphorylation of BCR-ABL ABL Tyr BCR Autophosphorylation by dimerization ABL Tyr BCR

15 Bcr-Abl P P ATP P Fosforilazione di proteine bersaglio da parte di BCR-ABL Proteina Tir Proteina P Tir P Trasduzione del segnale

16 NUCLEO Ciclo Cellulare BCR/ABL RAS 1-Stimolo alla proliferazione 4-Diminuzione della funzione di ABL a livello nucleare: instabilità genomica Paxillin F-actin 2-Diminuzione delladesione alla matrice del midollo osseo ABL 3- Inibizione della apoptosi Processi attivati dalla presenza di BCR-ABL nelle cellule del sangue dalla conseguente attivazione dellattività tirosin chinasica di ABL PIK3-AKT JAK-STAT MYC

17 Progressione della Leucemia Mieloide Cronica ANNI Clone indifferenziato, crisi blastica Accumulo di difetti genetici addizionali

18 NUCLEO Ciclo Cellulare ABL Nella LMC, cè instabilità genomica Radiazioni->danno genetico Rb, p53 Blocco in G1 inibizione della funzione di ABL a livello nucleare ?

19 Unstable Ph-positive Stem Cell Second event: Ph-chromosome translocation Second event: Ph-chromosome translocation First event: Unknow genetic lesion First event: Unknow genetic lesion Unstable Stem Cell

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21 Bcr-Abl Meccanismo dazione del Gleevec (STI 571) Proteina Tir P P ATP P STI

22 Leucemia acuta a promielociti

23 RAR PML NCor HD PML-RARα

24 RAR PML NCor HD PML-RARα ATRA

25 Via estrinseca dellapoptosi

26 Via intrinseca dellapoptosi

27 Major apoptotic signalling pathways

28 Regolatori dellapoptosi: Bcl-2 family

29 Proteine Bcl-2 come target molecolari iperespressione resistenza ad apoptosi da CHT o RT e s. immune Inibizione temporanea non tossica per cellule normali inibizione no up-regulation di altre proteine anti-apoptosi

30 Terapia target molecolare anti-Bcl2 Oligonucleotidi antisenso liposomiali (ASODN) linfoma non Hodgkin, leucemie acute refrattarie Molecole antagoniste e altri inibitori

31 Oligonucleotidi antisenso: meccanismo dazione

32 ANTICORPI MONOCLONALI

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34 Elementi da considerare per la costruzione di un Anticorpo Monoclonale 1. Scelta dellantigene bersaglio 2. Immunogenicità dellanticorpo 3. Durata della vita media di un anticorpo 4. Interazione tra anticorpo e funzioni effettrici del sistema immunitario del paziente 5. Coniugazione con tossine o radionuclidi

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38 Murine variable regions S SS S S SS S CDR Carbohydrate FcRI binding domain Clq binding domain Human constant regions Rituximab Hinge

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42 Antibody-Drug Conjugates (ADCs) ADC are MAbs linked to cell-killing drugs High affinity and selectivity of Ab to tumor cells MAbs enter or are internalized within cells Cell factors or environment cause the drug to be released from the MAb Released drugs kills the cell Very specific cell killing. Much different than chemotherapy where all cells are exposed to drug.

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45 Toxin X X Cancer cell expressing tumor antigen

46 Toxin + Intracellular breakdown of Antibody linked toxin complex

47 Calcichemicin intercalates into DNA


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