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1 AVVERTENZA Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e studio individuale NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre possibile che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario il costante controllo con i testi di riferimento Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi diversi dalla preparazione individuale dell’esame Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

2 Il Sig GV ha 20 anni; sin dall’età di 17 anni ha fatto uso di cannabinoidi e alcolici. Nella stessa epoca ha interrotto bruscamente un rapporto affettivo. Nei mesi successivi è diventato pigro e indolente, e si è progressivamente isolato dagli amici. Ha perso interesse negli hobbies (praticava attività sportiva come semi-professionista), ed ha cominciato ad allontanarsi da casa senza motivo e non dando notizie di sé per giorni. Più recentemente ha manifestato comportamenti insolitamente violenti, anche in famiglia, ed asserisce di essere continuamente seguito da soggetti non identificati che vogliono attentare alla sua vita. Caso clinico II Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

3 SCHIZOFRENIA Decorso naturale della schizofrenia Il termine, coniato dallo psichiatra svizzero Eugen Bleuler nel 1908, deriva dal greco σχίζω (diviso) e φρήν (mente). E’ un disordine psichiatrico caratterizzato dalla persistenza di alterazioni del pensiero, del comportamento e dell'affettività. La schizofrenia colpisce spesso soggetti in giovane età, ha un andamento cronico ed è altamente disabilitante. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

4 SCHIZOFRENIA – Personaggi famosi John Nash, matematico americano insignito nel 1994 del Nobel Prize for Economics, cui si ispira il film “A beautiful mind (2001)” Vincent Van Gogh, pittore post-impressionista Syd Barret, musicista, fondatore dei Pink Floyd Friedrich Hoelderlin, poeta del romanticismo tedesco Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

5 SINTOMI NEGATIVI: apatia abulia anaffettività SINTOMI POSITIVI: tensione ostilità iperattività allucinazioni deliri insonnia anoressia SCHIZOFRENIA La diagnosi di schizofrenia si effettua secondo i criteri del DMS Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

6 Sebbene la causa all’origine della malattia sia tuttora sconosciuta esiste un generale consenso sul fatto che l’iperattività DOPAMINERGICA sia alla base di alcuni dei più importanti sintomi della malattia SCHIZOFRENIA - Patogenesi Tuttavia, altri neurotrasmettitori, ed in particolare la SEROTONINA e la NORADRENALINA, presentano forti interazioni con le vie dopaminergiche e sono stati chiamati in causa nella definizione della malattia Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

7 TRASMISSIONE DOPAMINERGICA NEL SNC Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

8 IPOTESI DOPAMINERGICA DELLA SCHIZOFRENIA Sintomi PositiviSintomi Negativi Stimolo Iperdopaminergico Sottocorticale (recettori D 2 ) Stimolo Ipodopaminergico Prefrontale (recettori D 1 & D 2 ) TRATTO MESOCORTICALETRATTO MESOLIMBICO Ruolo nella cognizione, nella comunicazione e nell’attività sociale La riduzione dell’attività dopaminergica nella corteccia prefrontale è associata ai Ruolo nei processi emotivi e mnesici, nel comportamento motivazionale, nel processamento degli stimoli e nell’arousal L’iperattività dopaminergica nel sistema limbico è associata con i Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

9 GENETICA – prevalenza della incidenza in gemelli di pz schizofrenici; tasso di concordanza 2-6 volte superiore nei monozigotici rispetto ai fratelli SCHIZOFRENIA – Basi biologiche NEUROIMAGING – riduzione flusso ematico area prefrontale; aumento recettori D2 nel caudato, putamen, accumbens; riduzione recettori 5HT2 nella corteccia prefrontale PNAS 2009 JAN 27;106(4): Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

10 TRASMISSIONE SEROTONINERGICA NEL SNC Il sistema serotoninergico è strettamente connesso, sia da un punto di vista anatomico che funzionale con altri sistemi neurotrasmettitoriali. La sua attività modula e può essere modulata dallo stato funzionale di tutti i sistemi con cui interagisce Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

