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NOTA 39 e Bambino SGA Quando inviare dall’endocrinologo.

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Presentazione sul tema: "NOTA 39 e Bambino SGA Quando inviare dall’endocrinologo."— Transcript della presentazione:

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2 NOTA 39 e Bambino SGA Quando inviare dall’endocrinologo

3 QUANDO IL PEDIATRA DEVE INVIARE IL BAMBINO DALL’ENDOCRINOLOGO: ULTIME REWIES DELLA NOTA 39 Antonella Klain Struttura di Auxologia-Endocrinologia Pediatrica A.O.R.N. Santobono-Pausilipon

4 DETERMINA 19 giugno 2014 Modifica alla Nota AIFA 39 - Ormone della crescita (somatotropina) GAZZETTA UFFICIALE DELLA REPUBBLICA ITALIANA Serie generale - n. 154

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6 NOTA AIFA 39 ORMONE DELLA CRESCITA ETA’ NEONATALE In individui con evidenza neuroradiologica di malformazioni/lesioni ipotalamo ipofisarie e segni clinico laboratoristici compatibili con la diagnosi di panipopituitarismo congenito. Tale trattamento dovrebbe essere proseguito ininterrottamente almeno per i primi due anni di vita. Successivamente, previa interruzione della terapia con GH di durata non superiore a tre mesi, dovrebbe essere eseguita una rivalutazione del profilo auxologico, ormonale e laboratoristico finalizzata a determinare l’opportunità e la modalità della prosecuzione del trattamento GH. Come parametri clinico-auxologici nei primi 2 anni di vita, sarà sufficiente fare riferimento alla progressiva decelerazione della velocità di crescita (la letteratura non fornisce a riguardo dati definitivi in termini di DS);. Primi 2 anni di vita – Al di sotto di 2 anni di vita non è necessario praticare i test farmacologici se la RMI ha dimostrato una anomalia della adenoipofisi associata a quella del peduncolo o/e della neuroipofisi in un bambino con decelerazione della velocità di crescita o segni clinici riferibili a ipopituitarismo e\o ipoglicemia

7 NOTA AIFA 39 ORMONE DELLA CRESCITA ETA’ EVOLUTIVA BASSA STATURA DA DEFICIT DI GH definito dai seguenti parametri clinico-auxologici e di laboratorio I)PARAMETRI CLINICI ED AUXOLOGICI a) statura < - 3DS oppure statura < - 2DS e velocità di crescita/anno < -1 DS rispetto alla norma per età e sesso, misurata a distanza di almeno 6 mesi con le stesse modalità; oppure b) velocità di crescita/anno < - 2DS o < DS dopo 2 anni consecutivi anche in assenza di bassa statura; nei primi 2 anni di vita, sarà sufficiente fare riferimento alla progressiva decelerazione della velocità di crescita (la letteratura non fornisce a riguardo dati definitivi in termini di DS); oppure c) malformazioni/ lesioni ipotalamo-ipofisario dimostrate a livello neuroradiologico o difetti ipofisari multipli che comportino deficit di GH accertato in base ad una delle modalità del punto II

8 NOTA AIFA 39 ORMONE DELLA CRESCITA: ETA’ EVOLUTIVA BASSA STATURA DA DEFICIT DI GH definito dai seguenti parametri clinico-auxologici e di laboratorio II) PARAMETRI DI LABORATORIO a)Risposta di GH 10 µg/L esclude la diagnosi di deficit di GH); Oppure b) Risposta di GH < 20 µg/L nel caso uno dei 2 test impiegati sia GHRH+ Arginina o GHRH + Piridostigmina

