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L’importanza della diagnostica molecolare nella immunoterapia allergene specifica www.apalweb.it Salvatore Tripodi UOC Pediatria & Servizio Allergologia.

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1 L’importanza della diagnostica molecolare nella immunoterapia allergene specifica Salvatore Tripodi UOC Pediatria & Servizio Allergologia Pediatrica Ospedale Sandro Pertini Roma

2 Ghiandole salivari e cutanee Ghiandole salivari e cute Der p 1 Fel d 1 Can f 1 Fonte allergenica Produttore di allergene Molecola allergenica

3 sensibilizzanti primari panallergeni allergeni specifici allergeni cross-reattivi Componenti Allergeniche specifiche e cross-reattive

4 Dermatophagoides pteronyssinusDermatophagoides pteronyssinus European house dust miteEuropean house dust mite Der p 1Der p 1 antigen P1, cysteine proteaseantigen P1, cysteine protease 2525 C 62, see list of isoallergens62, see list of isoallergens Der p 2Der p C 62A-C, see list of isoallergens62A-C, see list of isoallergens Der p 3Der p 3 trypsintrypsin 28/3028/30 C 6363 Der p 4Der p 4 amylaseamylase 6060 P 6464 Der p 5Der p C 6565 Der p 6Der p 6 chymotrypsinchymotrypsin 2525 P6 Der p 7Der p 7 22/2822/28 C 6767 Der p 8Der p 8 glutathione transferaseglutathione transferase C 67A67A Der p 9Der p 9 collagenolytic serine pro.collagenolytic serine pro. P 67B67B Der p 10Der p 10 tropomyosintropomyosin 3636 C Y14906Y14906 Der p 11Der p 11 paramyosinparamyosin C AY189697, 67CAY189697, 67C Der p 14Der p 14 apolipophorin like prot.apolipophorin like prot. C Epton p.c.Epton p.c. Der p 20Der p 20 arginine kinasearginine kinase 40*40* C Thomas p.c.Thomas p.c. Der p 1cysteine protease25 Der p 214 Der p 3trypsin28/30 Der p 4amylase60 Der p 514 Der p 6chymotrypsin25 Der p 722/28 Der p 8glutathione transferase Der p 9collagenolytic serine pro. Der p 10tropomyosin36 Der p 11paramyosin103 Der p 14apolipophorin like prot. Der p 20arginine kinase 40* Una sola fonte, ma molte componenti Allergene KD

5 mix Phleum pratensepollen grains Phl p 1 Phl p 2 Phl p 3 Phl p 4 Phl p 5 Phl p 6 Phl p 7 Phl p 11 Phl p 12 Polcalcina Profilinap Phl p 1

6 Conventional Diagnosis based upon allergenic extracts anamnesis physical examination tentative diagnosis conventional allergy test (SPT, IgE-Ab) 1 2 IgE-Ab at molecular level 3 CRD = The third diagnostic step

7 Schema delle molecole allergeniche primarie e cross-reattive Bianchi A, et Al. RIAP 1/2011

8 FATTORI DA CONSIDERARE PER LA PRESCRIZIONE DELL’ITS 1. Meccanismo IgE accertato (skin test/RAST) 2. Chiara relazione causale tra esposizione all’allergene e sintomatologia 3. Esclusione di altri fattori scatenanti 4. Gravità dei sintomi (inclusi effetti su attività lavorativa o scolastica) 5. Risposta alla farmacoterapia 6. Disponibilità di estratto standardizzato di cui sia stata dimostrata efficacia. 7. Assenza di controindicazioni (trattamento con beta- bloccanti, malattie immunologiche sistemiche, asma grave, accertata mancanza di compliance) 8. Costi WHO, 1998, ARIA, © 2012 PROGETTO LIBRA

9 Once the relevant allergens for each patient are identified, it is necessary to prepare a mixture that contains each of these allergens. Standardized extracts should be used, when available, and can be mixed with nonstandardized extracts. Allergen immunotherapy: A practice parameter second update Joint Task Force on Practice Parameters; American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology; Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. J Allergy Clin Immunol Sep;120(3 Suppl):S ITS NEI POLISENSIBILI: il punto di vista americano da E.Ridolo, modificata

10 ITS NEI POLISENSIBILI: il punto di vista inglese BSACI guidelines for the management of allergic and non-allergic rhinitis. Scadding GK et al; British Society for Allergy and Clinical Immunology. Clin Exp Allergy Jan;38(1): da E.Ridolo, modificata

