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IL DIMETILFUMARATO NELLO SCENARIO DELLE TERAPIE DELLA SMRR Davide Maimone Centro Sclerosi Multipla – UOC Neurologia AORNAS Garibaldi Catania IL DIMETILFUMARATO.

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1 IL DIMETILFUMARATO NELLO SCENARIO DELLE TERAPIE DELLA SMRR Davide Maimone Centro Sclerosi Multipla – UOC Neurologia AORNAS Garibaldi Catania IL DIMETILFUMARATO NELLO SCENARIO DELLE TERAPIE DELLA SMRR Davide Maimone Centro Sclerosi Multipla – UOC Neurologia AORNAS Garibaldi Catania

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3 DIMETILFUMARATO Studi di fase 3 DEFINE CONFIRM

4 Proporzione di pazienti con ricadute a 2 anni HR=hazard ratio; CI=confidence interval; BL=baseline HR (95% CI): DMF bid vs placebo=0.51 (0.40–0.66); 49% riduzione del rischio P< DMF tid vs placebo=0.50 (0.39–0.65); 50% riduzione del rischio; P< Placebo (n=408) DMF bid (n=410) DMF tid (n=416) Time on Study (weeks) Proporzione di pz con relapse BL BL Proporzione di pz con relapse Time on Study (weeks) HR (95% CI): DMF bid vs placebo=0.66 (0.51 – 0.86): 34% riduzione del rischio ; P= DMF tid vs placebo=0.55 (0.42 – 0.73): 45% riduzione del rischio; P< GA vs placebo=0.71 (0.55 – 0.92): 29% riduzione del rischio; P= Placebo GA DMF bid DMF tid DEFINECONFIRM Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367: ; Suppl. Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:

5 Tasso annualizzato di ricadute a 2 anni % reduction 48% reduction P< ARR (95% CI) DEFINE 44% reduction 51% reduction 29% reduction P< Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367: ; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367: CONFIRM

6 Velocità di azione: rischio cumulativo di relapse (pooled analysis) Pazienti con relapse (%) 0–40–80–100–120–160–200–240–480–96 * * * † § § § * * † § § § Based on stratified Cox proportion hazards model with study as a stratifying variable, adjusted for baseline EDSS ( 2.0), baseline age ( =40), region and number of relapses in the year prior to study entry * p<0.05, † p<0.01, § p≤ vs placebo Settimane Kappos L, AAN 2013

7 Progressione di disabilità mantenuta a 24 settimane CONFIRMDEFINE Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367: ; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:

8 Risultati MRI: numero medio di lesioni Gd+ a 2 anni *Ordinal logistic regression analysis, corretta per regione e numero di lesioni Gd+ al basale. BID=dis in die; TID= ter in die Nuove lesioni Gd+ (media) 73% riduzione vs placebo P= % riduzione vs placebo P< % riduzione vs placebo P< % riduzione vs placebo P= % riduzione vs placebo P=0.001 CONFIRMDEFINE Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367: ; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:

9 Risultati MRI: numero medio di lesioni iperintense in T2 nuove o allargate a 2 anni *Negative binomial regression analysis, adjusted for region and baseline T2 lesion volume. Lesioni nuove o allargate in T2* (media) Lesioni nuove o allrgate in T2* (media) 74% riduzione vs placebo P< % riduzione vs placebo P< % riduzione vs placebo P< % riduzione vs placebo P< % riduzione vs placebo P<0.001 CONFIRMDEFINE Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367: ; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:

10 Risultati MRI: numero medio di nuove lesioni T1 ipointense a 2 anni Nuove lesioni ipointense in T1* (media) 63% riduzione vs placebo P< % riduzione vs placebo P< % riduzione vs placebo P< % riduzione vs placebo P< % riduzione vs placebo P<0.001 *Negative binomial regression analysis, corretto per regione e volume delle lesioni T1 al basale. CONFIRMDEFINE Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367: Arnold DL et al. ECTRIMS, October 19–22, Amsterdam, P831;

11 Efficacia di DMF sui pazienti di nuova diagnosi* * Analisi aggregate su pazienti DEFINE e CONFIRM con diagnosi di SM effettuata al max entro 1 anno dall’ingresso nello studio registrativo e nessun trattamento precedente con DMT. Gold R, Multiple Sclerosis Journal 2014

