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LEISHMANIOSI La Leishmaniosi è una malattia conosciuta fin dall’antichità, sia nel vecchio che nel nuovo mondo. Le Leishmanie furono osservate per la prima.

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1 LEISHMANIOSI La Leishmaniosi è una malattia conosciuta fin dall’antichità, sia nel vecchio che nel nuovo mondo. Le Leishmanie furono osservate per la prima volta in India nel 1885 da Cunningham, in persone affette da “bottone d’Oriente”.

2 A NEGLECTED DISEASE

3 DEFINIZIONE Malattia infettiva parassitaria Coinvolgente il sistema reticolo-endoteliale Quadri clinici: − Malattia Generalizzata - Leishmaniosi viscerale (VL) − Malattia localizzata Leishmaniosi cutanea (CL) Leishmaniosi mucocutanea (MCL)

4 EZIOLOGIA  Protozoi genere Leishmania, parassiti dell’uomo e animali domestici e selvatici  Trasmessi da insetto vettore (flebotomo)  Intracellulari obbligati (monociti-macrofagi)  Le specie patogene sono (indistinguibili morfologicamente, differenziabili mediante: −metodi “biomolecolari −anticorpi monoclonali −analisi isoenzimatica (differenziazione dei diversi zimodemi)

5 ) Leishmaniosi cutanee del Vecchio Mondo 2) Leishmaniosi cutanee e muco-cutanee del Nuovo Mondo 3) Leismaniosi viscerale

6 TRASMISSIONE Serbatoio: cane, talvolta roditori, canidi selvatici; uomo (India) Vettore: flebotomo femmina (2-3 mm) Modalità di trasmissione: puntura flebotomo femmina (+++); trasmissione verticale (raramente); emotrasfusione ed aghi contaminati (raramente)

7 Delle 500 specie di flebotomi conosciuti, solo 30 sono state identificate come vettori di leishmaniosi. Solo le femmine della zanzara trasmettono il protozoo, infettandosi con i parassiti della Leishmania contenuti nel sangue dei mammiferi parassitati

8 CICLO VITALE Svolto parte in un mammifero, parte nell’insetto vettore Mammifero: forma amastigote (senza flagello, ovalare, 2-4  m, citoplasma ialino, nucleo tondeggiante eccentrico e micronucleo bastoncellare); intracellulare (macrofagi) Insetto vettore: forma promastigote (con flagello); extracellulare moltiplicazione per fissione binaria; assenza di stadio sessuale

9 CDC 2010 CICLO VITALE

10 Leishmania donovani (stadio di promastigote) Leishmania donovani (coltura di laboratorio: stadio di promastigote - Colorazione di Giemsa)

11 DISTRIBUZIONE GEOGRAFICA Varie aree di 88 paesi (prevalente: tropici, subtropici) Popolazione totale a rischio: 350 milioni Settings: –foreste pluviali in America centrale e Sud America –deserti in Asia dell’Est, Estremo Oriente, Africa –aree rurali ma anche in alcune aree urbane

12 CDC 2010

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14 EPIDEMIOLOGIA Prevalenza stimata: 12 milioni di persone – nuovi casi/anno di VL –1.5 milioni di nuovi casi/anno di CL VL: 90% dei casi in India, Bangladesh, Nepal, Sudan, Brasile CL: 90% dei casi in Afghanistan, Brasile, Iran, Perù, Arabia Saudita e Siria MCL: 90% dei casi in Bolivia, Brasile e Perù WHO, CDC, 2010

15 Leishmaniosi in Italia Leishmaniosi viscerali : 141 casi (49 Campania; 32 Sicilia; 19 Lazio; 12 Puglia; 6 Calabria; 5 Liguria) Leishmaniosi cutanea : 45 casi 0-14 anni anni anni > 65 anni 56 (39,7%) 13 (9,2%) 66 (46,8%) 15 (10,6%)

