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Dipartimento di Neuroscienze

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Presentazione sul tema: "Dipartimento di Neuroscienze"— Transcript della presentazione:

1 Dipartimento di Neuroscienze
Il ruolo dell’infiammazione nella patogenesi e nel trattamento dei pazienti con dry eye Andrea Leonardi Clinica Oculistica Dipartimento di Neuroscienze Universita’ di Padova

2 DED MGD Dry Eye Disease Discomfort Visual disturbance
Ocular surface damage Hyper osmolarity Infiammation DED MGD Meibomian gland dysfunction is a chronic, diffuse abnormality of the meibomian glands, commonly characterized by terminal duct obstruction and/ or qualitative/ quantitative changes in the glandular secretion. This may result in alteration of the tear film, symptoms of eye irritation, clinically apparent inflammation, and ocular surface disease. Dry Eye Disease is a multifactorial disease of the tears and ocular surface that results in symptoms of discomfort, visual disturbance, and tear film instability with potential damage to the ocular surface. It is accompanied by increased osmolarity of the tear film and inflammation of the ocular surface. DEWS The Ocular Surface, Apr 2007 MGD. IOVS 2011

3 Meccanismi principali della malattia dell'occhio secco
Blefarite/MGD Squilibrio degli ormoni sessuali steroidei Altre malattie autoimmuni Calasia/irregolarità del margine delle palpebre Farmaci per via topica/ conservanti Instabilità del film lacrimale MGD Modifiche della flora Rilascio di esterasi/lipasi Tossine Infiammazione delle palpebre Modifiche dei lipidi Perdita delle cellule caliciformi Allergia Sindrome di Sjögren Iperosmolarità Rilascio di citochine Attivazione delle MMP Farmaci sistemici Uso di lenti a contatto Messaggio principale: i quattro meccanismi principali della DED sono l’instabilità del film lacrimale, l’iperosmolarità delle lacrime, l’apoptosi e l’infiammazione Le quattro aree bersaglio che contribuiscono alla patofisiologia della DED sono l’instabilità del film lacrimale, l’iperosmolarità delle lacrime, l’apoptosi e l’infiammazione. Questi meccanismi fondamentali sono guidati principalmente dall’iperosmolarità e dall’instabilità del film lacrimale. E’ possibile entrare nel circolo vizioso della DED in qualsiasi punto e completare il ciclo diverse volte. LPS, lipopolisaccaride; MGD, disfunzione delle ghiandole di Meibomio ; MMP, metalloproteinasi della matrice Infiammazione Danno cellulare Chirurgia oftalmica Ambiente Apoptosi Stimolazione nervosa LASIK/chirurgia refrattiva Congiuntivite virale/batterica Neurotrofico Adattato da Baudouin et al. J Fr Ophthalmol 2007;30:239–46.

4 Meccanismi principali della malattia dell'occhio secco

5 Osmolarita’ e infiammazione
Sostituti lacrimali ipotonici Controllo stress ossidativo Agenti viscosizzanti Protezione dell’epitelio Anti-inflammatori  produzione di lacrime Film iperosmolare Alterazioni morfologiche e biochimiche Infiammazione  evaporazione di lacrime

6 Iperosmolarita` Infiammazione
Danno cellulare e morte Iperosmolarita` Liu H, IOVS 2009; Chen Z, IOVS 2008; Liu H, Exp Eye Res 2006; Li DQ, IOVS 2004

7 oxidative stress can be a causative factor for the development of dry eye disease
Uchino Y et al. (2012) Oxidative Stress Induced Inflammation Initiates Functional Decline of Tear Production. PLoS ONE 7(10): e doi: /journal.pone

8 Viene prima l’instabilità del film lacrimale
Evaporazione Iperosmolarità Stress ossidativo Iposecrezione Th17 Th0 Th1 Th2 Treg Th22 Viene prima l’instabilità del film lacrimale o l’infiammazione?