12 BL Probabilità di relapse (Placebo) Tempo in studio (settimane) Hazard ratios vs placebo (95% CI) DMF BID: 0.46 (0.32, 0.67): 54% reduction; p< DMF TID: 0.43 (0.30,0.62): 57% reduction; p< (DMF BID) (DMF TID) Proporzione di pz con Relapse a 2aa Pazienti a rischio Placebo DMF BID DMF TID a 131 a 140 a a Numero di pz a rischio 5 giorni prima della settimana 96 * Analisi aggregate su pazienti DEFINE e CONFIRM con diagnosi di SM effettuata al max entro 1 anno da ingresso studio e nessun trattamento precedente con DMT. Gold R, Multiple Sclerosis Journal 2014 Riduzione probabilità di relapse nei pazienti di nuova diagnosi*

13 Riduzione ARR nei pazienti di nuova diagnosi* Gold RJ, P990, ECTRIMS 2013 § P< vs placebo 56% 60% Placebo (n=223) DMF BID (n=221) DMF TID (n=234) Adjusted ARR (95% CI) Rate ratios vs placebo (95% CI) DMF BID: 0.44 (0.30–0.65) DMF TID: 0.40 (0.27–0.58) §§ * Analisi aggregate su pazienti DEFINE e CONFIRM con diagnosi di SM effettuata al max entro 1 anno da ingresso studio e nessun trattamento precedente con DMT. Gold R, Multiple Sclerosis Journal 2014

14 Tempo in studio (settimane) Patienti a rischio Placebo DMF BID DMF TID (DMF TID) BL (Placebo) Hazard ratios vs placebo (95% CI) DMF BID: 0.29 (0.16, 0.53): 71% reduction; p< DMF TID: 0.53 (0.33, 0.85): 47% reduction; p= (DMF BID) Proporzione di pz con progressione a 2aa Probabilità di progressione Riduzione della progressione di disabilità sostenuta a 12 settimane nei pazienti di nuova diagnosi* * Analisi aggregate su pazienti DEFINE e CONFIRM con diagnosi di SM effettuata al max entro 1 anno da ingresso studio e nessun trattamento precedente con DMT. Gold R, Multiple Sclerosis Journal 2014

15 *P< vs placebo, based on ordinal logistic regression, adjusted for study, region, and baseline number of Gd+ lesions; percentages are the reduction in odds of having greater Gd+ lesion activity, compared with placebo; † P< vs placebo, based on negative binomial regression, adjusted for study, region, and baseline volume of T2 lesions; ‡ P< vs placebo, based on negative binomial regression, adjusted for study, region, and baseline volume of T1 lesions. CI=confidence interval. Riduzione lesioni Gd+ a 2 anni Riduzione delle lesioni in T2 nuove/allargate a 2 anni Riduzione nuove lesioni in T1 a 2 anni Odds ratios vs placebo (95% CI) DMF bid=0.08 (0.03–0.19) DMF tid=0.08 (0.04–0.20) Lesion mean ratios vs placebo (95% CI) DMF bid=0.20 (0.13–0.31) DMF tid=0.19 (0.13–0.30) Lesion mean ratios vs placebo (95% CI) DMF bid=0.32 (0.21–0.50) DMF tid=0.30 (0.19–0.46) Mean Number of Lesions Placebo (n=100) DMF bid (n=99) DMF tid (n=109) * 92% * 92% Placebo (n=100) DMF bid (n=99) DMF tid (n=109) † 80% † 81% Adjusted Mean Number of Lesions (95% CI) Placebo (n=100) DMF bid (n=99) DMF tid (n=109) ‡ 68% ‡ 70% Riduzione delle lesioni nei pazienti di nuova diagnosi* * Analisi aggregate su pazienti DEFINE e CONFIRM con diagnosi di SM effettuata entro 1 anno da ingresso studio e nessun trattamento precedente con DMT. Gold R, Multiple Sclerosis Journal 2014

16 Efficacia di DMF sui pazienti non responder agli IFN* Fernandez et al EAN 2014 * Analisi aggregate su pazienti DEFINE e CONFIRM trattati con IFNβ per almeno 1 anno e che durante il trattamento hanno avuto almeno 1 ricaduta e ≥ 9 lesioni in T2 o ≥ 1 lesione Gd+ o un tasso di ricadute invariato o aumentato.

