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Febbre da farmaci: Junior Members SIAIP meeting 26 Febbraio 2015

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Presentazione sul tema: "Febbre da farmaci: Junior Members SIAIP meeting 26 Febbraio 2015"— Transcript della presentazione:

1 Febbre da farmaci: Junior Members SIAIP meeting 26 Febbraio 2015
Bologna Febbre da farmaci: presentazione di un caso clinico Dott.ssa Simona Barni SOD Allergologia AOU A. Meyer Firenze

2 MONONUCLEOSI Alessia, 14 anni
Alessia giunge nel Maggio 2014 presso la SOD di Allergologia per sospetta reazione avversa a farmaci A. Patologica remota: a 12 anni: per una faringo-tonsillite febbrile con essudato tonsillare: somministrata AMX e AC con comparsa di esantema maculo-papulare (non riferita la latenza temporale). Esami ematici: GB 17,500 mmc (L 72,8%, alcuni linfociti attivati); PCR 1,79; AST: 69UI/l; ALT 89UI/L; VCA IgG 242 AU/ml (neg<20), VCA IgM 160 AU/ml (neg<20) MONONUCLEOSI

3 MONUCLESOSI ED AMOXICILLINA
L’esantema si verifica nel 5%-13% dei pazienti con infezione da Mononucleosi Questa percentuale aumenta in coloro che stanno assumendo amoxicillina: 29-69% degli adulti; fino al 100% dei bambini! Gerson D et al, J Am Acad Dermatol 2008; 59:995-9.

4 L’infezione da EBV può favorire la sensibilizzazione ad amoxicillina
L’infezione da EBV può favorire la sensibilizzazione ad amoxicillina? In che modo? L’articolo prende in considerazione 4 soggetti che hanno presentato reazione maculopapulare in corso di infezione da Ebv e in terapia con AMX. 3/4 hanno presentato TC e LTT per amx positivo, ¼ Tc e LTT per amx negativo British journal of dermatology 2002: 147:

5 Meccanismo Immunopatogenetico
dei Virus I virus possono interagire con il sistema immunitario a vari livelli: durante il metabolismo di farmaci; durante la presentazione del farmaco ai linfociti attraverso le cellule dendritiche; durante la produzione di citochine e chemochine durante le risposte effettrici. Prodotti microbici conservati che interagiscono con i recettori di riconoscimento come i Toll-like R possono indurre la maturazione delle cellule dendritiche e questo può aumentare il rischio di reazioni da ipersensibilità associate a infezioni soprattutto virali come EBV; HHV; HIV. Torres MJ et al, J Investig Allergol Clin Immunol 2009; Vol

6 L’infezione da EBV può favorire il persistere di una sensibilizzazione ad amoxicillina?
41 pazienti con eruzione cutanea durante terapia con aminopenicilline ->sierologia per EBV. Dopo 3 mesi dall’ episodio: SPT e patch test (AMX, CEFOTAXIME, PENICILLINA) e dosaggio IgE specifiche (AMX, AMP, PEN, Cefaclor): 8/41 (19,5%): infezione da EBV durante eruzione cutanea 5/8 patch test AMX: pos 2/5 ritestati con patch test dopo 18 e 24 mesi: POS

7 A. Patologica Prossima:
A Febbraio 2014 per un episodio febbrile: somministrata AMX e AC dopo 12 ore dalla I° dose comparsa di esantema maculopapulare diffuso pruriginoso. Sospesa terapia con AMX e AC e sostituita con Claritromicina con persistenza dell’esantema e del prurito -> PS Meyer EO: Cg buone, T°38, iperemia cutanea diffusa, lieve edema del volto. Cuore, torace e addome: ndn. Terapia: Trimeton 10 mg e Deltacortene 25 mg Dimessa con diagnosi di reazione allergica

8 ID AMX+AC 20 e 2 mg/ml: 0/0 sia a lettura immediata che tardiva;
ANAMNESI test in vivo test in vitro TPO SPT AMX+AC 200 mg/ml: 0/0; SPT CL 50 mg/ml: 0/0 ID AMX+AC 20 e 2 mg/ml: 0/0 sia a lettura immediata che tardiva; CL 0,5 mg/ml 5/7; 0,05 mg/ml: 3/3 RAST amoxicillina, ampicillina, penicillina V e G, cefaclor: negativo