11 Patients with multiple allergic sensitivity may be effectively treated with several individual allergen products according to their individual sensitivities. In general this approach is limited to two or at most three allergens, which should be injected at 30-min intervals. ITS NEI POLISENSIBILI: il punto di vista europeo Standards for practical allergen-specific immunotherapy Alvarez-Cuesta E, Bousquet J, Canonica GW, Durham SR, Malling HJ, Valovirta E EAACI, Immunotherapy Task Force. Allergy. 2006;61 Suppl 82:1-20 da E.Ridolo, modificata

12 Diagnostica molecolare e immunoterapia specifica Utile Inutile Inevitabile

13 Diagnostica molecolare e immunoterapia specifica Utile Inutile (salvo eccezioni) Inevitabile

14 Diagnostica molecolare e immunoterapia specifica: Inutile (salvo eccezioni) Francesco, 9 aa RCA persistente moderata severa dall’età di 8 anni Periodo: Maggio-Giugno

15 Valenta R. The future of antigen-specific immunotherapy of allergy. Nat Rev Immunol. 2002;2:

16 Appropriatezza Prescrittiva ITS Impatto sull’efficacia retrospettivo e analisi soggettiva di dati personali Studiati 746 pazienti trattati con la SCIT per graminacee e valutata l’efficacia della ITS rispetto alla presenza o meno di IgE per gli allergeni Maggiori e/o minori

17 IgE specifiche per: n. P. Schmid-Grendelmeier. Hautarzt 2010 · 61:946–953 Efficacia SCIT

18 PANALLERGENS IN PAEDIATRICS (studio pilota Laziale) J Allergy Clin Immunol Dec 30. [Epub ahead of print]

19 G Are patients „allergic to grass pollens“ all the same from an immunological point-of-view? i.e. is one grass pollen preparation good for everybody? G G G G G cortesia P. Matricardi

20 Structure* Molecular weight (kD)° Biological Function^ IgE positivity among Europeans sensitized to grass pollen (%) ^ Phl p Expansin Phl p Berberine Bridge Enzyme Phl p Ribonuclease Phl p Unknown Phl p 613Unknown Phl p 1120Trypsin inhibitor Phl p 1214Profilin ,2 Phl p 76Calcium binding protein *www.proteinmodelportal.org (June 2012) °Andersson K, Lidholm J. IAAI 2003 ^www.allergome.com (June 2012) Allergenic molecules of Phleum pratense most frequently used in diagnostic tests cortesia P. Matricardi

21 175 pazienti IgEs per Phleum ben 39 profili diversi di IgE specifiche (≥ 0,35 kU/L) per le 8 molecole del Phleum: Phl p 1 Phl p 2 Phl p 4 Phl p 5 Phl p 6 Phl p7 Phl p 11 Phl p profili Tripodi S et Al, JACI 2011

22 175 pazienti IgEs per Phleum ben 39 profili diversi di IgE specifiche (≥ 0,35 kU/L) per le 8 molecole del Phleum: Tripodi S et Al, JACI /175 (6,3%) Phl p 1 e Phl p 5= assenti 11/175 (6,3%) Phl p 1 e Phl p 5= assenti È efficace l’AIT?

23 Diagnostica molecolare e immunoterapia specifica Utile Inutile Inevitabile (ma non sempre sufficiente)

24

25 “RICERCARE INSIEME PER CURARE MEGLIO” Studio multicentrico „Panallergeni in Pediatria“

26 Roma Ascolii Piceno Genova Iglesias Milano Parma Bologna Verona Empoli Benevento Napoli Palermo Crotone „Panallergens in Pediatrics“ (PAN-PED) 16 centers in 14 Italian cities Recruitment children (4-18) with SAR Questionnaire ARIA classification SPT tests (extracts) IgE tests (molecules) CLINICAL HISTORY IS ESSENTIAL Clinically relevant sensitization: SPT >3 mm & nasal/eye symptoms during local pollen season Dondi A.,Tripodi et Al. PAI (2013)

27 Advanced disease stage

28 Tripodi et Al. PAI (2013)

29 Probability of having moderate to severe allergic rhinitis, asthma, polysensitization, and longer extension of symptoms during a year among children with AR, by the duration since onset of their AR Tripodi et Al. PAI (2013)