11 M1M1 H1H1 a1a1a1a1 a2a2a2a2 D2D2D2D2 D3D3D3D3 D1D1D1D1 D4D4D4D4 SRI NRI 5HT 1A 5HT 1D 5HT 2C 5HT 3 5HT 6 5HT 7 5HT 2A Antipsicotici classici e atipici 1. I neurolettici classici, pur appartenendo a classi chimiche diverse, condividono molti effetti sia terapeutici che collaterali NEUROLETTICI O ANTIPSICOTICI 2. I neurolettici “atipici” sono molecole pensate per superare i limiti della terapia tradizionale e presentano alcune peculiarità nel meccanismo d’azione Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

12 FARMACI NEUROLETTICI CLASSICI FENOTIAZINE Alifatiche Pipiridine Piperazine Clorpromazina Tioridazina Perfenazina TIOXANTENI Alifatici Piperazine Clorprotixene Flupentixolo +++ +/ / BUTIRROFENONIDroperidolo Aloperidolo DIFENILBUTILPIPERIDINEPimozide BENZAMIDISulpiride+0/+++ INDOLO DERIVATIMolindone+++0/++ Gruppo chimico Composti Eff sedativo Eff antimuscarinico Atti alfa-bloccante Eff extrapiramidali I neurolettici convenzionali sono antagonisti dei recettori D2, ma la maggior parte ha effetti anche su recettori per ACh, NA, 5-HT, GABA e glutammato. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

13 PROPRIETÀ COMUNI DEI NEUROLETTICI CLASSICI La potenza dei neurolettici cresce generalmente in parallelo con l’attività di blocco sui recettori D2. Il meccanismo d’azione (blocco dei recettori D2) è responsabile sia degli effetti terapeutici che di quelli collaterali. I neurolettici impiegano giorni o settimane per determinare il loro effetto, suggerendo che alcuni meccanismi secondari potrebbero essere necessari per esplicare l’azione terapeutica. - Qualità e quantità del sonno tendenza a normalizzare il sonno alterato - Comportamento complesso effetti ansiolitici e/o sedazione alterazione dello stato di allerta - Attività motoria compromissione per inibizione DA nella via nigro-striatale - Zona chemiorecettrice bulbare riduzione di nausea e vomito EFFETTI Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

14 INTERAZIONE DELLE FENOTIAZINE CON I RECETTORI DOPAMINERGICI Un esame cristallografico della clorpromazina e della dopamina ha dimostrato che le due strutture possono parzialmente sovrapporsi Nella conformazione preferita la catena laterale della fenotiazina tende ad orientarsi verso l’atomo di cloro presente sull’anello aromatico clorpromazinadopamina Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

15 FARMACOCINETICA Assorbimento: Biodisponibilità orale: 32% Distribuzione: Legame proteico: 90-99% - Passa la BEE Emivita plasmatica: 6 ore Metabolismo: Epatico: ampio Eliminazione: Renale: 23% metaboliti <1% immodificata CLORPROMAZINA (Largactil ®) EFFETTI COLLATERALI - SINDROME MALIGNA DA NEUROLETTICI (rigidità, mioglobinemia, ipertermia, stupore) - DISTURBI EXTRAPIRAMIDALI (Parkinsonismo iatrogeno - Sindrome discinetica precoce - Acatisia - Discinesia tardiva) - ALTERAZIONI ENDOCRINE (innalzamento livelli di prolattina e MSH) - TACHICARDIA, IPOTENSIONE. - CONGESTIONE NASALE, XEROSTOMIA. EPATOPATIA. ALTERAZIONI EMATOPOIETICHE Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