17 Fernandez et al EAN 2014 Riduzione ARR nei pazienti non responder agli IFNβ* * Analisi aggregate su pazienti DEFINE e CONFIRM trattati con IFNβ per almeno 1 anno e che durante il trattamento hanno avuto almeno 1 ricaduta e ≥ 9 lesioni in T2 o ≥ 1 lesione Gd+ o un tasso di ricadute invariato o aumentato.

18 Fernandez et al EAN 2014 Riduzione delle lesioni nei pazienti non responder agli IFNβ* * Analisi aggregate su pazienti DEFINE e CONFIRM trattati con IFNβ per almeno 1 anno e che durante il trattamento hanno avuto almeno 1 ricaduta e ≥ 9 lesioni in T2 o ≥ 1 lesione Gd+ o un tasso di ricadute invariato o aumentato. Gd+T2 T1

19 PHASE III PLACEBO TRIALS: ARR REDUCTION Relative reduction % 19

20 EFFICACIA DEI NUOVI FARMACI ORALI 20

21 NNT (number needed to treat) per ridurre l’ARR su 2 anni Fingolimod5 Dimetilfumarato5 Teriflunomide6 Glatiramer acetato (high dose)6 PEG-interferone7

22 NUOVI OBIETTIVI DI EFFICACIA NEDA – No Evidence of Disease Activity  Nessuna ricaduta  Nessuna progressione della disabilità  Nessuna nuova lesione Gd+  Nessuna nuova o aumentata lesione in T2

23 NEDA DOPO 2 ANNI DI NATALIZUMAB 39 % 64 % 8 % 41 % 7 % 37 %  Riduzione relapse rate: 68%  Riduzione rischio progressione disabilità: 42%  Riduzione n. lesioni in T2: 83%  Riduzione n. di lesioni Gd+: 92%

24 NEDA DOPO 1 ANNO DI FINGOLIMOD

25 SM NEDA negli studi clinici Rotstein et al 2015

26 NEDA Confronto indiretto tra terapie orali Nixon et al 2014

27 Opinione del NICE (NATIONAL INSTITUTE FOR HEALTH AND CARE EXCELLENCE) Il NICE raccomanda l’utilizzo di dimetilfumarato (DMF) nel trattamento di pazienti SMRR adulti come alternativa ai trattamenti di prima linea attualmente disponibili. In base ai dati disponibili, il NICE ha concluso che il DMF è un farmaco: Più efficace degli interferoni e del glatiramer acetato nella riduzione delle ricadute e di pari efficacia nel controllo della progressione della disabilità Generalmente ben tollerato Inoltre il NICE ritiene che un farmaco non iniettivo, in grado di ridurre le ricadute, la progressione di disabilità e l’impiego di corticosteroidi, possa avere un impatto positivo sulla qualità di vita dei pazienti SM e delle loro famiglie. NICE Final appraisal determination – Dimethyl fumarate for treating relapsing–remitting multiple sclerosis. Issue date: July 2014

28 ENDORSE: disegno dello studio SC=subcutaneous; VFT=visual function test Study week EDSS/VFT Screening Initial Randomization 1:1:1:1 Year 1Year 2 SC GA 20 mg QD Placebo DMF 240 mg bid DMF 240 mg tid DMF 240 mg bid DMF 240 mg tid DMF 240 mg bid DMF 240 mg tid DMF 240 mg bid DMF 240 mg tid Year 1Year 2Year 3Year 4Year 5 Re-randomization 1:1 Biogen Idec, data on file.

29 STUDIO ENDORSE: efficacia clinica a 5 anni 29 Gold R, et al. P110 ECTRIMS 2014 Numero di pazienti Annualized Relapse Rate