9 NOTA AIFA 39 ORMONE DELLA CRESCITA ETA’ EVOLUTIVA (MODIFICA) BASSA STATURA DA DEFICIT DI GH definito dai seguenti parametri clinico-auxologici e di laboratorio I)PARAMETRI CLINICI ED AUXOLOGICI a) statura < - 3DS oppure statura < - 2DS e velocità di crescita/anno < -1 DS rispetto alla norma per età e sesso, misurata a distanza di almeno 6 mesi con le stesse modalità; Oppure b) velocità di crescita/anno < - 2DS o < DS dopo 2 anni consecutivi anche in assenza di bassa statura; nei primi 2 anni di vita, sarà sufficiente fare riferimento alla progressiva decelerazione della velocità di crescita (la letteratura non fornisce a riguardo dati definitivi in termini di DS); oppure c) malformazioni/ lesioni ipotalamo-ipofisario dimostrate a livello neuroradiologico o difetti ipofisari multipli che comportino deficit di GH accertato in base ad una delle modalità del punto II BASSA STATURA DA DEFICIT DI GH definito dai seguenti parametri clinico-auxologici e di laboratorio I)PARAMETRI CLINICI ED AUXOLOGICI a) statura < - 3DS oppure statura < - 2DS e velocità di crescita/anno < -1 DS rispetto alla norma per età e sesso, misurata a distanza di almeno 6 mesi con le stesse modalità; o una riduzione della statura di 0,5 DS/anno nei bambini di età superiore a due anni; Oppure d) velocità di crescita/anno < - 2DS o < DS dopo 2 anni consecutivi anche in assenza di bassa statura; nei primi 2 anni di vita, sarà sufficiente fare riferimento alla progressiva decelerazione della velocità di crescita (la letteratura non fornisce a riguardo dati definitivi in termini di DS); oppure d) malformazioni/ lesioni ipotalamo-ipofisario dimostrate a livello neuroradiologico o difetti ipofisari multipli che comportino deficit di GH accertato in base ad una delle modalità del punto II BASSA STATURA DA DEFICIT DI GH definito dai seguenti parametri clinico-auxologici e di laboratorio I)PARAMETRI CLINICI ED AUXOLOGICI a) statura < - 3DS oppure statura < - 2DS e velocità di crescita/anno < -1 DS rispetto alla norma per età e sesso, misurata a distanza di almeno 6 mesi con le stesse modalità; o una riduzione della statura di 0,5 DS/anno nei bambini di età superiore a due anni; Oppure c) Statura inferiore a -1,5 DS rispetto al target genetico e velocità di crescita/anno minore/uguale -2 DS o minore/uguale -1,5 DS dopo 2 anni consecutivi. d) velocità di crescita/anno < - 2DS o < DS dopo 2 anni consecutivi anche in assenza di bassa statura; nei primi 2 anni di vita, sarà sufficiente fare riferimento alla progressiva decelerazione della velocità di crescita (la letteratura non fornisce a riguardo dati definitivi in termini di DS); oppure d) malformazioni/ lesioni ipotalamo-ipofisario dimostrate a livello neuroradiologico o difetti ipofisari multipli che comportino deficit di GH accertato in base ad una delle modalità del punto II BASSA STATURA DA DEFICIT DI GH definito dai seguenti parametri clinico-auxologici e di laboratorio I)PARAMETRI CLINICI ED AUXOLOGICI a) statura < - 3DS oppure statura < - 2DS e velocità di crescita/anno < -1 DS rispetto alla norma per età e sesso, misurata a distanza di almeno 6 mesi con le stesse modalità; o una riduzione della statura di 0,5 DS/anno nei bambini di età superiore a due anni; Oppure c) Statura inferiore a -1,5 DS rispetto al target genetico e velocità di crescita/anno minore/uguale -2 DS o minore/uguale -1,5 DS dopo 2 anni consecutivi. d) velocità di crescita/anno < - 2DS o < DS dopo 2 anni consecutivi anche in assenza di bassa statura; nei primi 2 anni di vita, sarà sufficiente fare riferimento alla progressiva decelerazione della velocità di crescita (la letteratura non fornisce a riguardo dati definitivi in termini di DS); oppure d) malformazioni/ lesioni ipotalamo-ipofisario dimostrate a livello neuroradiologico o difetti ipofisari multipli che comportino deficit di GH accertato in base ad una delle modalità del punto II BASSA STATURA DA DEFICIT DI GH definito dai seguenti parametri clinico-auxologici e di laboratorio I)PARAMETRI CLINICI ED AUXOLOGICI a) statura < - 3DS oppure statura < - 2DS e velocità di crescita/anno < -1 DS rispetto alla norma per età e sesso, misurata a distanza di almeno 6 mesi con le stesse modalità; o una riduzione della statura di 0,5 DS/anno nei bambini di età superiore a due anni; Oppure c) Statura inferiore a -1,5 DS rispetto al target genetico e velocità di crescita/anno minore/uguale -2 DS o minore/uguale -1,5 DS dopo 2 anni consecutivi. d) velocità di crescita/anno < - 2DS o < DS dopo 2 anni consecutivi anche in assenza di bassa statura; nei primi 2 anni di vita, sarà sufficiente fare riferimento alla progressiva decelerazione della velocità di crescita (la letteratura non fornisce a riguardo dati definitivi in termini di DS); oppure d) malformazioni/ lesioni ipotalamo-ipofisario dimostrate a livello neuroradiologico