16 Il dosaggio della clorpromazina deve essere personalizzato in rapporto all'eta' del paziente, alla natura e alla gravita' dell'affezione, alla risposta terapeutica e alla tollerabilita' del farmaco. E' sempre consigliabile iniziare con dosaggi bassi, aumentando progressivamente le dosi. Usualmente l'intervallo terapeutico e' di 6-8 ore. Nell'impiego parenterale non superare i 25 mg nelle prime 24 ore salvo nei casi in cui non sia strettamente indispensabile a giudizio dello specialista. POSOLOGIA per INDICAZIONI Trattamento dei disordini psichiatrici: mg os/die in pazienti ambulatoriali con sintomi di lieve o media gravita’. Il trattamento puo' essere iniziato per via im con 25 mg in caso di necessità. Nei bambini il dosaggio consigliato e' di 1 mg/kg/die ripetuto se necessario, 2-3 volte al giorno. Vomito: mg per via im/2-3 volte al giorno. Ottenuto l'effetto terapeutico, la terapia, se necessaria, deve essere continuata per via orale. Singhiozzo incoercibile: mg 2-3 volte al giorno. Medicazione pre-anestetica: 12,5-25 mg im qualche ora prima dell'intervento. CLORPROMAZINA SOMMINISTRAZIONE: Orale: mgx4/die IM: mgx4/die Per la somministrazione intramuscolare diluire il contenuto di una fiala con soluzione fisiologica sterile fino a portare la soluzione a 5-6 ml. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

17 INTERAZIONE DEI DERIVATI TIOXANTENICI CON I RECETTORI DOPAMINERGICI Nel caso dei derivati tioxantenici, in cui è possibile un’isomeria di tipo cis/trans, lo stereoisomero cis è diverse volte più attivo del trans, e anche del corrispondente prodotto ridotto (clorpromazina) Atomo di cloro - Rende la molecola asimmetrica - Fa sì che la catena laterale si orienti verso questo sostituente. - La sua assenza corrisponde alla mancata attività neurolettica (Z) - clorprotixene(E) - clorprotixene OH Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

18 BUTIRROFENONI – Relazione struttura attività (SAR) Questa classe di farmaci è stata scoperta nel corso di ricerche intese a potenziare l’attività analgesica della meperidina. La serie dei butirrofenoni è stata sviluppata riuscendo ad eliminare, con opportune modifiche strutturali la componente morfinica e a potenziare quella neurolettica. La sostituzione di C=O con S=O, C=C, -O-,-CH2- RIDUCE L’ATTIVITA’ NEUROLETTICA L’allungamento o accorciamento della catena trimetilenica RIDUCE L’ATTIVITA’ NEUROLETTICA Il gruppo amminico terziario distante 3 atomi di carbonio dal gruppo acilico è responsabile della ATTIVITA’ NEUROLETTICA STRUTTURA GENERALE Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

19 DROPERIDOLO (Sintodian ®) FARMACOCINETICA Assorbimento: Rapido Distribuzione: Legame proteico: alto - Passa la BEE e placentare Emivita plasmatica: 2ore Metabolismo: Epatico: ampio (flusso dipendente) Eliminazione: Renale: 75% metaboliti Biliare: 22% <1% immodificata EFFETTI COLLATERALI Sistema Nervoso Centrale Reazioni extrapiramidali (1%) - Reazioni disforiche Riduce il flusso ematico cerebrale. No amnesia Sistema Cardiovascolare Ipotensione arteriosa (effetto alfa-bloccante centrale) Ipertensione in pz con Feocromocitoma - Tachicardia – Effetto antiaritmico (alfa- blocco). Raramente: prolungamento dell’intervallo QT e/o aritmie ventricolari, rari casi di morte improvvisa. Sistema RespiratorioAumentata risposta ventilatoria alla ipossia. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