30 STUDIO ENDORSE: outcome di RMN a 5 anni

31 ENDORSE: pazienti con NEDA per anno di studio Giovannoni G. et al, FC 3.5 ECTRIMS 2014

32 SM NEDA nella pratica clinica Rotstein et al 2015

33 ENDORSE: pazienti con NEDA CONCLUSIONI Giovannoni G. et al, FC 3.5 ECTRIMS 2014

34 SAFETY Pooled analisi (fase II + fase III)

35 DMF - Eventi avversi comuni (≥10% in ciascun gruppo di trattamento) Patients, n (%) Placebo (n=836) DMF BID (n=769) DMF TID (n=823) Any adverse event769 (92)733 (95)767 (93) Flushing a 39 (5)265 (34) 240 (29) MS relapse360 (43)221 (29) 211 (26) Nasopharyngitis169 (20)170 (22)179 (22) Headache137 (16)133 (17)138 (17) Diarrhea a 86 (10)107 (14)136 (17) Nausea a 72 (9)93 (12)115 (14) Urinary tract infection a 96 (11)107 (14)95 (12) Upper respiratory tract infection88 (11)99 (13)101 (12) Fatigue91 (11)94 (12)103 (13) Back pain92 (11)94 (12)84 (10) Abdominal pain upper a 47 (6)76 (10)94 (11) Proteinuria a 59 (7)67 (9)85 (10) a Indica differenza di incidenza ≥3% in entrambi i gruppi in trattamento con DMF vs placebo Phillips T, AAN 2013

36 Eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento Pazienti, n (%) Placebo (n=836) DMF BID (n=769) DMF TID (n=823) Sospensione del farmaco per qualsiasi evento avverso 94 (11) 109 (14)117 (14) Flushing1 (<1)24 (3)13 (2) Relapse da SM48 (6)11 (1) 13 (2) Diarrea2 (<1)7 (<1)15 (2) Nausea06 (<1)14 (2) Vomito08 (1)12 (1) Epigastralgia2 (<1)6 (<1)10 (1) Dolore addominale05 (<1)9 (1) Phillips T. AAN 2013

37 Eventi avversi seri Pazienti, n (%) Placebo (n=836) DMF BID (n=769) DMF TID (n=823) Qualsiasi evento avverso serio173 (21)135 (18) 126 (15) Relapse da SM116 (14)78 (10)67 (8) Gastroenterite06 (<1)3 (<1) Gastrite003 (<1) Cefalea003 (<1) Leiomioma uterino3 (<1)1 (<1) Convulsioni3 (<1)00 Rottura tendinea3 (<1)00 Phillips T. AAN 2013

38 Tumori Pazienti, n (%) Placebo (n=836) DMF BID (n=769) DMF TID (n=823) Tumori3 (<1)2 (<1) Carcinoma basocellulare1 (<1) 0 Carcinoma mammario1 (<1)0 Carcinoma della cervice uterina001 (<1) Carcinoma a cellule transizionali01 (<1)0 Neoplasia mammaria1 (<1)00 Phillips T. AAN 2013

39 Conte linfocitarie Lower limit of normal (0.91) Conta linfocitaria Media (×10 9 /L) Placebo DMF BID DMF TID Visita (settimana) Phillips T. AAN 2013/Fox AAN 2014

40 FINGOLIMOD Profilo di sicurezza  Richiesta sorveglianza post-marketing  Richiesto specifico monitoraggio cardiologico, soprattutto in pazienti con storia di patologie cardiache  Incertezza su infezioni letali (HHV1, VZV) e tumori  Possibile severa linfopenia reversibile, epatotossicità  Riportato un caso di PML

41 Effetti collaterali più comuni – Diarrea – Nausea – Assottigliamento dei capelli – Incremento di GPT Nessuna differenza con PBO per effetti collaterali gravi Potenziale teratogeno – lunga emivita In caso di necessità l’eliminazione rapida del farmaco richiede uso di colestiramina o carbone attivato. TERIFLUNOMIDE Effetti collaterali

42 STUDIO ENDORSE: leucopenia e linfopenia CTC grado 3 o 4 confermato a 4 settimane 4% CTC grado 3 o 4 confermato a 6 mesi 2 %

43 Conclusioni safety studio ENDORSE Il profilo di sicurezza di DMF nel lungo termine appare coerente con quello osservato nel DEFINE e nel CONFIRM. Le analisi a lungo-termine confermano un profilo favorevole di safety per il DMF in pazienti con SMRR Non sono emersi nuovi segnali di safety, o un peggioramento di quelli già noti, nei pazienti provenienti da DEFINE e CONFIRM L’incidenza di infezioni severe e di neoplasie maligne è rimasta bassa – Le conte dei globuli bianchi e quelle linfocitarie sono rimaste stabili Pozzilli C. et al., Poster 066 ECTRIMS 2014