16 IMPATTO SOCIO-ECONOMICO negli ultimi 10 anni netto incremento dei casi riportati (Arabia Saudita, Marocco, regioni amazzoniche, regioni andine) segnalazione obbligatoria in 32 degli 88 Paesi interessati; di circa 2 milioni di casi stimati nel mondo, solo sono segnalati sporadiche epidemie: - VL in Sudan nel 1990 con morti - CL a Kabul (Afghanistan) con casi

17 POPOLAZIONE A RISCHIO Soggetti di tutte le età che: –vivono o viaggiano in aree endemiche –risiedono in ambiente rurale ma anche periferie urbane Periodo più pericoloso: dal crepuscolo all’alba Frequentatori “viaggi-avventura” –volontari corpi di pace, missionari –ornitologi, soldati, ecc.

18 PATOGENESI I parassiti sono inoculati nella cute dell’ospite sotto forma di promastigoti Questi invadono i macrofagi locali e si moltiplicano in amastigoti Infezione diffusa dei tessuti reticolo-istio-monocitici

19 PATOGENESI I macrofagi infetti determinano l’attivazione monoclonale dei linfociti Un’evoluzione sfavorevole è quindi determinata da tutte le condizioni che causano una risposta Th1 scadente L’immunodeficienza rappresenta quindi un importante fattore di rischio per: acquisizione dell’infezione sviluppo di recidive

20 Rapporto fra Linfociti T-helper (Th) 1 and 2 in corso di leishmaniosi. Leishmaniosi è caratterizzata da deficit nella produzione di interferon (IFN)-γ ed inibizione della sua azione.

21 PATOLOGIA DEL SISTEMA RETICOLO ENDOTELIALE Fagocitosi degli amastigoti da parte di cellule del sistema monocito-macrofagico diffusione a:  milza  fegato  linfonodi  mucosa intestinale  midollo osseo

22 PATOGENESI

23 QUADRI CLINICI Leishmaniosi viscerale Leishmaniosi cutanea (forma secca  bottone d’oriente; forma umida) Leishmaniosi muco-cutanea Leishmaniosi cutanea diffusa Leishmaniosi recidivans Determinanti: –specie di Leishmania –localizzazione geografica –risposta immune dell’ospite

24 L. VISCERALE Eziologia: L. donovani complex – (L. donovani, L. infantum, L. Chagasi) Incubazione: 3-8 mesi (10 gg – 34 mesi) Serbatoio: India (uomo); Africa e America (roditori) Italia e bacino Meditteraneo(cane) Clinica: febbre, malessere generale, perdita di peso, epatosplenomegalia Laboratorio: anemia, neutropenia, piastrinopenia (pancitopenia), ipergammaglobulinemia (IgG)

25 CDC 2010

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27 Accessi febbrili, alternati a fasi di apiressia; successivamente febbre remittente con sudorazione abbondante Epatosplenomegalia, dapprima di consistenza parenchimatosa, poi dura; Linfadenopatia, decadimento generale grave e progressivo, diarrea Iperpigmentazione cutanea (India, kala-azar) Lesioni cutanee tardive, macule e noduli (Africa orientale) Sintomatologia (periodo di stato)

28 (Courtesy of the Wellcome Trust), Yemen, 1990 Kala-azar – febbre nera

29 Leishmaniosi viscerale. (a) Epatosplenomegalia e pallore in uomo italiano di 29 anni. (b) Analoga obiettività in angolano di 23 anni. Entrambi riferivano calo ponderale, astenia, febbre da alcune settimane.

30 Pancitopenia Anemia Leucopenia piastrinopenia Pancitopenia Anemia Leucopenia piastrinopenia Disprotinemia Ipoalbuminemia ipergammaglobulinemia Disprotinemia Ipoalbuminemia ipergammaglobulinemia Albumina  1  1   Pallore cutaneo dimagrimento Pallore cutaneo dimagrimento Epatomegalia Splenomegalia Epatomegalia Splenomegalia ELETTROFORESI PROTEICA L. VISCERALE

31 Se non individuata e trattata può evolvere in forme severe con: −Decadimento dello stato generale −Aplasia midollare −Scompenso cardiaco e renale (proteinuria, ematuria), −Ascite, edemi −Morte per complicanze intercorrenti o infezioni (1-2 anni). COMPLICANZE (periodo della cachessia)