20 DROPERIDOLO SOMMINISTRAZIONE: EV: 2.5mg/10kg IM: 2.5mg/10kg POSOLOGIA per INDICAZIONI Trattamento dei disordini psichiatrici: 12,5-25 mg in ml di soluzione fisiologica glucosata al 5%, 1-2/die; per EV alla dose di 2,5-7,5 mg/3 die; per IM alla dose di mg/die nelle fenomenologie morbose caratterizzate da grave agitazione psicomotoria, stati di eccitamento e pseudoconfusionali Anestesiologia: si preferisce la via IM (5-10 mg /2-4 ml) pro-dose nei periodi pre e post operatori; la via EV (diretta o per perfusione, ml) durante l'intervento. Anche somministrato non diluito il preparato non è causa di manifestazioni irritative locali. Per il mantenimento di un'anestesia, il dosaggio va adeguato al grado di neurolepsi desiderato, alla durata dell'intervento, alla sensibilità del soggetto e alla quantità dei farmaci co- somministrati, tenendo presente che il droperidolo riduce la necessità di analgesici, barbiturici e anestetici volatili. Neuroleptoanalgesia : l'associazione del droperidolo con il fentanil può essere realizzata impiegando il preparato già pronto per l'uso (Leptofen) in cui i due componenti sono presenti nella proporzione di 50:1 (1 ml di Leptofen contiene 2,5 mg di droperidolo e 0,05 mg di fentanil. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

21 ALOPERIDOLO (Serenase ®) SOMMINISTRAZIONE: OS: mg cpr Gocce orali: 2 mg/ml IM: 2-5mg/ml POSOLOGIA per INDICAZIONI Trattamento dei disordini psichiatrici: Fase acuta: Episodi acuti di schizofrenia, delirium tremens, confusione acuta, sindrome di Korsakoff, paranoia acuta: per IM: 5-10 mg/ora fino al raggiungimento di un adeguato controllo dei sintomi e comunque fino ad un massimo di 60 mg/die. Fase cronica: Schizofrenia cronica, alcoolismo cronico, disturbi cronici della personalità: per OS: da 1-3 mg/3 die, fino a mg/3 die, in relazione alla risposta individuale. Controllo dell’agitazione psico-motoria: Fase acuta: Mania, demenza, alcoolismo, disturbi della personalità e comportamentali, singhiozzo, movimenti coreiformi, tics, balbuzie: 5-10 mg IM Fase cronica: Per OS: da 0,5-1 mg/3 die fino a 2-3 mg/3 die, in relazione alla risposta individuale. Ipnosi: Per OS 2-3 mg in dose unica, la sera prima di coricarsi. Trattamento dell’emesi di origine centrale: 5 mg IM. Nella profilassi del vomito postoperatorio: 2,5-5 mg IM alla fine dell’intervento. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

22 La sostituzione del gruppo carbonilico con un gruppo fluoro- fenilico porta ai derivati a più lunga durata d’azione (PIMOZIDE) DIFENILBUTILPIPERIDINE BUTIRROFENONIDIFENILBUTILPIPERIDINE PIMOZIDE (cpr per OS) L’utilizzo del farmaco è indicato nei pazienti con Sindrome di Tourette, per il trattamento ed il controllo dei movimenti involontari (tic motori) e delle vocalizzazioni involontarie (tic vocali) Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

23 METOCLOPRAMIDE Antiemetico – Utilizzata principalmente nel trattamento della nausea e del vomito associati a condizioni come l'uremia, la malattie da radiazioni, neoplasie, il parto, alcune infezioni, la cefalea e farmaci che causano nausea e vomito. In alcune condizioni dolorose, come ad esempio l'emicrania, può essere utilizzata in combinazione con il paracetamolo Gastroprocinetico - Aumenta la peristalsi del digiuno e del duodeno, aumenta il tono e l'ampiezza delle contrazioni gastriche, rilassa lo sfintere piloro e bulbo duodenale. Nel trattamento della stasi gastrica dopo la chirurgia addominale o nella gastroparesi diabetica. Negli studi RX gastrointestinali con bario per accelerare il transito gastrointestinale, nella malattia da reflusso gastroesofageo (GERD). Altre indicazioni - T alvolta utilizzata per stimolare l'allattamento (iperprolattinemia) SOMMINISTRAZIONE: OS: mg cpr - Gocce orali: 2 mg/ml IM: 2 -5mg/ml (Plasil ®) FARMACOCINETICA Assorbimento: Rapido – Biodisponibilità 80±15% (orale) Emivita plasmatica: 5-6 ore Metabolismo: Epatico: ampio Eliminazione: Renale: 75% -85% renale Fecale: 2% Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

