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I nuovi Anticoagulanti Orali e lo studio RELY Villa Serra (GE) – 31 Marzo 2015 Dott.ssa Laura Casalino Cardiologo Specialista Territoriale ASL3 Genovese.

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1 I nuovi Anticoagulanti Orali e lo studio RELY Villa Serra (GE) – 31 Marzo 2015 Dott.ssa Laura Casalino Cardiologo Specialista Territoriale ASL3 Genovese “Dabigatran: sicurezza ed efficacia nelle diverse tipologie di pazienti”

2 2009 …farmaco nuovo e sconosciuto NAO= Nuovo Anticoagulante Orale

3 2015…farmaco ormai “vecchio”

4 NAO= Non Antivitamina K Antic. Orale

5 Fibrillazione Atriale (FA) Aritmia sostenuta più frequente nella pratica clinica 1-2% popolazione generale 5% popolazione >65 aa 11,6% popolazione >75 aa  pazienti affetti da FA in Italia  nuovi caso anno  Aumento dell’I di FA nei prox anni

6 General Managment of AF Patient 5 OBIETTIVI 1)Prevenzione del tromboembolismo 2) Controllo della frequenza 3) Gestione dei sintomi 4) Gestione di concomitanti patologie CV 5) Correzione del disturbo del ritmo European Heart Journal (2010) 31,

7 Limitazioni della terapia con VKA Risposta imprevedibile Monitoraggio routinario della coagulazione Azione a lenta insorgenza/cessazione Farmaco-resistenza Numerose interazioni con i farmaci Numerose interazioni con il cibo Finestra terapeutica ristretta (INR 2,0–3,0) Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22: Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26: La terapia VKA presenta parecchie limitazioni che la rendono difficile da usare nella pratica clinica Frequenti aggiustamenti di dose

8 Gestione della FA nella pratica clinica: Prescrizione dei VKA N= Coorte ATRIA (sistema sanitario California, USA) Go AS, et al. JAMA 2003;290:2685 N=5.333 Indagine EuroHeart Nieuwlaat R, et al. Eur Heart J 2005;26:2422 N= Coorte Medicare, USA Birman-Deych E, et al. Stroke 2006;37:1070 Nessun anticoagulante VKA 55 % 67 % 64 %

9 Bersagli dei nuovi antitrombotici nella cascata della coagulazione Fibrina Fattore tissutale VIIa IX IXa X VIIIa Trombina Fibrinogeno Inibitori diretti del FATTORE Xa: Apixaban (Fase III completata) Rivaroxaban (Fase III completata) Edoxaban (Fase III in corso) Batrixaban (Fase II in corso) Inibitori diretti della TROMBINA: Dabigatran etexilato (completata Fase III, in commercio in USA) Ximelagatran (sospeso nel 2006) AZD0837 (completata Fase II) Va XaXa II AT Inibitori indiretti del fattore Xa: Idraparinux (Fase II completata) Idrabiotaparinux (sospeso nel 2009) Antagonisti della vitamina K: Tecarfarin (Fase II completata)

10 FA Studi di fase 3: timeline Rivaroxaban Edoxaban Apixaban RivaroxabanDabigatran AVERROES Pubblicato 2011 AVERROES Pubblicato 2011 ARISTOTLE Pubblicato 2011 ARISTOTLE Pubblicato 2011 ENGAGE AF Pubblicato 2012 ENGAGE AF Pubblicato 2012 ROCKET Pubblicato 2011 ROCKET Pubblicato 2011 RE-LY Pubblicato 2009 RE-LY Pubblicato 2009

11 Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th RE-LY ® : il primo studio clinico in cui il gigante (warfarin) esce “ridimensionato dopo 50 anni” W vs placebo W vs W bassa dose W vs ASA W vs ASA + clopidogrel W vs ximelagatran W vs dabigatran Meglio WarfarinMeglio altro trattamento

12 RELY: il primo studio clinico in cui il gigante (warfarin) esce “ridimensionato”

13 Dabigatran etexilato Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e reversibile Emi-vita pari a 12–17 ore Rapida insorgenza d’azione Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64: Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30: Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:

14 Stangier J.: Clin Pharmacokinet 2008:47: Dabigatran etexilato

15 Effetto anticoagulante prevedibile e costante Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64: Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30: Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36: Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e reversibile Emi-vita pari a 12–17 ore Rapida insorgenza d’azione

16 1 Stangier et al. Br J Clin Pharmacol 2007:64: Stangier Clin Pharmacokinet 2008;47: Dabigatran etexilato PROFILO FARMACOCINETICO RIPRODUCIBILE

17 Dabigatran etexilato Nessuna necessità di monitoraggio routinario della coagulazione Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64: Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30: Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36: Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e reversibile Emi-vita pari a 12–17 ore Rapida insorgenza d’azione Effetto anticoagulante prevedibile e costante

18 Non Serve Il Monitoraggio!!! Dabigatran etexilato

19 ~ 80% viene escreto per via renale Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64: Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30: Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36: Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e reversibile Emi-vita pari a 12–17 ore Rapida insorgenza d’azione Effetto anticoagulante prevedibile e costante Nessuna necessità di monitoraggio routinario della coagulazione