32 DIAGNOSI LV Dati di laboratorio“aspecifici”: pancitopenia, ipergammaglobulinemia (frazione IgG), ipoalbuminemia Quadro clinico: DD malaria, febbre tifoide, brucellosi, ascessi epatici, schistosomiasi, istoplasmosi, malattie linfoproliferative

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34 DIAGNOSI LV Dati di laboratorio “specifici” Messa in evidenza microscopica del protozoo (es diretto, amastigoti; colorazione di Giemsa) su aspirato midollare, splenico, epatico, linfonodale Esame colturale evidenzia di promastigoti coltura su appositi terreni (NNN)

35 DIAGNOSI LV Dati di laboratorio “specifici” Anticorpi specifici (buona sensibilità ma scarsa specificità) Reazione cutanea alla leishmanina, usualmente negativa (positiva dopo 6-8 sett dalla guarigione) Metodiche molecolari (PCR) che mettono in evidenza la presenza del patogeno nel % dei casi

36 Striscio di aspirato midollare con fase extra cellulare di amastigoti Biopsia epatica: cellule di Kupffer contenenti amastigoti Leishmania donovani Biopsia splenica: amastigoti

37 Amastigoti in aspirato midollare di paziente HIV positivo con leishmaniosi viscerale da Leishmania infantum. Il nucleo e il cinetoplasto si colorano fortemente con Giemsa conferendo al microrganismo il suo aspetto caratteristico. Importante è la diagnosi differenziale con Histoplasma spp., in cui però mancano caratteristicamente queste strutture. Gli amastigoti hanno dimensioni di 2-3μm di lunghezza e si trovano all'interno dei macrofagi in sezioni di tessuto, nello striscio sono visibili più facilmente.

38 TERAPIA VL I a scelta Amfotericina B liposomiale (3 mg/kg/die ev per 5-10 gg fino ad una dose cumulativa di mg/kg) Stibogluconato di sodio o meglumina antimoniato (anche se sono state segnalate resistenze in India e nel Bacino Mediterraneo) (20 mg/kg di Sb al giorno per giorni); II a scelta Amfotericina B (1 mg/kg/ev al giorno per 20 giorni) Pentamidina (2-4 mg/kg/im al giorno per 15 giorni) Miltefosina (2,5 mg/kg al giorno per un massimo di 150 mg al giorno per 28 giorni); CID 2006; 43: 917. Farmaci utilizzati in casi particolari: paromomicina, itraconazolo, fluconazolo, allopurinolo, IFN-γ da soli o in associazione ad antimoniali.

39 Miltefosina Registrato per l'uso in India nel 2002 è il primo trattamento per via orale per la leishmaniosi viscerale. - Studi clinici di fase IV che mirano a valutare il livello di conformità sono stati recentemente conclusi - Teratogeno, non può essere somministrato a donne in età fertile Paromomicina E’ un aminoglicoside - Attualmente in fase III - Potenziale trattamento per forme da multidrug resistent NUOVI FARMACI

40 L. CUTANEA del VECCHIO MONDO

41 CDC 2010

42 L. CUTANEA del VECCHIO MONDO Eziologia: L. tropica (urbana; serbatoio: l’uomo; varietà: secca) L. major (rurale; serbatoio: roditori; varietà: umida) L. aethiopica (leishmaniosi cutanea diffusa; serbatoio: roditori) L. infantum, L. donovani (zimodemi demotropi – MON 24 in Italia) Incubazione: da due settimane a vari mesi Clinica: ulcere di diversi tipi, noduli; lesioni singole o localizzate, talvolta diffuse Lesioni: tipo “dry crusted” e “moist exudative”