9 Decreased / inhibited tear production Desiccating stress
DED and Inflammation Decreased / inhibited tear production Desiccating stress Oxidative stress Hyperosmolarity Pro-inflammatory cytokines from the lacrimal gland Blinking abnormalities Th17 Th0 Th1 Th2 Treg Th22 mobilization and maturation of ocular surface APCs

10 Immune cells in DED NK cells Mature APCs Th1, Th17 Dysfuncional Treg
DED and Inflammation Immune cells in DED NK cells Mature APCs Th1, Th17 Dysfuncional Treg Stevenson et al. Arch Ophthalmol. 2012

11 Desiccating stress models
DED and Inflammation Dry eye as a mucosal autoimmune disease. Stern ME, et al. Int Rev Immunol. 2013

12 Cytokines in DED Increased tear levels:
DED and Inflammation Cytokines in DED CT Non-SS SS Increased tear levels: INF-g, IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-8, IL-17, TNFa, EGF, Fractalkine, IL-1RA, IP-10, MMP-9 TLR, ICAM-1, VEGF-C, VEGF-D CCL3, CCL4, CCL5, CXCL9, CXCL10, CCL20, CX3CL1 IL-6 concentration in tears has a strong correlation with the severity symptoms and signs (CFS, and conjunctival lissamine staining) IL-6 Yoon et al. Cornea 2007 Solomon et al. IOVS 2001 Pflugfelder et al. Curr Eye Res 1999 Tishler et al. Ophthalmology 1998 Enriquez-de- Salamanca et al. 2010

13 Proteomica Peptidi in Dry Eye:
Analisi peprtidi lacrimali tra Da Tecnologia complessa HPLC 2D-elettroforesi SELDI-TOF-MS + ProteinChip Reader Peptidi in Dry Eye: Aumento di mediatori dell’infiammazione Riduzione di proteine con funzione protettive Grus. IOVS 2006

14 prolactin inducible protein (PIP) lactotransferrin (LTF)
Biomarkers in DED Downregulated in DED: lipocalin 1 (LCN1) prolactin inducible protein (PIP) lactotransferrin (LTF) zinc-α-2-glycoprotein (AZGP1) galectin 7 (LEG7) cystatin S (CST4) cystatin SN (CST1) actin cytoplasmic 1 (ACTB) mammaglobin-B (SG2A1) Over-expressed in DED S100A6 S100A9 S100A8 S100A4 glutathione S-transferase P (GSTP1) annexin A1 (ANXA1)

15 Paziente soggettivamente molto “sofferente”
Obiettività scarsa

16 Infiammazione congiuntivale
Sofferenza epiteliale corneale Sintomatologia modesta

17 Sub basal plexus / inflammation
Increased fiber # Increased tortuosity Sprouting Inflammatory cells * Benitez-del-Castillo et al. IOVS 2007, Zhang et al. Cornea 2005, Tuisku et al. Exp Eye Res 2008

18 Confocal Microscopy

19

20 Riduzione dei sintomi irritativi
Terapia Scopo della terapia è il miglioramento e la conservazione della qualità di vita Riduzione dei sintomi irritativi Riduzione dello stress iper-osmolare e ossidativo Miglioramento della funzione visiva e della fotofobia Protezione dal danno anatomico Numero di farmaci e di instillazioni compatibili alle esigenze quotidiane Prevenzione e gestione dell’infiammazione

21 Trattamento dell’occhio secco
Increase tear volume systemic pilocarpine volumetric tear substitutes punctum plugs Improve lubrication Non Newtonian tear substitutes Dilute tear film solutes Increase tear turnover Improve mucus conditions gefarnate, Ecabet, N-Acetyl Cisteine, TSP, P2Y, 15-(S)-HETE., Rebopamide Reduce evaporation lipid tears lateral tarsorraphy life style adaptation Improve/protect corneal epithelium semi compressive eye patching contact lenses amniotic membrane Treat the lids Warm patches Antibiotics (Systemic Tetracyclin & Derivatives), Macrolids Steroids and combo Omega 3-6 ointments Blink exercises loose & floppy eye lid correction Control inflammation Corticosteroids NSAIDs Cyclosporine A Omega 3 Fatty Acids Androgens Tetracyclin & Derivatives Supplement growth factors Autologous serum eye drops amniotic membrane NGF

