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Dimetilfumarato: risultati di efficacia clinica e radiologica Massimiliano Calabrese Dipartimento di Scienze Neurologiche e del Movimento, Università di.

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1 Dimetilfumarato: risultati di efficacia clinica e radiologica Massimiliano Calabrese Dipartimento di Scienze Neurologiche e del Movimento, Università di Verona

2 Meccanismo d’azione di DMF

3 Nrf2 Pathway: possibile meccanismo d’azione di DMF Nrf2=nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2; DMF=dimethyl fumarate; MOA=mechanism of action; MMF=monomethyl fumarate; Keap1=kelch-like ECH-associated protein 1; ARE=antioxidant response element. ARE Nucleo Citoplasma Proteasoma Keap1 DMF o MMF Nrf2 Fase 2: Risposta Antiossidante Target Gene Function Effetto antiossidante diretto Metabolismo dei radicali liberi Normalizzazione del metabolismo energetico Inibizione dell’infiammazione Riparazione/degradazione delle proteine e DNA danneggiati Fase 2: Risposta Antiossidante Target Gene Function Effetto antiossidante diretto Metabolismo dei radicali liberi Normalizzazione del metabolismo energetico Inibizione dell’infiammazione Riparazione/degradazione delle proteine e DNA danneggiati Nrf2 Linker RA et al. Brain. 2011;134:678-692. van Horssen J et al. Biochem Biophys Acta. 2011;1812:141-150.

4 Potenziale meccanismo d’azione di DMF Regolazione dell’omeostasi autoimmune Riduzione della produzione di citochine proinfiammatorie Riduzione dell’attivazione di macrofagi, microglia e astrociti. Riduzione dell’infiltrazione di cellule immunitarie nel SNC Shift dell’equilibrio Th1/Th2/Th17 verso un fenotipo anti-infiammatorio Aumentata integrità BEE Aumenta la capacità antiossidante Protegge dallo stress ossidativo Aumenta la funzione mitocondriale Fornisce una potenziale protezione contro diversi meccanismi neurodegenerativi Stress ossidativo Demielinizzazione Eccitotossicità DMF Nrf2 Anti-infiammatoria Citoprotezione Nrf2=nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 factor 2; NFκB=nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells; BEE=barriera ematoencefalica

5 Studi di fase 3 DEFINE CONFIRM

6 DMF PO 240 mg bid (480 mg/day) DMF PO 240 mg tid (720 mg/day) Placebo DEFINE e CONFIRM disegni degli studi Year 1 Year 2 EDSS/MSFC/VFT SF-36/EQ-5D 04896842472123660Study week Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197. DEFINE N=1237 CONFIRM N=1430

7 Criteri di inclusione e di esclusione Criteri di inclusione – SMRR – Età da18 a 55 anni – EDSS fra 0.0 e 5.0 – >1 ricaduta nell’anno precedente e lesioni tipiche alla RM o ≥ 1 lesioni Gd + alla RM encefalo effettuata entro 6 settimane prima della randomizzazione Criteri di esclusione – Forme progessive di SM – Evidenza clinica di significativa patologia o presepecificati parametri di laboratorio anormali – Una ricaduta o corticosteroidi entro 50 giorni prima della randomizzazione – Periodo di wash-out insufficiente da precedenti terapie immunomodulanti – Trattamento precedente con GA (CONFIRM) Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.

8 DEFINE e CONFIRM: Endpoints Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.

9 DEFINE: caratteristiche demografiche dei pazienti al baseline – ITT * Pazienti dovevano avere assunto più di un precedente trattamento per SM. ITT=intent-to-treat; DS=deviazione standard; SMRR=sclerosi multipla recidivante-remittente; EDSS=Expanded Disability Status Scale. CaratteristichePlacebo (n=408) DMF bid (n=410) DMF tid (n=416) Età, media (SD), aa38.5 (9.1)38.1 (9.1)38.8 (8.8) Femmine, %757274 Anni dalla diagnosi, media (DS)5.8 (5.8)5.6 (5.4)5.1 (5.3) Anni dal primo sintomo di SM, media (DS)8.5 (6.8) 7.8 (6.3) Pz con precedenti trattamenti per SMRR, %*4240 Relapses nell’anno precedente, media (DS)1.3 (0.7) 1.3 (0.6) EDSS score, media (DS)2.48 (1.24)2.40 (1.29)2.36 (1.19) Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-107; Havrdova E et al. Presented at ECTRIMS, October 10-13, 2012; Lyon, P490