24 METOCLOPRAMIDE Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

25 Questa classe di composti comprende alcune molecole derivate dagli acidi p-aminobenzoico e p-aminosalicilico BENZAMMIDI Riproduce le azioni dei neurolettici fenotiazinici Marcata idrofilia che ne limita la penetrazione nel SNC Non disponibile in Italia SULPIRIDE Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

26 SINTOMI EXTRAPIRAMIDALI LIMITI DEGLI ANTIPSICOTICI CONVENZIONALI Ulteriore riduzione della attività DA nelle vie mesocorticali = peggioramento SINTOMI NEGATIVI Azione di blocco sulla attività DA nelle vie nigro-striatali = SINTOMI EXTRAPIRAMIDALI Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

27 SINDROME MALIGNA DA NEUROLETTICI E’ il più grave degli effetti indesiderati dei neurolettici; raro, ma potenzialmente fatale. ipertermia (da 38° C fino a 42° C) fluttuazione del livello di coscienza tremori e rigidità muscolare tachicardia, instabilità della pressione arteriosa disfunzioni del sistema nervoso autonomo con pallore, disfagia sudorazione profusa e incontinenza urinaria Fattori di rischio sono: la presenza di malattie organiche concomitanti, l'uso di neurolettici depot, l'assunzione di dosi molto elevate di neurolettici in brevi periodi. Può complicarsi con insufficienza renale acuta, insufficienza polmonare con embolie, polmonite, infarto miocardico, sepsi e coma. È essenziale sospendere la terapia farmacologica in quanto non esiste un trattamento di efficacia provata, benché siano stati utilizzati la bromocriptina e il dantrolene o l’ipotermia indotta. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

28 D2 quetiapina 400 mg clozapina 400 mg risperidone 3 mg olanzapina 10 mg risperidone 8 mg aloperidolo 10 mg LA POSSIBILITÀ DI INDURRE SINTOMI EXTRAPIRAMIDALI È LEGATA ALLA PERCENTUALE DI OCCUPAZIONE DEI RECETTORI D2 Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

29 Clozapina Risperidone Olanzapina SertindoloQuetiapina Ziprasidone Antipsicotici atipici Aripiprazolo Loxapina Zotepina BASI RAZIONALI PER LO SVILUPPO DEI NEUROLETTICI ATIPICI Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

30 CARATTERISTICHE DEI NEUROLETTICI ATIPICI RISPETTO AI CLASSICI Maggiore affinità per i recettori 5HT 2A rispetto ai D 2. Scarsi o nulli effetti extrapiramidali. Azione sui sintomi negativi della schizofrenia. Efficacia nei pazienti schizofrenici refrattari alla terapia con antipsicotici tipici. BENZISISSAZOLICI: Risperidone, Ocaperidone, Ziprasidone DIBENZAZEPINE: Clozapina, Olanzapina, Quetiapina. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

31 CLOZAPINA (Clozaril ®) FARMACOCINETICA Assorbimento:Biodisponibilità: buona Distribuzione:Legame proteico: 97% Emivita plasmatica: 8-10 ore Metabolismo:Epatico: ampio CitP450 CYP 1A2 CYP3A4 metabolita N-desmetilclozapina: antagonista del 5HT-1R con affinità per D2 e 5HT-2. Può essere ulteriormente trasformato in un composto instabile tossico per i precursori ematopoietici Eliminazione:Renale: 50% metaboliti Fecale: 30% <1% immodificata Antagonista 5HT-2R, 5HT-3R, alfa-1R, H1R, MR. Antagonista preferenziale dei recettori D1 vs D2 SOMMINISTRAZIONE: OS: 12.5mgx 1-2/die fino a mgx3/die EFFETTI COLLATERALI Riduzione della soglia di accessi convulsivi – miocarditi - AGRANULOCITOSI Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

