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Il ruolo dell’infiammazione nella patogenesi e nel trattamento dei pazienti con dry eye Andrea Leonardi Clinica Oculistica Dipartimento di Neuroscienze.

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Presentazione sul tema: "Il ruolo dell’infiammazione nella patogenesi e nel trattamento dei pazienti con dry eye Andrea Leonardi Clinica Oculistica Dipartimento di Neuroscienze."— Transcript della presentazione:

1 Il ruolo dell’infiammazione nella patogenesi e nel trattamento dei pazienti con dry eye Andrea Leonardi Clinica Oculistica Dipartimento di Neuroscienze Universita’ di Padova

2 Dry Eye Disease is a multifactorial disease of the tears and ocular surface that results in symptoms of discomfort, visual disturbance, and tear film instability with potential damage to the ocular surface. It is accompanied by increased osmolarity of the tear film and inflammation of the ocular surface. DED Discomfort Visual disturbance Ocular surface damage Hyper osmolarity Infiammation DEWS The Ocular Surface, Apr 2007 Meibomian gland dysfunction is a chronic, diffuse abnormality of the meibomian glands, commonly characterized by terminal duct obstruction and/ or qualitative/ quantitative changes in the glandular secretion. This may result in alteration of the tear film, symptoms of eye irritation, clinically apparent inflammation, and ocular surface disease. MGD. IOVS 2011 MGD

3 Meccanismi principali della malattia dell'occhio secco Adattato da Baudouin et al. J Fr Ophthalmol 2007;30:239–46. Stimolazione nervosa Danno cellulare Perdita delle cellule caliciformi Rilascio di citochine Attivazione delle MMP MGD Modifiche della flora Rilascio di esterasi/lipasi Tossine Infiammazione delle palpebre Modifiche dei lipidi Instabilità del film lacrimale Iperosmolarità Apoptosi Infiammazione

4 Meccanismi principali della malattia dell'occhio secco

5  produzione di lacrime Film iperosmolare Alterazioni morfologiche e biochimiche Infiammazione  evaporazione di lacrime Osmolarita’ e infiammazione Sostituti lacrimali ipotonici Controllo stress ossidativo Agenti viscosizzanti Protezione dell’epitelio Anti-inflammatori

6 Infiammazion e Danno cellulare e morte Iperosmolarita` Liu H, IOVS 2009; Chen Z, IOVS 2008; Liu H, Exp Eye Res 2006; Li DQ, IOVS 2004

7 oxidative stress can be a causative factor for the development of dry eye disease Uchino Y et al. (2012) Oxidative Stress Induced Inflammation Initiates Functional Decline of Tear Production. PLoS ONE 7(10): e doi: /journal.pone

8 EvaporazioneIperosmolarità Stress ossidativo Iposecrezione Th17 Th1 Th0 Treg Th2 Th22 Viene prima l’instabilità del film lacrimale o l’infiammazione?

9 Decreased / inhibited tear production Desiccating stress Oxidative stress Hyperosmolarity Pro-inflammatory cytokines from the lacrimal gland Blinking abnormalities Th17 Th1 Th0 Treg Th2 Th22 mobilization and maturation of ocular surface APCs

10 Stevenson et al. Arch Ophthalmol Immune cells in DED NK cells Mature APCs Th1, Th17 Dysfuncional Treg

11 Dry eye as a mucosal autoimmune disease. Stern ME, et al. Int Rev Immunol Desiccating stress models

12 Increased tear levels: INF- , IL-1 , IL-1 , IL-6, IL-8, IL-17, TNF , EGF, Fractalkine, IL-1RA, IP- 10, MMP-9 TLR, ICAM-1, VEGF-C, VEGF-D CCL3, CCL4, CCL5, CXCL9, CXCL10, CCL20, CX3CL1 IL-6 concentration in tears has a strong correlation with the severity symptoms and signs (CFS, and conjunctival lissamine staining) Cytokines in DED CT Non-SS SS IL-6 Yoon et al. Cornea 2007 Solomon et al. IOVS 2001 Pflugfelder et al. Curr Eye Res 1999 Tishler et al. Ophthalmology 1998 Enriquez-de- Salamanca et al. 2010

13 Proteomica Analisi peprtidi lacrimali tra Da Tecnologia complessa –HPLC –2D-elettroforesi –SELDI-TOF-MS + ProteinChip Reader Peptidi in Dry Eye: –Aumento di mediatori dell’infiammazione –Riduzione di proteine con funzione protettive Grus. IOVS 2006

14 Over-expressed in DED S100A6 S100A9 S100A8 S100A4 glutathione S-transferase P (GSTP1) annexin A1 (ANXA1) Downregulated in DED: lipocalin 1 (LCN1) prolactin inducible protein (PIP) lactotransferrin (LTF) zinc-α-2-glycoprotein (AZGP1) galectin 7 (LEG7) cystatin S (CST4) cystatin SN (CST1) actin cytoplasmic 1 (ACTB) mammaglobin-B (SG2A1)

15 Paziente soggettivamente molto “sofferente” Obiettività scarsa

16 Infiammazione congiuntivale Sofferenza epiteliale corneale Sintomatologia modesta

17 Sub basal plexus / inflammation Increased fiber # Increased tortuosity Sprouting Inflammatory cells * Benitez-del-Castillo et al. IOVS 2007, Zhang et al. Cornea 2005, Tuisku et al. Exp Eye Res 2008