43 VARIETA’ SECCA Solitamente sono assenti segni sistemici Inizialmente, lesione papulosa rossa che evolve nel “bottone”: nodulo di consistenza dura, mobile sui piani profondi, cute livida Crosta spessa e tenacemente aderente, asportando la quale si evidenziano fittoni cornei (Segno di Montpellier) che si approfondono nel derma (Segno del chiodo) Le piaghe di solito si trovano sulle aree esposte della pelle, soprattutto degli arti e del viso In 6-12 mesi l’esito di solito è in cicatrizzazione spontanea ma deturpante BOTTONE D’ORIENTE - L. tropica

44 BOTTONE D’ORIENTE - VARIETA’ SECCA

45 VARIETA’ UMIDA Andamento rapido che si conclude con la comparsa di ulcera da ampio diametro (fino a 8 cm di dimensione) Bordi sollevati con circostante pelle arrossata e Fondo papillomatoso con essudato sieropurulento Caratteristica è l’adenopatia loco-regionale possono Frequente presenza di ulteriori lesioni satelliti e noduli sottocutanei Se non trattate le lesioni possono esitare in cicatrici depigmentate BOTTONE D’ORIENTE - L. major

46 BOTTONE D’ORIENTE - VARIETA’ UMIDA

47 FORMA CUTANEA DIFFUSA – L. aethiopica Donna con infezione da Leishmania aethiopica. (Wellcome Trust). Tanzania, 1990

48 FORMA CUTANEA DIFFUSA – L. aethiopica Osservata prevalentemente in Etiopia e Kenia Caratterizzata dalla disseminazione di elementi papulo-nodulari Lesioni con numerosissime leishmanie Coinvolgimento di tutta la superficie del corpo Exitus frequente

49 DIAGNOSI CL Quadro clinico indicativo in aree endemiche Messa in evidenza di amastigoti nei tessuti e promastigoti nelle colture (terreni NNN) Basso/assente titolo anticorpale Reazione cutanea alla leishmanina: positiva

50 Prelievo dal bordo di un’ulcera cronica da Leishmania infantum Gli strisci sono tratti dal bordo rialzato dell’ulcera o dal centro del nodulo, dove gli amastigoti sono più abbondanti. Il bisturi e usando la lama per raschiare il bordo della fessura. Viene di seguito allestito il vetrino e il trasudato posto in coltura.

51 Amastigoti di Leishmania tropica da uno striscio di biopsia cutanea. A) macrofago intatto con amastigoti (frecce) in B) amastigoti vengono liberati da un macrofago

52 TERAPIA CL I a scelta Stibogluconato di sodio o meglumina antimoniato (anche se sono state segnalate resistenze in India e nel Bacino Mediterraneo) (20 mg/kg di Sb al giorno per giorni); Itraconazolo (200 mg/die per os per 4 o più sett) II a scelta Pentamidina (2-4 mg/kg/im al giorno per 4-7 giorni) Miltefosina (2,5 mg/kg al giorno per un massimo di 150 mg al giorno per 28 giorni); Amfotericina B liposomiale e non liposomiale in casi particolari Paromomicina 15% topica con metilbenzetonio cloruro 12% e paraffina bianca 2 volte al giorno per 10 giorni e iniezioni intralesionali di antimoniali per giorni CID 2006; 43: 1089.

53 Trattamento di leishmaniosi cutanea (Uzbekistan, 2000) Lesioni cutanee dopo trattamento con Paramomicina (Iran, 1996)

54 L. CUTANEA E MUCOCUTANEA DEL NUOVO MONDO

55 L. MUCOCUTANEA E CUTANEA DEL NUOVO MONDO Eziologia: L. braziliensis (maggiormente diffusa, prognosi severa) L. mexicana (localizzazione cutanea al padiglione auricolare) L. peruviana L. guyanensis L. amazonensis (forma mucocutanea estremamente diffusa) Incubazione: 6 anni (1 mese – 20 anni) Serbatoio principale: Roditori selvatici Clinica: noduli del setto nasale, collasso piramide nasale (naso di tapiro), proliferazione del labbro superiore (espundia)