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45 CONCLUSIONI Efficacia 45  Il dimetilfumarato appare più efficace dei DMDs iniettivi nel ridurre la frequenza di ricadute e l’accumulo di nuove lesioni alla RMN.  L’attività terapeutica si mantiene sino a 5 anni di trattamento.  L’efficacia del dimetilfumarato è dimostrata anche secondo i criteri del NEDA.  Il dimetilfumarato potrebbe collocarsi in una posizione intermedia tra i farmaci di 1a e 2a linea, suggerendone anche l’uso in quei casi di risposta insoddisfacente ai farmaci di 1a linea non caratterizzati da forme di “breakthrough disease”.

46 CONCLUSIONI Tollerabilità e sicurezza 46  La tollerabilità del dimetilfumarato è buona e gli effetti collaterali più comuni (flushing, disturbi gastrointestinali) tendono a scomparire con l’uso.  I dati di sicurezza ottenuti dai trials non mettono in evidenza una maggiore incidenza di infezioni o di neoplasie sebbene il dimetilfumarato determini una riduzione dei linfociti circolanti.  Le recenti segnalazioni di 2 casi di PML associati all’uso di dimetifumarato (uno in assenza di severa linfopenia) raccomandano un monitoraggio clinico e RMN più attento dei pazienti in terapia e suggeriscono la necessità di ulteriori studi per definire i meccanismi che favoriscono la riattivazione del JCV.

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49 Back up slides

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51 Aumento delle conte linfocitarie dopo la sospensione del trattamento Fox et al AAN 2014

52 Meccanismo d’azione di DMF

53 Razionale della formulazione di DMF Ampia distribuzione delle microcompresse gastroresistenti nell’intestino e basse concentrazioni locali di DMF con conseguente riduzione dei sintomi GI. 1-5 Dissoluzione della capsula di gelatina nello stomaco con conseguente rilascio delle microcmpresse gastroresistenti che passano gradualmente nell’intestino Moharregh-Khiabani D et al Current Neuropharmacology. 2009;7:60-64; 2. Joshi RK, Strebel HP, inventors; Fumapharm AG, assignee. Utilization of dialkylfumarate. US Patent 6,509,376. January 21, 2003; 3. Joshi RK, Strebel HP, inventors; Fumapharm AG, assignee. Fumaric acid micro tablets. US Patent 6,355,676. March 12, Microcompresse gastroresitenti contenenti DMF

54 Nrf2 Pathway: possibile meccanismo d’azione di DMF Nrf2=nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2; DMF=dimethyl fumarate; MOA=mechanism of action; MMF=monomethyl fumarate; Keap1=kelch-like ECH-associated protein 1; ARE=antioxidant response element. ARE Nucleo Citoplasma Proteasoma Keap1 DMF o MMF Nrf2 Fase 2: Risposta Antiossidante Target Gene Function Effetto antiossidante diretto Metabolismo dei radicali liberi Normalizzazione del metabolismo energetico Inibizione dell’infiammazione Riparazione/degradazione delle proteine e DNA danneggiati Fase 2: Risposta Antiossidante Target Gene Function Effetto antiossidante diretto Metabolismo dei radicali liberi Normalizzazione del metabolismo energetico Inibizione dell’infiammazione Riparazione/degradazione delle proteine e DNA danneggiati Nrf2 Linker RA et al. Brain. 2011;134: van Horssen J et al. Biochem Biophys Acta. 2011;1812:

55 Potenziale meccanismo d’azione di DMF Regolazione dell’omeostasi autoimmune Riduzione della produzione di citochine proinfiammatorie Riduzione dell’attivazione di macrofagi, microglia e astrociti. Riduzione dell’infiltrazione di cellule immunitarie nel SNC Shift dell’equilibrio Th1/Th2/Th17 verso un fenotipo anti-infiammatorio Aumentata integrità BEE Aumenta la capacità antiossidante Protegge dallo stress ossidativo Aumenta la funzione mitocondriale Fornisce una potenziale protezione contro diversi meccanismi neurodegenerativi Stress ossidativo Demielinizzazione Eccitotossicità DMF Nrf2 Anti-infiammatoria Citoprotezione Nrf2=nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 factor 2; NFκB=nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells; BEE=barriera ematoencefalica