10 NOTA AIFA 39 ORMONE DELLA CRESCITA: ETA’ EVOLUTIVA (MODIFICA) BASSA STATURA DA DEFICIT DI GH definito dai seguenti parametri clinico-auxologici e di laboratorio II) PARAMETRI DI LABORATORIO a)Risposta di GH 10 µg/L esclude la diagnosi di deficit di GH); Oppure b) Risposta di GH < 20 µg/L nel caso uno dei 2 test impiegati sia GHRH+ Arginina o GHRH + Piridostigmina BASSA STATURA DA DEFICIT DI GH definito dai seguenti parametri clinico-auxologici e di laboratorio II) PARAMETRI DI LABORATORIO a)Risposta di GH < 8 µg/L a 2 test farmacologici eseguiti in giorni differenti Oppure b) Risposta di GH < 20 µg/L nel caso uno dei 2 test impiegati sia GHRH+ Arginina (non si parla piu’ di Piridostigmina)

11 NOTA AIFA 39 ORMONE DELLA CRESCITA: ALTRE CONDIZIONI IN CUI E’ AMMESSA TERAPIA CON GH IN ETA’ PEDIATRICA  Sindrome di Turner citogeneticamente dimostrata;  Deficit staturale nell’insufficienza renale cronica;  Soggetti affetti dalla sindrome di Prader Willi (PWS), geneticamente dimostrata, limitatamente ai casi con diagnosi di deficienza dell’ormone della crescita, con indice di Massa Corporea o Body Mass Index (BMI) < 95°, normale funzionalità respiratoria e non affetti da sindrome dell’apnea ostruttiva del sonno,  Bambini nati piccoli per l’età gestazionale (SGA - Small for Gestational Age) con età uguale o superiore a 4 anni.  Sindrome di Turner citogeneticamente dimostrata;  Deficit staturale nell’insufficienza renale cronica;  Soggetti affetti dalla sindrome di Prader Willi (PWS), geneticamente dimostrata, limitatamente ai casi con diagnosi di deficienza dell’ormone della crescita, con indice di Massa Corporea o Body Mass Index (BMI) < 95°, normale funzionalità respiratoria e non affetti da sindrome dell’apnea ostruttiva del sonno,  Bambini nati piccoli per l’età gestazionale (SGA - Small for Gestational Age) con età uguale o superiore a 4 anni.

12 SGA E TERAPIA CON GH NOTA 39 Bambini nati piccoli per l’età gestazionale (SGA - Small for Gestational Age) con età uguale o superiore a 4 anni. Per poter accedere al trattamento con GH in individui nati SGA è necessario rispondere ai seguenti criteri: peso alla nascita nei nati singoli uguale o inferiore a –2 DS (< 3° centile) per l’età gestazionale, basato sulle tabelle di Gagliardi (L. Gagliardi et Al. “Standard antropometrici neonatali prodotti dalla task-force della Società Italiana di Neonatologia e basati su una popolazione italiana nord-orientale” Riv. Ital. Pediatr. (IJP) 1999; 25: ) e comunque inferiore a 2500 gr. età al momento della proposta di somministrazione del GH uguale o superiore ai 4 anni; statura inferiore o uguale a –2.5 DS e velocità di crescita inferiore al 50° centile. autorizzazione delle Commissione Regionale preposte alla sorveglianza epidemiologica ed al monitoraggio dell’appropriatezza del trattamento con GH. Considerando la relativa limitata esperienza del trattamento con GH negli SGA in Italia, l’autorizzazione al trattamento con rGH in soggetti SGA è concessa per 2 anni previa verifica ed autorizzazione da parte delle Commissioni Regionali preposte alla sorveglianza epidemiologica ed al monitoraggio dell’appropriatezza del trattamento con GH appartenenti alla residenza del paziente. Dopo 2 anni di terapia, il proseguimento terapeutico potrà essere nuovamente autorizzato dalle Commissioni Regionali dopo una verifica dei risultati clinici ottenuti nel periodo di trattamento. In caso di mancata istituzione della commissione regionale, la proposta al trattamento con GH da parte del centro prescrittore dovrà essere indirizzata alla Commissione preposta alla sorveglianza epidemiologica ed al monitoraggio dell’appropriatezza del trattamento con GH presso l’Istituto Superiore di Sanità, che dovrà dare una risposta al centro prescrittore entro giorni trenta dal ricevimento della richiesta.