20 Funzione renale prima di iniziare la terapia Dabigatran etexilato

21 I DTI determinano un potente effetto antitrombotico bloccando l’attività della trombina (sia libera che legata al coagulo), l’enzima centrale nel processo responsabile per la formazione del coagulo (trombo) Basso potenziale di interazione con altri farmaci, scarsa interazione con gli alimenti Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64: Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30: Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36: Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e reversibile Emi-vita pari a 12–17 ore Rapida insorgenza d’azione Effetto anticoagulante prevedibile e costante Nessuna necessità di monitoraggio routinario della coagulazione ~ 80% viene escreto per via renale

22 Cellule intestinali Farmaci P-gp Lume Gastrointestinale Circolzione sanguigna Metab Dabigatran etexilato J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53

23 Dabigatran Metab Livelli plasmatici di Dabigatran J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53 Dabigatran etexilato Lume Gastrointestinale Circolzione sanguigna P-gp Cellule intestinali

24 Dabigatran etexilate e glicoproteine-P DDI = drug–drug interaction; P-gp = P-glycoprotein Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details. Dec 2011 Amiodarone (moderato P-gp inibitore) Verapamil (forte P-gp inibitore) Chinidina (forte P-gp inibitore) Claritromicina (forte P-gp inibitore)

25 KETONAZOLO ev CICLOSPORINA TACROLIMUS DRONEDARONE CONTROINDICAZIONI Dabigatran etexilato

26 Dabigatran vs warfarin in pazienti con fibrillazione atriale a rischio di ictus Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361: Lo studio RE-LY® : Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY

27 RE-LY® – Paesi partecipanti Reclutamento aggiuntivo in altri 10 paesi (n=513) Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso in clinica per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361: RE-LY® era uno studio internazionale, multicentrico, che ha arruolato pazienti in Europa, America del Nord e del Sud, Asia, Africa e Australasia (n=17,600)

28 RE-LY® Criteri di inclusione 1. FA non valvolare documentata e 2. Almeno un fattore di rischio aggiuntivo per l’ictus: a. Storia di ictus pregresso, TIA, o embolia sistemica b. LVEF <40% c. Insufficienza cardiaca sintomatica, NYHA di Classe II o superiore d. Età ≥75 anni e. Età ≥65 anni e uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi: diabete mellito, coronaropatia o ipertensione Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157: Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso in clinica per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:

29 Dabigatran etexilato 150 mg bid N=6.000 Fibrillazione atriale non valvolare con ≥1 fattore di rischio Assenza di controindicazioni RE-LY® Disegno dello studio R Obiettivo primario: stabilire la non-inferiorità di dabigatran etexilato vs warfarin Minimo 1 anno di follow-up, massimo 3 anni e in media 2 anni di follow-up Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157: Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso in clinica per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361: Warfarin 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2,0  3,0) N=6000 Dabigatran etexilato 110 mg bid N=6.000

30 Ictus ischemico Embolia sistemica EFFICACIA SICUREZZA Sanguinamenti maggiori Emorragia intracranica RE-LY® – End point

31 Ictus ischemico Embolia sistemica EFFICACIA SICUREZZA Sanguinamenti maggiori Emorragia intracranica RE-LY® – End point

32 RE-LY® RISULTATI Efficacia

33 Cumulative hazard rates RR 0.90 (95% CI: 0.74–1.10) p<0.001 (NI) p=0.30 (Sup) RR 0.65 (95% CI: 0.52–0.81) p<0.001 (NI) p<0.001 (Sup) Years Warfarin Dabigatran etexilate 110 mg Dabigatran etexilate 150 mg RRR 35% Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361: Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363 (19): RE-LY® – Efficacia Stroke o embolia sistemica

34 Mortalità vascolare 274 / / / Tasso annuale (%) ,28 2,43 2,69 RR 0,85 (IC al 95%: 0,72–0,99) p=0,04 (superiorità) WarfarinD110 mg BIDD150 mg BID RR 0,90 (IC al 95%: 0,77–1,06) p=0,21 (superiorità) Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361: RRR 15%

35 RE-LY® RISULTATI Sicurezza

36 RR 0.31 (95% CI: 0.17–0.56) p<0.001 (Sup) RR 0.26 (95% CI: 0.14–0.49) p<0.001 (Sup) Cumulative hazard rates Anni RRR 69% RRR 74% Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361: Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363 (19): Warfarin Dabigatran etexilate 110 mg Dabigatran etexilate 150 mg RE-LY® – Sicurezza Ictus emorragico

37 RR 0.31 (95% CI: 0.17–0.56) p<0.001 (Sup) RR 0.26 (95% CI: 0.14–0.49) p<0.001 (Sup) Cumulative hazard rates Anni RRR 69% RRR 74% Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361: Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363 (19): Warfarin Dabigatran etexilate 110 mg Dabigatran etexilate 150 mg RE-LY® – Sicurezza Ictus emorragico -70%

38 Am J Cardiol Apr 24.Meta-Analysis of Efficacy and Safety of NAO (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) Versus Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation. Miller CS, et al Stroke-embolia sistemica Stroke ischemici Stroke emorragici

39 Take Home Message

40 I NAO non sono più dei “novellini” da guardare con sospetto… Migliaia di pazienti negli studi clinici Migliaia di pazienti, ormai, nel Real World

41 Dabigatran 150 mgx2 Maggiore efficacia vs TAO Stesso rischio di sanguinamento generale Minor rischio di sanguinamento intracranico Dabigatran 110 mgx2 Stessa efficacia TAO Minor rischio di sanguinamento generale Minor rischio di sanguinamento intracranico RISULTATI STUDIO RELY

42 GRAZIE PER L’ATTENZIONE!!!


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