56 Studi di fase 3 DEFINE CONFIRM

57 SM Criteri di efficacia terapeutica  Riduzione/Assenza di ricadute  Riduzione/Assenza di progressione della disabilità  Riduzione/Assenza di attività di malattia alla RMN (nessuna lesione Gd+ e nessuna nuova lesione in T2) L’assenza di variazioni per tutte e tre le condizioni viene definito NEDA (no evidence of disease activity)

58 Piano di sviluppo clinico Fase 2b - Fase 3

59 Piano di sviluppo clinico Fase 2b - Fase 3

60 DMF PO 240 mg bid (480 mg/day) DMF PO 240 mg tid (720 mg/day) Placebo DEFINE e CONFIRM disegni degli studi Year 1 Year 2 EDSS/MSFC/VFT SF-36/EQ-5D Study week Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367: ; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367: DEFINE N=1237 CONFIRM N=1430

61 Criteri di inclusione e di esclusione Criteri di inclusione – SMRR – Età da18 a 55 anni – EDSS fra 0.0 e 5.0 – >1 ricaduta nell’anno precedente e lesioni tipiche alla RM o ≥ 1 lesioni Gd + alla RM encefalo effettuata entro 6 settimane prima della randomizzazione Criteri di esclusione – Forme progessive di SM – Evidenza clinica di significativa patologia o presepecificati parametri di laboratorio anormali – Una ricaduta o corticosteroidi entro 50 giorni prima della randomizzazione – Periodo di wash-out insufficiente da precedenti terapie immunomodulanti – Trattamento precedente con GA (CONFIRM) Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367: ; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:

62 DEFINE e CONFIRM: Endpoints Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367: ; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:

63 DEFINE: caratteristiche demografiche dei pazienti al baseline – ITT * Pazienti dovevano avere assunto più di un precedente trattamento per SM. ITT=intent-to-treat; DS=deviazione standard; SMRR=sclerosi multipla recidivante-remittente; EDSS=Expanded Disability Status Scale. CaratteristichePlacebo (n=408) DMF bid (n=410) DMF tid (n=416) Età, media (SD), aa38.5 (9.1)38.1 (9.1)38.8 (8.8) Femmine, % Anni dalla diagnosi, media (DS)5.8 (5.8)5.6 (5.4)5.1 (5.3) Anni dal primo sintomo di SM, media (DS)8.5 (6.8) 7.8 (6.3) Pz con precedenti trattamenti per SMRR, %*4240 Relapses nell’anno precedente, media (DS)1.3 (0.7) 1.3 (0.6) EDSS score, media (DS)2.48 (1.24)2.40 (1.29)2.36 (1.19) Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367: ; Havrdova E et al. Presented at ECTRIMS, October 10-13, 2012; Lyon, P490

64 CONFIRM: caratteristiche demografiche dei pazienti al baseline – ITT Havrdova E et al. Presented at ECTRIMS, October 10-13, 2012; Lyon, France. P490. CaratteristichePlacebo (n=363) DMF bid (n=359) DMF tid (n=345) GA (n=350) Età, media (SD), aa36.9 (9.24)37.8 (9.35)37.8 (9.39)36.7 (9.06) Femmine, % Anni dalla diagnosi, media (DS)4.8 (5.0)4.9 (5.1)4.6 (5.2)4.4 (4.7) Anni dal primo sintomo di SM, media (DS)7.6 (5.98)8.2 (6.89)7.8 (6.70)7.1 (5.92) Pz con precedenti trattamenti per SMRR, %* Relapses nell’anno precedente, media (DS)1.4 (0.80)1.3 (0.63)1.4 (0.72)1.4 (0.64) EDSS score, media (DS)2.59 (1.17)2.56 (1.20)2.52 (1.19)2.57 (1.22) * Pazienti dovevano avere assunto più di un precedente trattamento per SM. Assunzione di GA era criterio di esclusione. ITT=intent-to-treat; DS=deviazione standard; SMRR=sclerosi multipla recidivante-remittente; EDSS=Expanded Disability Status Scale. Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367: ;