9 TPO con AMX+AC (Agosto 2014)
In I° giornata Alessia assume AMX+ AC in dosi frazionate fino alla dose di 1 gr: dopo 3 ore comparsa di vomito (3 episodi), febbre (39,5°C), cefalea; più tardivamente anche diarrea e insonnia-> PS Meyer EO: Cg buone, T:39,4°C, iperemia cutanea diffusa non pruriginosa su tutto il corpo. Cuore, torace e addome: ndn. Esami ematici: emocromo nella norma, PCR negativa Dimessa con la diagnosi di sospetta virosi. Specificare che noi si dimette dopo 2 ore e che quindi le reazioni sono avvenute a domicilio

10 II° TPO AMX+AC (OTTOBRE 2014)
Il 27/10 Alessia assume dosi frazionate fino alla dose di 1 gr: dopo circa 3 ore comparsa a domicilio di vomito, febbre, cefalea. Più tardivamente comparsa anche di diarrea e insonnia. Il 28/10 Alessia si presenta febbrile con esantema diffuso pruriginoso. Esami ematici: GB14,950 mmc; N 90%; PCR 12,3; VES e transaminasi nella norma Sierologia mononucleosi: da pregressa infezione Terapia: Levocetirizina 1 cpr Il 29/10 Alessia è sfebbrata, persiste prurito ma in riduzione. Ripete esami ematici: GB 7,000 mmc; N 40%, PCR 13 Terapia: Levocetirizina 1 cpr Il 31/10 Alessia sta bene. Ripete esami ematici: Emocromo nella norma, PCR 3 Le date evidenziale

11 Andamento esami ematici e sintomatologia
Vomito, cefalea 36°C Diarrea, insonnia Esantema diffuso pruriginoso Prurito cutaneo TPO AMX+AC ( 1 gr)

12 A Maggio 2012: esantema maculo papulare in corso di mononucleosi
RICAPITOLANDO LE REAZIONI CHE ALESSIA HA PRESENTATO CON L’ASSUNZIONE DI AMX E AC A Maggio 2012: esantema maculo papulare in corso di mononucleosi A Febbraio 2014: in corso di episodio influenzale esantema maculo papulare diffuso pruriginoso, febbre, iperemia cutanea diffusa e lieve edema del volto Ad Agosto 2014: I° TPO-> vomito, febbre, cefalea; più tardivamente anche diarrea ed iperemia cutanea diffusa non pruriginosa su tutto il corpo. Ad Ottobre 2014: II° TPO-> vomito, febbre, cefalea; più tardivamente anche diarrea ed iperemia cutanea diffusa pruriginosa su tutto il corpo sospetta RAF Sospetta virosi sospetta RAF

13 Test di proliferazione linfocitaria per AMX/CLV con amplificazione in vitro di cellule T memoria specifiche per beta-lattamici confermando la patogenesi immunologica della febbre e delle altre manifestazioni cliniche riportate).

14 REAZIONI AVVERSE AI FARMACI «RISPOSTA NOCIVA AD UN FARMACO CHE SI VERIFICA ALLE DOSI USUALMENTE UTILIZZATE AI FINI DIAGNOSTICI, TERAPEUTICI, E DI PROFILASSI» TOSSICHE (TIPO A: prevedibili) IPERSENSIBILITA’(TIPO B: non prevedibili) INTOSSICAZIONE INTOLLERANZA IDIOSINCRASIA ALLERGIA MECCANISMI NON IMMUNOLOGICI MECCANISMI IMMUNOLOGICI TIPO A (Augmented) Sono le reazioni più comuni (circa l'80%). Correlate all'azione farmacologica o tossica delle molecole, sono dose dipendenti e quindi si risolvono con la riduzione della posologia. Si verificano in soggetti geneticamente suscettibili 2-3. Tipico esempio sono le tossicità indotte da farmaci, come il sanguinamento gastrointestinale dopo trattamento con farmaci anti-infiammatori non steroidei (NSAID) o la sonnolenza dopo terapia con antistaminici di prima/seconda generazione 4. 2) TIPO B (Bizzarre o Idiosyncratic) Sono forme non prevedibili sulla base dell’azione farmacologica delle molecole ma sono attribuibili alla risposta individuale di soggetti predisposti. Sono reazioni anormali sia quantitativamente che qualitativamente. Tenendo conto del meccanismo patogenetico alla base, possono essere suddivise in forme extra-immunologiche ed in forme immunologiche (o allergiche) 2. Le reazioni extra-immunologiche comprendono: · Reazioni da intolleranza: sono dipendenti dall'abbassamento della soglia corrispondente alla normale azione farmacologica del prodotto 2, per esempio riesacerbazioni di asma o di orticaria in seguito all’utilizzo di NSAID 4. · Forme idiosincrasiche: si verificano dopo l'assunzione di particolari farmaci in soggetti con difetti metabolici o enzimatici. · Reazioni pseudo - allergiche: sono reazioni clinicamente indistinguibili da quelle allergiche, ma nelle quali non può essere dimostrato alcun meccanismo immunologico. Possono dipendere dalla liberazione diretta di istamina, dall'attivazione del sistema del complemento con formazione di anafilotossine, dalla inibizione della ciclossigenasi indotta da alcuni farmaci antinfiammatori non steroidei 3) Tipo C (Chemical) Sono prevedibili sulla base della struttura chimica della molecola e dei suoi metaboliti (ad esempio il paracetamolo viene metabolizzato a livello epatico con produzione di un intermedio reattivo epatotossico 2 e l’azatioprina metabolizzata a 6-mercaptopurina, che è mielotossica e deve essere rapidamente convertita dall’enzima tiopurina metiltrnsferasi TPMT) 2-3. 4) Tipo D (Delayed) Sono gli effetti ritardati di un farmaco (ad esempio la teratogenicità e la carcinogenicità). 5) Tipo E (End of dose) Sono le reazioni che si verificano alla sospensione della terapia con un determinato farmaco (come nel caso della comparsa di convulsioni dopo l'interruzione della terapia con anticonvulsivante) 2. EFFETTI FARMACOLOGICI REAZ. PSEUDO-ALLERGICHE REAZ. ALLERGICHE Demoly P. EAACI 2009