18 Confocal Microscopy

19

20 Terapia Scopo della terapia è il miglioramento e la conservazione della qualità di vita Riduzione dei sintomi irritativi Riduzione dello stress iper-osmolare e ossidativo Miglioramento della funzione visiva e della fotofobia Protezione dal danno anatomico Numero di farmaci e di instillazioni compatibili alle esigenze quotidiane Prevenzione e gestione dell’infiammazione

21 Trattamento dell’occhio secco Increase tear volume –systemic pilocarpine –volumetric tear substitutes –punctum plugs Improve lubrication –Non Newtonian tear substitutes –Dilute tear film solutes –Increase tear turnover Improve mucus conditions –gefarnate, Ecabet, N-Acetyl Cisteine, TSP, P2Y, 15-(S)-HETE., Rebopamide Reduce evaporation –lipid tears –lateral tarsorraphy –life style adaptation Improve/protect corneal epithelium –semi compressive eye patching –contact lenses –amniotic membrane Treat the lids –Warm patches –Antibiotics (Systemic Tetracyclin & Derivatives), Macrolids –Steroids and combo –Omega 3-6 ointments –Blink exercises –loose & floppy eye lid correction Control inflammation –Corticosteroids –NSAIDs –Cyclosporine A –Omega 3 Fatty Acids –Androgens –Tetracyclin & Derivatives Supplement growth factors –Autologous serum eye drops –amniotic membrane –NGF

22 algoritmo del trattamento basato sulla severità della malattia Trattamento di Livello 4 Farmaci antinfiammatori per via sistemicaIntervento chirurgico Trattamento di Livello 3 SerumLenti a contatto Occlusione puntale permanente Trattamento di Livello 2 Farmaci antinfiammatori TetraciclinePunctal plugs Farmaci secretagoghi Occhiali a camera umida Trattamento di Livello 1 Modifiche ambientali/dietetiche Eliminare determinati farmaci Lacrime artificiali Terapia delle palpebre International Dry Eye Workshop. Ocul Surf 2007;5:163–78. Cortisonici Acidi grassi essenziali omega 3-6 Ciclosporina Tetracicline

23 Anti-Inflammatory Treatment Corticosteroids Corticosteroids Progenitor cell proliferation Membrane phospholipids Mast cell Membrane Stabilization T cells PAF Prostacyclin (PCI 2 ) Leukotrienes (LTC 4, LTD 4, LTE 4, LTB 4 ) Arachidonic acid Lipoxygenase Hydroperoxides Prostaglandins (PGF 2, PGD 2, PGE 2 ) Thromboxane A 2 (TXA 2 ) Cyclic endoperoxides Cyclooxygenase Phospholipase A 2 HeparinHistamine Corticosteroids Corticosteroids Provide the Most Comprehensive Coverage of the Inflammatory Cascade

24 Effect of Lipid Solubility on Glucocorticoid Penetration The corneal epithelial levels of corticosteroid, administered both as drops and ointments, follow their lipid solubilities. PHOSPHATE << FREE ALCOHOL < ACETATE Inflammation disrupts the epithelial barrier and aids the penetration of the less lipid-soluble molecules. > Lipophilia < AC penetration

25 ALCOHOLIC DERIVATIVES (intermediate lipophilia, biphasic polarity: AMPHIPHILIC MOLECULES): – Higher penetration in AC – Corneal lesions enhance drug penetration PHOSPHATE DERIVATIVES Highly water soluble – Low penetration in the epithelium (lipophilic) – Transformed in alcohol by tear film phosphatases HIGHLY LIPOPHILIC SUBSTITUENTS (Butirrate, Acetate, Etabonate) – Higher activity in the epithelium lower in the stroma – Surface steroids FLUORINATED MOLECULES – Do not penetrate in AC – Surface Steroids PHARMACOKINETICS OF TOPICAL CORTICOSTEROIDS

26 ■ The long-term use of topical corticosteroids is limited by potential sight- threatening side effects, such as glaucoma, cataract, and infection ■ The only drug approved by the FDA in the US for treatment of DED ■ Requires several months to produce a clinical therapeutic effect Topical CsA in Dry Eye

27 baseline 3 months 7 months Clinical case Female, 53. S. Sjögren. Treated with topical, hospital preparation, of CsA Subjective and objective improvement over time No further use of topical corticosteroids and reduced use of tear substitutes

28 Reduction of inflammation (HLA-DR) with CsA 0.1% * p=0.022 SICCANOVE Study, Santen CsA 0.1% vehicle

29 Treatment with topical anakinra, 2.5%, for 12 weeks was safe and significantly reduced symptoms and corneal epitheliopathy in patients with DED These data suggest that the use of a IL-1 antagonist may have a role as a novel therapeutic option for patients with DED

30 LFA-1/ICAM-1 inhibition as a therapeutic target in chronic ocular T cell– mediated inflammation SAR 1118 is a potent inhibitor of T-cell activation, adhesion, migration, proliferation, and cytokine release Significant improvement in CFS mean change from baseline (P <.05)

31 Patologia autoimmune localizzata generata da uno sbilanciamento tra meccanismi protettivi immunoregolatori e proinfiammatori della superficie oculare Conserva e rispetta la superficie oculare Corretta gestione dell’infiammazione Il ruolo dell’infiammazione nella patogenesi e nel trattamento dei pazienti con dry eye


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