65 DEFINE E CONFIRM: RISULTATI

66 DMF e gravidanze Studi condotti su animali: non sono emerse evidenze di teratogenicità o di un qualche impatto sulla fertilità (femminile e maschile). E’ stata osservata tossicità fetale solo con dosi di farmaco tossiche per la madre. FDA: categoria C Studi di fase: basandosi sull’osservazione di un numero limitato di casi, non è stato osservato alcun aumento nel rischio di anomalie fetali in pazienti esposti a DMF nel primo trimestre di gravidanza. Gold R, et al, P991 ECTRIMS 2013

67 DMF e gravidanze Gold R, et al, P991 ECTRIMS 2013

68 Pazienti inclusi nell’analisi di safety DMF 240 mg StudioPlaceboBIDTID Studio fase 2b a 65−63 DEFINE CONFIRM b TOTALE Tempo totale di follow-up (anni-paziente) c 1,2151,1961,202 a Lower doses of DMF were evaluated (120 mg QD and TID) but are not included in this analysis; b Included a GA comparator arm but data are not included in this analysis; c Excludes time on study while on alternative MS treatment in DEFINE and CONFIRM Phillips T. AAN 2013

69 Pazienti, n (%) Placebo (n=836) DMF BID (n=769) DMF TID (n=823) Qualsiasi evento avverso (AE)769 (92)733 (95)767(93) Eneti avversi seri 173 (21)135 (18)126 (15) Sospensione del trattamento per AE94 (11)109 (14)117 (14) Abbandono dello studio per AE32 (4)61 (8)68 (8) Infezioni469 (56)463 (60)493 (60) Eventi infettivi seri a 12 (1.4)17 (2.2)15 (1.8) Tumori3 (<1)2 (<1) Morte1 (<1) b 1 (<1) c 2 (<1) d Overview dei risultati di safety I casi di morte non erano correlati a DMF (incidenti stradali) a The incidence of serious infections in DEFINE+CONFIRM (not including the Phase 2 study) was 1.6% placebo, 2.2% DMF BID, and 2.0% DMF TID; b Ischemic stroke post-switch to alternative MS medication; c Road traffic accident/ traumatic brain injury post-study withdrawal; d Road traffic accident, MS relapse complicated by intraventricular hemorrhage after last dose Phillips T. AAN 2013

70 Funzionalità epatica e renale Aumentata incidenza di pazienti con valori di ALT/AST > limite superiore di normalità L’aumento tendeva a verificarsi precocemente nel corso del trattamento. La maggior parte dei pazienti aveva un aumento <3 volte il limite superiore di normalità Aumenti ≥3 volte il limite superiore di normalità non erano associati ad aumento dei valori di bilirubina (>2 volte il limite superiore di normalità) Incidenza generale di eventi avversi renali simile fra i vari gruppi Non osservato un pattern correlato a possibile tossicità renale Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367: ; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367: Phillips T. AAN 2013

71 Riassunto safety DEFINE e CONFIRM DMF è stato ben tollerato e non sono state osservate significative differenze con il placebo nell’incidenza globale di AEs, SAEs e AEs che abbiano portano ad interruzione del trattamento AEs più comuni con DMF: flushing e disturbi GI: Si sono verificati precocemente durante il trattamento (soprattutto nel 1° mese) Intensità da lieve a moderata I livelli di globuli bianchi e linfociti si sono ridotti con DMF, ma sono rimasti entro i limiti di normalità Le infezioni erano ugualmente distribuite tra i gruppi Non si sono verificate infezioni opportunistiche nei pazienti in trattamento con DMF Non si sono verificati tumori maligni nei pazienti in trattamento con DMF Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367: ; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367: Phillips T. AAN 2013

72 STUDIO ENDORSE: leucopenia e linfopenia Fox RJ, et al. P077 ECTRIMS 2014

73 Progressione di disabilità mantenuta a 12 settimane *Proporzione di pazienti con progressione di disabilità dopo 96 settimane basata sulla curva di Kaplan-Meier ; † basato su Cox proportion hazards model, corretto per EDSS score (≤2.0 vs >2.0), regione, e età al basale (<40 vs ≥40 anni). Pazienti con progressione di disabilità* (%) Tempo in studio (settimane) BID=38% risk reduction, P=0.005 † TID=34% risk reduction, P=0.013 † 18% 16% 27% BL Placebo DMF BID DMF TID Tempo in studio (settimane) 0 BID=21% risk reduction, P=0.25 † TID=24% risk reduction, P=0.20 † GA=7% risk reduction, P=0.70 † 16% 13% 17% BL Placebo DMF BID DMF TID 13% GA CONFIRMDEFINE Pazienti con progressione di disabilità* (%) Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367: ; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:

74 Riassunto dei principali risultati di efficacia DEFINECONFIRMIntegrated Analysis Endpoint, % Reduction vs Placebo (P Value) DMF bid (n=410) DMF tid (n=416) DMF bid (n=359) DMF tid (n=345) GA (n=350) DMF bid (n=769) DMF tid (n=761) Annualised relapse rate 53 (<0.0001) 48 (<0.0001) 44 (<0.0001) 51 (<0.0001) 29 (0.0128) 49 (<0.0001) 49 (<0.0001) Proportion relapsing 49 (<0.0001) 50 (<0.0001) 34 (0.002) 45 (<0.0001) 29 (0.0097) 43 (<0.0001) 47 (0.0001) Disability progression* 38 (0.0050) 34 (0.0128) 21 (0.2536) 24 (0.2041) 7 (0.7036) 32 (0.0034) 30 (0.0059) DEFINECONFIRMIntegrated Analysis Endpoint, % Reduction vs Placebo (P Value) DMF bid (n=176) DMF tid (n=184) DMF bid (n=169) DMF tid (n=170) GA (n=175) DMF bid (n=345) DMF tid (n=354) New/newly enlarging T2 lesions † 85 (<0.0001) 74 (<0.0001) 71 (<0.0001) 73 (<0.0001) 54 (0.0001) 78 (<0.0001) 73 (<0.0001) Gd+ lesions † 90 (<0.0001) 73 (<0.0001) 74 (<0.0001) 65 (<0.0001) 61 (0.0003) 83 (<0.0001) 70 (<0.0001) New T1 lesions † 72 (<0.0001) 63 (<0.0001) 57 (<0.0001) 65 (<0.0001) 41 (<0.0021) 65 (<0.0001) 64 (<0.0001) *12-week confirmation; † MRI was performed in a subset of patients. Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367: ; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367: ; Supplement to Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367: ; Arnold DL et al. Presented at ECTRIMS; October 19–22, 2011; Amsterdam, The Netherlands. P831; Gold R et al. Presented at ECTRIMS; October 10– 13, 2012; Lyon, France. S151.

75 DMF nei pz con precedente assunzione di IFNs (DEFINE, CONFIRM e POOLED ANALISYS) DMF= dimetil fumarato GA= Glatiramer Acetato Fernandez O, et al. P065 ECTRIMS 2014 EFFICACIA SULLE RICADUTE DEFINE CONFIRMDATI COMBINATI

76 EFFICACIA RADIOLOGICA lesioni T2 e Gd+ in pz trattati con IFN LESIONI T2 LESIONI Gd+ Fernandez O, et al. P065 ECTRIMS 2014 DEFINE CONFIRM DATI COMBINATI Pz precedentemente trattati con IFNs

77 Conte globuli bianchi Lower limit of normal (3.8) Visita (settimana) Conta leucocitaria media (×10 9 /L) Placebo DMF BID DMF TID Phillips T. AAN 2013/Fox AAN 2014

78 FLUSHING Placebo DMF BID DMF TID Eventi di severità per lo più lieve o moderata Overall incidence of flushing and related symptoms: 9% placebo, 45% DMF BID, and 42% DMF TID Comprises the preferred terms ‘flushing’, ‘hot flush’, ‘erythema’, ‘generalized erythema’, ‘burning sensation’, ‘skin burning sensation’, ‘feeling hot’, and ‘hyperemia’ Phillips T. AAN 2013

79 EVENTI GASTROINTESTINALI Overall incidence of GI tolerability events: 31% placebo, 40% DMF BID, and 43% DMF TID a Comprises preferred terms in the Level 2 subordinate Standardised MedDRA Queries 'gastrointestinal nonspecific inflammations' or gastrointestinal nonspecific symptoms and therapeutic procedures’ Eventi di severità per lo più lieve o moderata Phillips T. AAN 2013 Placebo DMF BID DMF TID


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