15 Effetti indesiderati da Amoxi/clav
Cardiovascolari: vasculite. Centrali: cefalea e vertigini; convulsioni ; disturbi del comportamento, psicosi acuta, meningite asettica farmaco-indotta; insonnia. Dermatologici: rash cutanei, eritema multiforme, necrolisi tossica epidermica e dermatite esfoliativa, rash bolloso, rash maculopapulare. Gastrointestinali: nausea, dolori addominali, vomito, diarrea, gastrite, alterazione della flora batterica intestinale, discromie dentali, esofagite, disfagia; colite pseudomembranosa; discromie della lingua, alterazioni del gusto e/o dell’olfatto. Ematologici:  alterata funzionalità piastrinica, aumento del tempo di sanguinamento e del tempo parziale di tromboplastina attivata, anemia, anemia emolitica, porpora, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia, agranulocitosi reversibile, petecchie. Epatici: aumento delle transaminasi, ittero ed epatite colestatica (la maggioranza dei casi sono riportati in associazione con acido clavulanico). Uro-genitali: nefrite interstiziale, sindrome nefrosica, emorragia vaginale. Sistemici: reazioni di ipersensibilità (eritema, edema angioneurotico, anafilassi, anemia, eosinofilia, emolisi, trombocitopenia, leucopenia e agranulocitosi), rash maculopapulare, orticaria, sindrome di Stevens-Johnson, nefrite interstiziale, necrosi del tubulo renale e sindrome nefrotica; flebite e tromboflebite, candidosi; pancreatite, febbre da farmaco. Non comune (da ≥ 1/1.000 a <1/100) Comune (da ≥ 1/100 a <1/10) Rari(da >1/ a <1/1000)

16 Febbre da farmaco DEFINIZIONE: La febbre da farmaco è un disordine caratterizzato da una risposta febbrile che coincide dal punto di vista temporale con la somministrazione di un farmaco, in assenza di condizioni concomitanti che possano essere responsabili della febbre. Una caratteristica chiave che differenzia la febbre da farmaco da quella dovuta ad altre cause è che si risolve una volta che il farmaco responsabile viene sospeso. La febbre da farmaco è una diagnosi di esclusione, spesso sospettata in pazienti con febbre non altrimenti spiegata.

17 FARMACI CHE POSSONO CAUSARE L’INSORGENZA DI FEBBRE

18 Epidemiologia É stato stimato che negli USA i farmaci sono la causa del 10–15% degli eventi avversi nei pazienti ospedalizzati. Tuttavia, la febbre da farmaco come unica manifestazione o come caratteristica clinica più importante di una reazione avversa si verifica solo nel 3–5% dei casi. La frequenza reale della febbre da farmaco non è nota a causa dell’underreporting e i frequenti errori nella diagnosi.