10 CONFIRM: caratteristiche demografiche dei pazienti al baseline – ITT Havrdova E et al. Presented at ECTRIMS, October 10-13, 2012; Lyon, France. P490. CaratteristichePlacebo (n=363) DMF bid (n=359) DMF tid (n=345) GA (n=350) Età, media (SD), aa36.9 (9.24)37.8 (9.35)37.8 (9.39)36.7 (9.06) Femmine, %69687271 Anni dalla diagnosi, media (DS)4.8 (5.0)4.9 (5.1)4.6 (5.2)4.4 (4.7) Anni dal primo sintomo di SM, media (DS)7.6 (5.98)8.2 (6.89)7.8 (6.70)7.1 (5.92) Pz con precedenti trattamenti per SMRR, %*312829 Relapses nell’anno precedente, media (DS)1.4 (0.80)1.3 (0.63)1.4 (0.72)1.4 (0.64) EDSS score, media (DS)2.59 (1.17)2.56 (1.20)2.52 (1.19)2.57 (1.22) * Pazienti dovevano avere assunto più di un precedente trattamento per SM. Assunzione di GA era criterio di esclusione. ITT=intent-to-treat; DS=deviazione standard; SMRR=sclerosi multipla recidivante-remittente; EDSS=Expanded Disability Status Scale. Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-197 ;

11 Proporzione di pazienti con ricadute a 2 anni HR=hazard ratio; CI=confidence interval; BL=baseline. 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 HR (95% CI): DMF bid vs placebo=0.51 (0.40–0.66); 49% riduzione del rischio P<0.0001 DMF tid vs placebo=0.50 (0.39–0.65); 50% riduzione del rischio; P<0.0001 Placebo (n=408) DMF bid (n=410) DMF tid (n=416) Time on Study (weeks) Proporzione di pz con relapse BL 12 24 36 48 60 72 84 96 0.461 0.270 0.260 0.6 BL1224364860728496 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 Proporzione di pz con relapse Time on Study (weeks) HR (95% CI): DMF bid vs placebo=0.66 (0.51 – 0.86): 34% riduzione del rischio; P=0.0020 DMF tid vs placebo=0.55 (0.42 – 0.73): 45% riduzione del rischio; P<0.0001 GA vs placebo=0.71 (0.55 – 0.92): 29% riduzione del rischio; P=0.0097 0.291 0.241 0.321 0.410 Placebo GA DMF bid DMF tid DEFINECONFIRM Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107; Suppl. Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-97.

12 Tasso annualizzato di ricadute a 2 anni 0.364 0.172 0.189 53% reduction 48% reduction P<0.0001 ARR (95% CI) DEFINE 44% reduction 51% reduction 29% reduction P<0.0128 Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197. CONFIRM

13 Progressione di disabilità mantenuta a 12 settimane *Proporzione di pazienti con progressione di disabilità dopo 96 settimane basata sulla curva di Kaplan-Meier ; † basato su Cox proportion hazards model, corretto per EDSS score (≤2.0 vs >2.0), regione, e età al basale (<40 vs ≥40 anni). Pazienti con progressione di disabilità* (%) 1224364860728496 Tempo in studio (settimane) 0 10 20 30 BID=38% risk reduction, P=0.005 † TID=34% risk reduction, P=0.013 † 18% 16% 27% BL Placebo DMF BID DMF TID 1224364860728496 Tempo in studio (settimane) 0 BID=21% risk reduction, P=0.25 † TID=24% risk reduction, P=0.20 † GA=7% risk reduction, P=0.70 † 16% 13% 17% BL Placebo DMF BID DMF TID 13% GA 10 20 30 CONFIRMDEFINE Pazienti con progressione di disabilità* (%) Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.

14 DEFINE and CONFIRM: Criteri di accesso alla rescue therapy DEFINE: (placebo in RT=13 DMF bid in RT=6) Pazienti in progressione di disabilità mantenuta per 12 settimane (accesso alla rescue therapy in qualsiasi momento dello studio) o pazienti con almeno 1 ricaduta confermata a 12 settimane avvenuta dopo almeno 6 mesi dall’inizio dello studio (accesso alla rescue therapy dopo aver completato 48 settimane di studio) CONFIRM:(placebo in RT= 11 DMF bid in RT=7) Pazienti in progressione di disabilità mantenuta per 12 settimane (accesso alla rescue therapy in qualsiasi momento dello studio) o pazienti con almeno 2 ricadute confermate avvenute in qualsiasi momento dello studio (accesso alla rescue therapy dopo aver completato 48 settimane di studio)