30 The Journal of Allergy and Clinical Immunology - 02 May 2014

31 Roma Ascolii Piceno Genova Iglesias Milano Parma Bologna Verona Empoli Benevento Napoli Palermo Crotone Impact of CRD on SIT prescription in 651 children with moderate to severe AR how often the information obtained with CRD would modify the decision of SIT prescription or its composition based on SPT only? first Evaluation SPT only then Re-evaluation SPT + CRD Changes in decision? guidelines/doctors 1360 children (4-18) with AR 651children with moderate-severe AR Stringari G, Tripodi S, Caffarelli C. et al. (JACI, 02 May 2014)

32 vs Stringari G, Tripodi S, Caffarelli C. et al. (JACI, 02 May 2014) CRD positivo cut-off IgEs ≥ 0,7 kU/L

33 Phl p 1, Phl p 5 neg Ole e 1 neg Par j 2 neg Cup a 1 neg Bet v 1 neg Art v 1 neg Based on EAACI-GA2LEN guidelines mismatch SPT+ SIT+ SIT- Stringari G, Tripodi S, Caffarelli C. et al. (JACI, 02 May 2014)

34 Asero R., Tripodi S. et Al. Prevalence and clinical relevance of IgE sensitization to profilin in childhood. A multicenter study. (submitted) n Anni % SPT + profilina 23% Phl p 12 +

35 Presenza di IgEs per profilina (Phl p 12) e/o polcalcina (Phl p 7) nei casi discordanti vs Stringari G, Tripodi S, Caffarelli C. et al. (JACI, 02 May 2014) tale discrepanza è tutta spiegabile con la presenza di IgEs per profillina e/o polcalcina?

36 patients Changing decision on SIT: in how many patients? 42% 19% American European Monoallergen Monoesensitized GUIDELINES Stringari G, Tripodi S, Caffarelli C. et al. (JACI, 02 May 2014)

37 Decisioni di Medici (n=14) partecipanti allo studio (cluster randomizzazione) (circa 90 pazienti/medico) Prima vs Dopo aver visto i risultati della CRD OK, ma i modelli possono alterare la realtà Come si comportano dei Medici realmente?

38 Storia clinica SPT ITS CRD Modifica ITS ?

39 14 allergists about 90 patients each Randomly assigned by climatic area CLINICIANS Stringari G, Tripodi S, Caffarelli C. et al. (JACI, 02 May 2014)

40 Prescrizione ITS prima della CRD 14 allergists about 90 patients each Randomly assigned by climatic area CLINICIANS

41 Modifica della prescrizione della ITS dopo i risultati della CRD + Prescrizione ITS

42 Fig 4 – Discordance rate between SIT prescription based on SPT or on SPT and CRD in 651children with AR, according to doctors‘ decision 14 allergists about 90 patients each Randomly assigned by climatic area Doctors have changed their SIT prescription in 47% of the 651patients after IgE molecular tests The number of SIT prescritions increased from 508 to 539 out of 651patients (83 no to yes) (52 yes to no) (170 modified composition) CLINICIANS Stringari G, Tripodi S, Caffarelli C. et al. (JACI, 02 May 2014)

43 Impact of in vitro Molecular Diagnosis on prescription of specific immunotherapy

44 Diagnostica molecolare e immunoterapia specifica Utile Inutile Inevitabile (ma non sempre sufficiente)

45

46 Storia clinica SPT CRD Modifica ITS ?

47 Modifica della prescrizione della ITS dopo + Prescrizione ITS

48

49 ITS solo per parietaria graminacee sintomi parietaria

50 ITS NON prescritta dopo CRD  prescritta Esempi di influenza la prescrizione dell’ITS ITS prescritta dopo CRD  Modificata 8% Condizione più frequente: “Paziente polisensibile vero” in cui grazie si sono potuti identificare gli allergeni clinicamente rilevanti da scegliere per un’ITS e controllare in maniera più efficace la sua sintomatologia cortesia di a. bianchi

51 Niccolò, 11 anni, RCA primaverile cortesia di a. bianchi

52

53 AIT graminacee + AIT olivo cortesia di a. bianchi graminacee olivo parietaria RTSS

54 SMS olivo graminacee parietaria cipresso

55 Paolo Matricardi, Giovanna Stringari, Arianna Dondi Carlo Caffarelli, Riccardo Asero, Mario Plebani

56 grazie per l’attenzione


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