19 Clinica La febbre da farmaco può presentarsi in ogni momento durante il corso di una terapia e varia in modo significativo tra le differenti classi di farmaci. Il tempo mediano tra l’inizio della terapia con il farmaco responsabile e l’insorgenza della febbre è di 7–10 giorni. L’intervallo più breve è stato osservato con i farmaci antineoplastici (mediana 0,5 giorni, media 6 giorni) e con gli antimicrobici (mediana 6 giorni, media 7,8 giorni). Un intervallo di tempo più lungo è stato osservato con i farmaci del sistema nervoso centrale (mediana 16 giorni, media 18,5 giorni) e con i farmaci cardiovascolari (mediana 10 giorni, media 44,7 giorni). Nel 18–29% dei pazienti con febbre da farmaco sono state osservate manifestazioni cutanee di ipersensibilità. Un rash maculopapulare generalizzato si presenta in una minoranza di pazienti e può essere orticarioide con o senza petecchie. Poiché le manifestazioni cutanee non sono sempre presenti, la loro assenza non esclude la diagnosi di febbre da farmaco. Pharmacology. 2014;94(1-2): Sep 13. Drug Fever due to a Single Dose of Pantoprazole. Schiller D1, Maieron A, Schöfl R, Donnerer J. Abstract Although proton pump inhibitors (PPI) are generally well tolerated, with most adverse effects being minor and self-limiting, there are singular reports on hypersensitivity immune reactions triggered by a PPI or its metabolites. Here we report a case of acute drug-induced fever with leukocytosis and a transient increase in CRP due to pantoprazole. This was apparently an idiosyncratic reaction (inflammatory fever), showing no cross-sensitivity towards esomeprazole.

20 Esami di laboratorio Una conta leucocitaria si dovrebbe richiedere in tutti i pazienti con sospetta febbre da farmaco. Può essere presente una leucocitosi, con aumento dei livelli degli eosinofili, ma una vera eosinofilia è meno comune. La VES può anche essere lievemente elevata (anche ≥100 mm/ora, ma 40–60 mm/ora sono più comuni). Può essere presente un lieve aumento delle transaminasi; tuttavia, nel 90% dei pazienti il valore non è >2 volte rispetto al limite superiore della norma. Anche i livelli di LDH possono essere elevati, ma il riscontro di valori normali non preclude la diagnosi di febbre indotta da farmaco. Nessun altro test è veramente utile nella diagnosi. La dimostrazione di anticorpi contro un farmaco tramite test sierologici o cutanei non è di aiuto poiché questi si sviluppano spesso in pazienti asintomatici in cui mancano le manifestazioni cliniche di ipersensibilità. 

21 Meccanismi alla base della febbre da farmaco e farmaci implicati
Alterazione della termoregolazione: attraverso sia un meccanismo di aumentata produzione di calore che di limitata dissipazione di calore (es. levotiroxina: aumenta il metabolismo basale aumentando la produzione di calore) Febbre correlata alla somministrazione del farmaco: dovuta alla contaminazione del farmaco con pirogeni non rimossi durante il processo di creazione del farmaco Febbre correlata all’azione farmacologica del farmaco: l’effetto farmacologico del farmaco è causa di per sé di febbre Febbre idiosincrasica da farmaci: dovuta ad una predisposizione genetica (esempio febbre in corso di terapia antibiotica per malattia da spirochete tipo sifilide, leptospirosi o borelliosi: il rilascio massivo di endotossine dall’organismo ucciso causa una reazione febbrile) Reazione di ipersensibilità: meccanismo più frequente. Meccanismo più probabile è che il farmaco o i metaboliti possano fungere o da antigeni o da apteni. L’aptene stimola una risposta immunitaria solo se è attaccato ad una proteina carrier per formare un antigene. La formazione del complesso antigene-anticorpo, in combinazione con il complemento, può stimolare il rilascio di pirogeni dai granulociti causando la febbre. Un secondo meccanismo è dato da una risposta immunitaria cellulo-mediata: Questo è dovuto alla produzione di fattori solubili non pirogeni dai linfo T che agiscono sui macrofagi a produrre e rilasciare pirogeni endogeni che causano la febbre.

22 Trattamento L’approccio più sensibile per trattare la febbre da farmaco è rappresentato dall’interruzione della terapia con il farmaco responsabile.  Dopo la sospensione, la risoluzione della febbre si verifica in genere entro 48–72 ore, sebbene possa persistere per giorni-settimane se altre manifestazioni di ipersensibilità accompagnano la febbre, quali un rash maculopapulare, o se la velocità di eliminazione del farmaco è bassa.  Nelle situazioni in cui si rende necessario continuare il trattamento, si può passare ad un farmaco sostitutivo purchè non correlato chimicamente. 

23 Alessia ha in programma di:
Dosare le IgE specifiche per claritromicina ed effettuare eventuale TPO Nel frattempo al bisogno può utilizzare chinolonici


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