32 OLANZAPINA (Zyprexa ®) FARMACOCINETICA Assorbimento: Biodisponibilità: buona Distribuzione: Legame proteico: 93% Emivita plasmatica 30 ore Metabolismo:Epatico: ampio Eliminazione: Renale: 57% - Fecale: 30% Antagonista dei recettori 5HT-2 e dei recettori D4 TOSSICITA’ - SONNOLENZA, VERTIGINI, ASTENIA. - AUMENTO DI PESO - XEROSTOMIA, COSTIPAZIONE, AUMENTO DELLE TRANSAMINASI - DISTURBI EXTRAPIRAMIDALI (10%) - IPERPROLATTINEMIA SOMMINISTRAZIONE: OS: 5-10mg x 1/die Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

33 D 1 D 2 D 3 D 4 5-HT 1A 5-HT 1D* 5-HT 2A 5-HT 2C 5-HT 6 5-HT 7  1  2 H 1 M 1 RecettoreClozapinaRisperidoneOlanzapinaZiprasidoneQuetiapinaAloperidolo > > (Ki, nM) AFFINITÀ DEGLI ANTIPSICOTICI PER I RECETTORI DEI NEUROTRASMETTITORI CEREBRALI Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

34 L’ azione sui RECETTORI M può rappresentare un vantaggio terapeutico poiché fornisce una automatica protezione nei confronti degli effetti extrapiramidali conseguenti al blocco dei recettori dopaminergici. tuttavia l’azione antimuscarinica centrale può anche indurre confusione, compromissione della memoria e reazioni psicotiche. Pertanto la presenza di un farmaco anticolinergico potrebbe mascherare un sovradosaggio dell’antipsicotico. RUOLO DELL’ ATTIVITA’ DI BLOCCO SU ALTRI RECETTORI NELL’AZIONE DEGLI ANTIPSICOTICI I neurolettici dotati di alta affinità per i RECETTORI a 1 possono indurre sedazione ed ipotensione ortostatica. L’antagonismo dei RECETTORI H 1 da parte dei neurolettici causa la sonnolenza peculiare degli antistaminici. Gli effetti collaterali indesiderati dei neurolettici associati al blocco dei recettori a 1 ed H 1 tendono a scomparire con la somministrazione cronica. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

35 Sostanze psicotomimetiche quali fenciclidina e ketamina, antagonisti competitivi dei recettori NMDA del glutammato inducono: - negli schizofrenici un peggioramento significativo dei sintomi - nei soggetti normali sintomi simili a quelli della schizofrenia. Nei pazienti schizofrenici sono stati ritrovati bassi livelli plasmatici di glutammato liquorale. Studi di binding su cervelli post-mortem hanno mostrato un aumento dei recettori NMDA, interpretato come successivo ad una ridotta liberazione di acido glutammico. Molti antipsicotici, specie atipici, sono in grado di antagonizzare gli effetti della ketamina e di altri antagonisti NMDA. RUOLO DEL SISTEMA GLUTAMMATERGICO NELLA SCHIZOFRENIA Il sito della glicina sul recettore NMDA è considerato un potenziale target di farmaci per aumentare la trasmissione NMDA-mediata. D-Cicloserina, un agonista parziale sul sito della glicina, migliora i sintomi negativi in pazienti schizofrenici sia in monosomministrazione che in associazione ad altri antipsicotici. D-Serina, un agonista puro sul sito della glicina, è efficace nel controllo dei sintomi positivi e negativi in associazione con altri farmaci antipsicotici nel trattamento dei pazienti farmaco- resistenti. LA SCHIZOFRENIA SEMBRA COINVOLGERE UNA RIDOTTA FUNZIONE DEI R NMDA Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

36  I neurolettici hanno minor capacità di causare effetti sedativi o ipnotici rispetto agli altri composti che deprimono le funzioni del SNC  Raramente causano coma o depressione respiratoria per sovradosaggio  Non causano euforia e raramente fenomeni di dipendenza a seguito di abuso  Non sono evidenti fenomeni di tolleranza DIFFERENZE DEGLI ANTIPSICOTICI RISPETTO AD ALTRI FARMACI CHE AGISCONO NEL SNC Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ


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