13 NOTA AIFA 39 ORMONE DELLA CRESCITA: ALTRE CONDIZIONI IN CUI E’ AMMESSA TERAPIA CON GH IN ETA’ PEDIATRICA (MODIFICA)  Sindrome di Turner citogeneticamente dimostrata;  Deficit staturale nell’insufficienza renale cronica;  Soggetti affetti dalla sindrome di Prader Willi (PWS), geneticamente dimostrata, limitatamente ai casi con diagnosi di deficienza dell’ormone della crescita, con indice di Massa Corporea o Body Mass Index (BMI) < 95°, normale funzionalità respiratoria e non affetti da sindrome dell’apnea ostruttiva del sonno,  Bambini nati piccoli per l’età gestazionale (SGA - Small for Gestational Age) con età uguale o superiore a 4 anni.  Sindrome di Turner citogeneticamente dimostrata;  Deficit staturale nell’insufficienza renale cronica;  soggetti affetti dalla sindrome di Prader Willi, geneticamente dimostrata, normale funzionalità respiratoria e non affetti da obesità severa (definita con BMI>95° centile), diabete mellito non controllato, sindrome dell’apnea ostruttiva nel sonno esclusa mediante polisonnografia, tumore in fase attiva, psicosi attiva;  Bambini nati piccoli per l’età gestazionale (SGA - Small for Gestational Age)  Sindrome di Turner citogeneticamente dimostrata;  Deficit staturale nell’insufficienza renale cronica;  soggetti affetti dalla sindrome di Prader Willi, geneticamente dimostrata, normale funzionalità respiratoria e non affetti da obesità severa (definita con BMI>95° centile), diabete mellito non controllato, sindrome dell’apnea ostruttiva nel sonno esclusa mediante polisonnografia, tumore in fase attiva, psicosi attiva;  soggetti con alterata funzione del gene SHOX, geneticamente dimostrata  Bambini nati piccoli per l’età gestazionale (SGA - Small for Gestational Age)  Sindrome di Turner citogeneticamente dimostrata;  Deficit staturale nell’insufficienza renale cronica;  soggetti affetti dalla sindrome di Prader Willi, geneticamente dimostrata, normale funzionalità respiratoria e non affetti da obesità severa (definita con BMI>95° centile), diabete mellito non controllato, sindrome dell’apnea ostruttiva nel sonno esclusa mediante polisonnografia, tumore in fase attiva, psicosi attiva;  soggetti con alterata funzione del gene SHOX, geneticamente dimostrata  Bambini nati piccoli per l’età gestazionale (SGA - Small for Gestational Age)

14 SGA E TERAPIA CON GH NOTA 39 (MODIFICA) Per accedere al trattamento con GH in individui nati SGA è necessario rispondere ai seguenti criteri: 1)peso alla nascita minore/uguale -2 DS (<3° centile) per l’età gestazionale, basato sulle tavole di Bertino 2) e/o lunghezza alla nascita minore/uguale -2 DS secondo le tavole di Bertino 3) età al momento dell’inizio della terapia con GH uguale o superiore ai 4 anni 4) statura inferiore o uguale a -2,5 DS e velocità di crescita inferiore al 50° centile