56 CDC 2010

57 Lesioni cutanee singole o multiple che si estendono alle mucose sia per contiguità che per metastasi Quadri clinici polimorfi con invasività delle mucose e tendenza alla distruzione dei tessuti Le lesioni della mucosa si sviluppano prevalentemente alla: − mucosa nasale − palato duro e molle Nell’ESPUNDIA, la manifestazione più classica è una lesione simile all’ulcera umida: evolve 1-3 aa, verso guarigione spontanea con cicatrice deturpante. Spesso presenta metastasi rinofaringee. Prognosi severa L. CUTANEA E MUCOCUTANEA DEL NUOVO MONDO

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59 DIAGNOSI MCL Quadro clinico, esordio e storia clinica di malattia Identificazione delle leishmanie dai tessuti bioptici e esami colturali Prove sierologiche trovano impiego limitato Test alla leishmanina, positivo dall’ 86% al 100% dei casi

60 TERAPIA MCL I a scelta Stibogluconato di sodio o meglumina antimoniato (anche se sono state segnalate resistenze in India e nel Bacino Mediterraneo) (20 mg/kg di Sb al giorno per giorni); Amfotericina B liposomiale (3 mg/kg/die ev per 5-10 gg fino ad una dose cumulativa di mg/kg) II a scelta Amfotericina B (0,5-1 mg/kg/die per dose cumulativa mg/kg die) Pentamidina (2-4 mg/kg/im al giorno per 4-7 giorni) Miltefosina (2,5 mg/kg al giorno per un massimo di 150 mg al giorno per 28 giorni) Paromomicina 15% topica con metilbenzetonio cloruro 12% e paraffina bianca 2 volte al giorno per 10 giorni CID 2006; 43: 108 AJTMH 2009; 81:387

61 LEISHMANIOSI E HIV Distribuzione globale di casi riportati di leishmaniosi e coinfezione HIV/Leishmania, , WHO

62 Fenomeno emergente: 33 Paesi hanno segnalato casi di coinfezione HIV/Leishmaniosi emergente in Europa (Sud-Est) Popolazione maggiormente a rischio i TD HIV aumenta di volte il rischio di VL nelle aree endemiche LEISHMANIOSI E HIV 1440 casi su 1700 riportati al WHO fino al 2004 provenivano da Spagna (835), Italia (229), Francia (259) e Portogallo (117)

63 Le caratteristiche cliniche (febbre, perdita di peso, il fegato e ingrossamento della milza, infiammazione dei linfonodi) non sono sempre presenti La patologia ha diffusione sistemica (sangue, pelle, apparato digerente, polmoni, sistema nervoso centrale) Diagnosi differenziale con altre patologie da malattie associate come Cryptosporidium, Criptococcosi disseminata, infezione da citomegalovirus o l'infezione da micobatteri LEISHMANIOSI E HIV

64 La diagnosi sierologica è falsamente negativa nel 42,6% dei pazienti co-infetti L’aspirato midollare rimane la tecnica più sicura e più sensibile. Da considerare anche la biopsia epatica/splenica e la ricerca su sangue periferico con metodiche molecolari Il trattamento è rivolto alla eradicazione e alla prevenzione di recidive, che restano nel 52% dei casi per resistenza/tossicità ai farmaci LEISHMANIOSI E HIV

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66 PREVENZIONE Vaccini e farmaci “preventivi” non disponibili Misure preventive volte a ridurre il “rischio- puntura” di flebotomo: - usare abbigliamenti protettivi - usare repellenti su cute esposta (ripetere ogni 4 ore) - impregnazione vestiti con permetrina (ogni 5 lavaggi) - protezione fisica (zanzariere a maglia fine per letto, finestre, porte; flebotomi circa 1/3 di zanzare) - usare insetticidi con permetrina (spray) nelle case ed in camera da letto; impregnare materasso con permetrina (dura mesi)

67 Programma per la sorveglianza ed il controllo della Leishmaniosi (WHO. 2008) Goal: ridurre la frequenza della malattia Obiettivi: - diagnosi/trattamento precoce - controllo popolazione flebotomi (insetticidi case ed effetti letterecci) - educazione sanitaria-materiale informativo - individuare e controllare epidemie “iniziali” - gestione della coinfezione Leishmania/HIV