15 Risultati MRI: numero medio di lesioni iperintense in T2 nuove o allargate a 2 anni *Negative binomial regression analysis, adjusted for region and baseline T2 lesion volume. Lesioni nuove o allargate in T2* (media) Lesioni nuove o allrgate in T2* (media) 74% riduzione vs placebo P<0.001 85% riduzione vs placebo P<0.001 71% riduzione vs placebo P<0.001 73% riduzione vs placebo P<0.001 54% riduzione vs placebo P<0.001 CONFIRMDEFINE Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.

16 Risultati MRI: numero medio di lesioni Gd+ a 2 anni *Ordinal logistic regression analysis, corretta per regione e numero di lesioni Gd+ al basale. BID=dis in die; TID= tris in die Nuove lesioni Gd+ (media) 73% riduzione vs placebo P=0.001 90% riduzione vs placebo P<0.001 74% riduzione vs placebo P<0.001 65% riduzione vs placebo P=0.001 61% riduzione vs placebo P=0.001 CONFIRMDEFINE Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.

17 Risultati MRI: numero medio di nuove lesioni T1 ipointense a 2 anni Nuove lesioni ipointense in T1* (media) 63% riduzione vs placebo P<0.001 72% riduzione vs placebo P<0.001 57% riduzione vs placebo P<0.001 65% riduzione vs placebo P<0.001 41% riduzione vs placebo P<0.001 *Negative binomial regression analysis, corretto per regione e volume delle lesioni T1 al basale. CONFIRMDEFINE Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197 Arnold DL et al. ECTRIMS, October 19–22, 2011. Amsterdam, P831;

18 Libertà dall’attività di malattia Pazienti liberi da attività di malattia misurabile (%) (NEDA) CONFIRM OR 3.5 (1.6, 7.9) p=0.002 OR 3.3 (1.5, 7.4) p=0.003 OR 1.9 (0.8, 4.4) p=0.124 Placebo DMF BID DMF TIDGA n=165 152 152 144 147 144 161 OR 1.9 (1.1, 3.5) p=0.033 DEFINE OR 2.1 (1.2, 3.9) p=0.012 Havrdova E, P07.106, AAN 2013

19 *P<0.05 vs placebo, based on ANCOVA on ranked data, adjusted for region and normalized brain volume at baseline/week 24. NS=not statistically significant vs placebo; ANCOVA=analysis of covariance. Arnold DL et al. Presented at AAN; April 21–28, 2012; New Orleans, LA. S11.003. Median % Change in Whole Brain Volume 21%* 5% NS 30%* 17% NS 0 DEFINE: Change in Whole Brain Volume

20 Efficacia di DMF sui pazienti di nuova diagnosi* * Analisi aggregate su pazienti DEFINE e CONFIRM con diagnosi di SM effettuata al max entro 1 anno dall’ingresso nello studio registrativo e nessun trattamento precedente con DMT. Gold R, Multiple Sclerosis Journal 2014

21 Gold RJ, P990, ECTRIMS 2013 § P<0.0001 vs placebo 56% 60% 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Placebo (n=223) DMF BID (n=221) DMF TID (n=234) 0.224 Adjusted ARR (95% CI) Rate ratios vs placebo (95% CI) DMF BID: 0.44 (0.30–0.65) DMF TID: 0.40 (0.27–0.58) §§ Riduzione ARR nei pazienti di nuova diagnosi* * Analisi aggregate su pazienti DEFINE e CONFIRM con diagnosi di SM effettuata al max entro 1 anno da ingresso studio e nessun trattamento precedente con DMT. Gold R, Multiple Sclerosis Journal 2014

22 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 BL1224364860728496 Probabilità di relapse 0.422 (Placebo) Tempo in studio (settimane) Hazard ratios vs placebo (95% CI) DMF BID: 0.46 (0.32, 0.67): 54% reduction; p<0.0001 DMF TID: 0.43 (0.30,0.62): 57% reduction; p<0.0001 0.213 (DMF BID) 0.205 (DMF TID) Proporzione di pz con Relapse a 2aa Pazienti a rischio Placebo DMF BID DMF TID 223 221 234 198 190 199 178 170 190 161 158 176 144 151 170 132 147 166 125 143 156 115 141 151 108 a 131 a 140 a a Numero di pz a rischio 5 giorni prima della settimana 96 Riduzione probabilità di relapse nei pazienti di nuova diagnosi* * Analisi aggregate su pazienti DEFINE e CONFIRM con diagnosi di SM effettuata al max entro 1 anno da ingresso studio e nessun trattamento precedente con DMT. Gold R, Multiple Sclerosis Journal 2014