15 NOTA AIFA 39 ORMONE DELLA CRESCITA: ETA’ DI TRANSIZIONE Viene definita età di transizione quella compresa tra il momento del raggiungimento della statura definitiva del soggetto trattato e l’età di 25 anni. Al raggiungimento della statura definitiva non è più indicata la terapia con GH nelle seguenti patologie: – sindrome di Turner; – insufficienza renale cronica – Sindrome di prader willi – Soggetti nati piccoli per età gestazionale (SGA). Al raggiungimento della statura definitiva la terapia con GH può essere proseguita senza ulteriori rivalutazioni nelle seguenti patologie: – deficit di GH causato da mutazione genetica documentata – panipopituitarismo con difetto di secrezione ormonale multiplo di almeno 3 ormoni ipofisarii. Al raggiungimento della statura definitiva la terapia con rGH negli altri soggetti con deficit di GH può essere proseguita solo se presentano dopo almeno un mese dalla sospensione del trattamento sostitutivo con rGH: – 1) risposta di GH <6 g/L dopo ipoglicemia insulinica (ITT) oppure – 2) risposta di GH <19 g/L dopo test farmacologico con GHRH + arginina. Viene definita età di transizione quella compresa tra il momento del raggiungimento della statura definitiva del soggetto trattato e l’età di 25 anni. Al raggiungimento della statura definitiva non è più indicata la terapia con GH nelle seguenti patologie: – sindrome di Turner; – insufficienza renale cronica – soggetti con alterata funzione del gene SHOX – Soggetti nati piccoli per età gestazionale (SGA). Al raggiungimento della statura definitiva la terapia con GH può essere proseguita senza ulteriori rivalutazioni nelle seguenti patologie: – deficit di GH causato da mutazione genetica documentata – panipopituitarismo congenito od organico inclusa la Sindrome di Prader Willi. Al raggiungimento della statura definitiva la terapia con rGH negli altri soggetti con deficit di GH può essere proseguita solo se presentano dopo almeno un mese dalla sospensione del trattamento sostitutivo con rGH: – 1) risposta di GH <6 g/L dopo ipoglicemia insulinica (ITT) oppure – 2) risposta di GH <19 g/L dopo test farmacologico con GHRH + arginina. – Al raggiungimento della statura definitiva la terapia con rGH nei soggetti con sindrome di Prader Willi può essere proseguita se presentano: a) tre deficit ipofisari associati; b) risposta di GH dopo test farmacologico con GHRH + arginina <4.1 μg/L dopo almeno un mese dalla sospensione del trattamento sostitutivo con rGH.

16 NOTA AIFA 39 ORMONE DELLA CRESCITA: ETA’ ADULTA E’ indicata la terapia con rGH in soggetti adulti, di età superiore a 25 anni, con livelli di GH allo stimolo con ipoglicemia insulinica <3 μg/L o, in presenza di controindicazioni al test di ipoglicemia insulinica, con picco inadeguato di GH dopo stimoli alternativi, nei casi di: a) ipofisectomia totale o parziale (chirurgica, da radiazioni); b) ipopituitarismo idiopatico, post traumatico, da neoplasie sellari e parasellari. E' indicata la terapia con rGH in pazienti adulti (con BMI <29.9 kg/m2), con età maggiore di 25 anni, se presentano – un picco di GH dopo test dell'ipoglicemia insulinica (ITT) < 3 μg/L – oppure dopo test GHRH + arginina 30 kg/m2) il picco di GH dopo GHRH + arginina dovrà essere < 4 μg/L. Per – a) ipopituitarismo post ipofisectomia totale o parziale (chirurgica, da radiazioni); – b) ipopituitarismo idiopatico, post ipofisite autoimmune, post trauma cranio-encefalico, da terapie chirurgiche o radianti per neoplasie sellari e parasellari, da sella vuota primitiva, da Sindrome di Sheehan. – c) pazienti con deficit congenito di GH da causa genetica dimostrata.

17 POSSIBILITA’ DI TRATTARE I BAMBINI NATI PICCOLI PER L’ETA’ GESTAZIONALE (SGA) Daniela Cioffi Struttura di Auxologia-Endocrinologia Pediatrica A.O.R.N. Santobono-Pausilipon

18 SGA E COMPLICANZE ASSOCIATE  Aumentato rischio di mortalità  Aumentata morbilità Complicanze metaboliche Intolleranza glucidica, Insulino- resistenza, DM II Ipertensione arteriosa e patologia cardiovascolare Dislipidemia; sindrome metabolica Sovrappeso/Obesità Compromissione staturale

19 Neonato che alla nascita presenta un peso e/o una lunghezza inferiori a – 2 Deviazioni Standard (DS), rispetto a quelli attesi per la sua età gestazionale. BAMBINO NATO PICCOLO PER ETA’ GESTAZIONALE (SGA) Rigoroso dating gestazionale (basato sull’esame ecografico effettuato nel primo trimestre di gravidanza) Precise misure, alla nascita, del peso e della lunghezza Riferimenti, per peso e lunghezza, adeguati alla popolazione di appartenenza

20 BAMBINO NATO PICCOLO PER ETA’ GESTAZIONALE (SGA) Valutazione antropometrica neonatale:

21 SGA E IUGR  Processo che determina una ridotta velocità di crescita fetale, con conseguente compromissione del potenziale di crescita  Diagnosi prenatale basata su misure effettuate durante l’esame ecografico Condizione auxologica post- natale IUGR (Ritardo di crescita intrauterino) SGA (Small for gestational age) I bambini con IUGR hanno maggiore probabilità di nascere SGA - Non sempre le due condizioni sono correlate - Quando coesistono vi è un aumento della morbilità e mortalità perinatale