22 algoritmo del trattamento basato sulla severità della malattia
Cortisonici Acidi grassi essenziali omega 3-6 Ciclosporina Tetracicline Trattamento di Livello 1 Modifiche ambientali/dietetiche Eliminare determinati farmaci Lacrime artificiali Terapia delle palpebre Trattamento di Livello 2 Farmaci antinfiammatori Tetracicline Punctal plugs Farmaci secretagoghi Occhiali a camera umida Trattamento di Livello 3 Serum Lenti a contatto Occlusione puntale permanente Trattamento di Livello 4 Farmaci antinfiammatori per via sistemica Intervento chirurgico Il DEWS consiglia un trattamento basato sulla severità della malattia Il report del DEWS ha presentato una versione modificata dello schema di classificazione della severità dell’occhio secco dell’American Academy of Ophthalmology e del gruppo dell’International Task Force (ITF) Delphi. Sono suggerite alternative di trattamento per ogni livello di severità della malattia. Le alternative chirurgiche includono la chirurgia delle palpebre e il trapianto della membrana mucosa, della ghiandola salivare e della membrana amniotica. ≤ 10 ≤ 5 ≤ 2 International Dry Eye Workshop. Ocul Surf 2007;5:163–78.

23 Anti-Inflammatory Treatment Corticosteroids
Progenitor cell proliferation Mast cell Corticosteroids Membrane phospholipids T cells Membrane Stabilization Corticosteroids Phospholipase A2 Arachidonic acid Heparin Histamine PAF Cyclooxygenase Lipoxygenase Cyclic endoperoxides Hydroperoxides Prostacyclin (PCI2) Thromboxane A2 (TXA2) Leukotrienes (LTC4, LTD4, LTE4, LTB4) Prostaglandins (PGF2, PGD2, PGE2) Corticosteroids Provide the Most Comprehensive Coverage of the Inflammatory Cascade

24 Effect of Lipid Solubility on Glucocorticoid Penetration
The corneal epithelial levels of corticosteroid, administered both as drops and ointments, follow their lipid solubilities. PHOSPHATE << FREE ALCOHOL < ACETATE Inflammation disrupts the epithelial barrier and aids the penetration of the less lipid-soluble molecules. > Lipophilia < AC penetration Lipophilia The lipid solubilities of the different esters of dexamethasone and prednisolone increase in the following sequence:

25 PHARMACOKINETICS OF TOPICAL CORTICOSTEROIDS
ALCOHOLIC DERIVATIVES (intermediate lipophilia, biphasic polarity: AMPHIPHILIC MOLECULES): Higher penetration in AC Corneal lesions enhance drug penetration PHOSPHATE DERIVATIVES Highly water soluble Low penetration in the epithelium (lipophilic) Transformed in alcohol by tear film phosphatases HIGHLY LIPOPHILIC SUBSTITUENTS (Butirrate, Acetate, Etabonate) Higher activity in the epithelium lower in the stroma Surface steroids FLUORINATED MOLECULES Do not penetrate in AC Surface Steroids

26 Topical CsA in Dry Eye The long-term use of topical corticosteroids is limited by potential sight-threatening side effects, such as glaucoma, cataract, and infection The only drug approved by the FDA in the US for treatment of DED Requires several months to produce a clinical therapeutic effect

27 Clinical case Female, 53. S. Sjögren.
Treated with topical, hospital preparation, of CsA 3 months 7 months baseline Subjective and objective improvement over time No further use of topical corticosteroids and reduced use of tear substitutes

28 Reduction of inflammation (HLA-DR) with CsA 0.1%
* p=0.022 CsA 0.1% vehicle SICCANOVE Study, Santen

29 Treatment with topical anakinra, 2
Treatment with topical anakinra, 2.5%, for 12 weeks was safe and significantly reduced symptoms and corneal epitheliopathy in patients with DED These data suggest that the use of a IL-1 antagonist may have a role as a novel therapeutic option for patients with DED

30 LFA-1/ICAM-1 inhibition as a therapeutic target in chronic ocular T cell–mediated inflammation
SAR 1118 is a potent inhibitor of T-cell activation, adhesion, migration, proliferation, and cytokine release Significant improvement in CFS mean change from baseline (P < .05)

31 Conserva e rispetta la superficie oculare
Il ruolo dell’infiammazione nella patogenesi e nel trattamento dei pazienti con dry eye Patologia autoimmune localizzata generata da uno sbilanciamento tra meccanismi protettivi immunoregolatori e proinfiammatori della superficie oculare Conserva e rispetta la superficie oculare Corretta gestione dell’infiammazione


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