23 Tempo in studio (settimane) 223 221 209 Patienti a rischio Placebo DMF BID DMF TID 0.135 (DMF TID) 0 0.1 0.2 0.3 0.4 BL1224364860728496 0.233 (Placebo) Hazard ratios vs placebo (95% CI) DMF BID: 0.29 (0.16, 0.53): 71% reduction; p<0.0001 DMF TID: 0.53 (0.33, 0.85): 47% reduction; p=0.0085 0.073 (DMF BID) Proporzione di pz con progressione a 2aa Probabilità di progressione 209 201 209 197 191 199 185 183 190 172 174 184 156 171 182 146 166 172 142 166 164 128 142 152 Riduzione della progressione di disabilità sostenuta a 12 settimane nei pazienti di nuova diagnosi* * Analisi aggregate su pazienti DEFINE e CONFIRM con diagnosi di SM effettuata al max entro 1 anno da ingresso studio e nessun trattamento precedente con DMT. Gold R, Multiple Sclerosis Journal 2014

24 *P<0.0001 vs placebo, based on ordinal logistic regression, adjusted for study, region, and baseline number of Gd+ lesions; percentages are the reduction in odds of having greater Gd+ lesion activity, compared with placebo; † P<0.0001 vs placebo, based on negative binomial regression, adjusted for study, region, and baseline volume of T2 lesions; ‡ P<0.0001 vs placebo, based on negative binomial regression, adjusted for study, region, and baseline volume of T1 lesions. CI=confidence interval. Riduzione lesioni Gd+ a 2 anni Riduzione delle lesioni in T2 nuove/allargate a 2 anni Riduzione nuove lesioni in T1 a 2 anni Odds ratios vs placebo (95% CI) DMF bid=0.08 (0.03–0.19) DMF tid=0.08 (0.04–0.20) Lesion mean ratios vs placebo (95% CI) DMF bid=0.20 (0.13–0.31) DMF tid=0.19 (0.13–0.30) Lesion mean ratios vs placebo (95% CI) DMF bid=0.32 (0.21–0.50) DMF tid=0.30 (0.19–0.46) Mean Number of Lesions 2.0 1.5 1.0 0.5 0 Placebo (n=100) DMF bid (n=99) DMF tid (n=109) * 92% * 92% 1.9 0.3 0.2 30 20 10 0 Placebo (n=100) DMF bid (n=99) DMF tid (n=109) † 80% † 81% 20.0 4.0 3.9 Adjusted Mean Number of Lesions (95% CI) 10 8 6 2 0 Placebo (n=100) DMF bid (n=99) DMF tid (n=109) ‡ 68% ‡ 70% 6.6 2.1 2.0 4 Riduzione delle lesioni nei pazienti di nuova diagnosi* * Analisi aggregate su pazienti DEFINE e CONFIRM con diagnosi di SM effettuata entro 1 anno da ingresso studio e nessun trattamento precedente con DMT. Gold R, Multiple Sclerosis Journal 2014

25 Efficacia di DMF Studi in aperto

26 ENDORSE: disegno dello studio SC=subcutaneous; VFT=visual function test. 48240192144096Study week EDSS/VFT Screening Initial Randomization 1:1:1:1 Year 1Year 2 SC GA 20 mg QD Placebo DMF 240 mg bid DMF 240 mg tid DMF 240 mg bid DMF 240 mg tid DMF 240 mg bid DMF 240 mg tid DMF 240 mg bid DMF 240 mg tid Year 1Year 2Year 3Year 4Year 5 Re-randomization 1:1 Biogen Idec, data on file.

27 STUDIO ENDORSE: efficacia clinica a 5 anni 27 Gold R, et al. P110 ECTRIMS 2014 Numero di pazienti Annualized Relapse Rate

28 STUDIO ENDORSE: outcome di RMN a 5 anni

29 Efficacia clinica nei pz di nuova diagnosi Analisi integrata DEFINE, CONFIRM e ENDORSE Pazienti con disabilità sostenuta a 5aa 8% 20% 60%

30 Grazie per l’attenzione


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