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72 Vaccino anti VL: primo trial in Sudan (Khalil, Lancet, nov 2000) promastigoti di L. major, autoclavati+ BCG (controllo BCG) due somministrazioni non significativa immunità protettiva significativo tasso di positività al test cutaneo, associato a minor frequenza malattia altri studi con adiuvanti in corso Nuovi approcci basati su antigeni di superficie (gp63, lipophosphoglycan), antigene promastigote derivato da amazonensis L. (46kD proteine), recettore enzima (mancanza), hanno mostrato una certa protezione nei topi. Th1-guida adiuvanti come IL-12 o oligodeoxynucelotides con antigeni leishmania, o di un antigene ricombinante leishmania (TSA, LmSTI1) hanno conferito una protezione nei topi.

73 The Bill and Melinda Gates Foundation funded the development of a chimeric vaccine made as a fusion of three recombinant leishmanial antigens (LeIF, LmSTI-1 and TSA) in monophosphoryl lipid A adjuvant (IDRI -Corixa ) to be tested in Phase 1 in the United States as well as efficacy trials in several countries around the world.Bill and Melinda Gates FoundationIDRICorixa Lastly, attenuated vaccines by gene deletion have shown some promise in mice.

74 TERAPIA - II Nei casi in cui è consigliata terapia Antimonio pentavalente 20mg/kg/die per 20 giorni. Inibisce i processi di glicolisi e di ossidazione degli acidi grassi di Leishmania. La guarigione è lenta e può essere incompleta alla fine della terapia. Considerare una terapia antibiotica in caso di sovrainfezione batterica.

75 TERAPIA - III In caso di mancata risposta alla terapia: Eseguire 2° e 3° ciclo; Ricorrere a terapie alternative: - amfotericina B desossicolato (l’efficacia dell’amfotericina B liposomiale non è accertata); - antimonio pentavalente + IFN  nei casi di leishmaniosi cutanea diffusa; - pentamidina (2-4 mg/kg 1-2 volte/sett) per L. aethiopica diffusa (potenzialmente tossica!);

76 TERAPIA - IV -ketokonazolo mg/die per 4-6 sett (70% di guarigioni nei casi di L. major e panamensis; non efficace nei confronti di L. tropica, aethiopica e braziliensis); -Immunoterapia: bacillo di Calmette-Guérin + promastigoti di Leishmania uccisi (nei paesi dell’America latina); -Preparati di : 15% paromomicina + 12% metilbenzetonium cloride + paraffina per lesioni da L. major; -Crioterapia o terapia ipertermica: in Guatemala e Repubblica Dominicana (bruciature locali).

77 TERAPIA - VIII Journal of Postgraduate Medicine (2003): Terapia topica: quando non ci sia il rischio di LMC. Iniezione locale di Na stibogluconato o Antimoniato di Meglumina (1-3 ml a gg alterni o a sett); L.major e mexicana: composto 15% paromomicina + 12% metil benzoato cloride + paraffina, 2 applicazioni/die x 10 gg; Crioterapia; Courettage; Imiquimod (Aldara®,immunomodulatore): successo nel 90% dei fallimenti con antimonio in Perù (CID, 2001).

78 TERAPIA - IX Journal of Postgraduate Medicine (2003): Terapia sistemica: Composti dell’antimonio: Na stibogluconato 100 mg/ml Antimoniato di Meglumina 85 mg/ml LCNW: 20 mg/kg/die x 20 gg (guarigione nel 90 % delle lesioni singole) LCOW: 20 mg/kg/die x 14 gg. Tossicità (dose-relata e reversibile):  Transaminasi Pancreatite Leucopenia Trombocitopenia Alterazioni onda T

79 TERAPIA - XI Med Microbiol Immunol (Nov 2001): Miltefosina (Miltex®,alchilfosfocolina) Trial di fase I, II e III in India: LV: 100 mg/die x 4 sett  guarigione 96% LCNW: 150 mg/die x 3-4 sett  guarigione 94% Effetti collaterali: vomito, diarrea  Transaminasi  Ac urico e Creatinina


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