22 EZIOLOGIA DELLO SGA  40% casi: non conosciuta  60% cause materne, fetali e placentari  50% casi: fattori materni (malnutrizione, ipossia, DM, farmaci, patologie renali, vascolari, ematologiche, infezioni, fattori socio-dermografici)  5% casi: fattori fetali (anomalie congenite, cromosomiche, infezioni e anomalie ormonali)  Meno del 5% casi: fattori placentari (insufficienza placentare, infarto, alterazioni vascolari)

23 SGA e CRESCITA STATURALE  85-90% bambini SGA: recupero staturale (catch-up growth), con statura adulta nella norma Tale processo si realizza nei primi 12 mesi di vita e si conclude intorno al 2° anno (se nato a termine) o 4° anno (se nato pre-termine)  10-15% bambini SGA: non si ha recupero staturale con una bassa statura adulta (statura finale < - 2DS)

24 SGA ed asse GH- IGF1 Dai numerosi studi condotti emerge un’ ampia eterogenicità nei meccanismi responsabili della scarsa crescita  alcuni studi hanno evidenziato una normale funzionalità dell’asse  in altri studi sono emerse alterazioni di vario tipo (dal deficit di secrezione spontanea di GH fino all’insensibilità all’IGF1) Nei bambini SGA la valutazione dell’asse non è richiesta

25 SGA e complicanze metaboliche Tali alterazioni sono particolarmente evidenti nei soggetti con precoce recupero ponderale, in quanto tale risposta di compenso promuove, oltre al raggiungimento del potenziale di crescita, un eccessivo deposito di tessuto adiposo durante il periodo di Intolleranza glucidica, Insulino- resistenza, DM II Ipertensione arteriosa e patologia cardiovascolare Dislipidemia; sindrome metabolica Sovrappeso/Obesità ‘’ ri-nutrizione post-natale’’

26 SGA e PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI E METABOLICHE: INSULINO-RESISTENZA E DM (I)  Eziologia non del tutto chiara  Ipotesi più accreditata ‘’Thriftygenotipe’’ Responsabilità dell’ insulino-resistenza di geni attivati dall’ambiente intrauterino sfavorevole, che permettono la sopravvivenza e la crescita del feto

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28 SGA e PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI E METABOLICHE: Ipotesi ‘’Thriftygenotipe’’ Ambiente intrauterino sfavorevole Adattamenti del feto Dirottamento dei nutrienti (che sono limitati) verso organi essenziali come il cervello BRAIN SPARING EFFECT Ridotti nutrienti verso altri organi importanti, come il pancreas. Cambiamenti nella sensibilità all’insulina, ridotta massa di cellule beta Adeguata omeostasi del glucosio a breve termine DMII in tempi di abbondanza di nutrienti

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30 SGA e METABOLISMO OSSEO  Dimostrato nei bambini SGA una riduzione del contenuto minerale osseo  Ulteriore diminuzione se associata prematurità e IUGR

31 SGA e SISTEMA NERVOSO CENTRALE  I numerosi studi condotti sia su animali che su esseri umani hanno dimostrato la presenza di recettori per il GH nel cervello (principalmente nel plesso corioideo, ipotalamo, ipofisi, putamen ed ippocampo), confermando che tale organo rappresenta un bersaglio dell’ormone della crescita  Negli adulti gli effetti del GH sulla funzione neurocognitiva sono noti ed ampiamente descritti

32 SGA e SISTEMA NERVOSO CENTRALE NEI BAMBINI SGA  Nei bambini SGA sono state descritte alterazioni intellettive e cognitive  Gli studi condotti sugli effetti del GH esogeno sulla funzione cognitiva ed intellettiva in questi bambini sono ancora pochi e contraddittori  Non vi sono evidenze conclusive che il trattamento con GH negli SGA abbia effetti benefici sulla funzione cognitiva/ intellettiva  Sono necessari ulteriori studi per definire tale aspetto

33 J Pediatr.J Pediatr Small for gestational age and intrauterine growth restriction decreases cognitive function in young adults. Løhaugen GC Løhaugen GC 1, Østgård HF, Andreassen S, Jacobsen GW, Vik T, Brubakk AM, Skranes J, Martinussen M.Østgård HFAndreassen SJacobsen GWVik TBrubakk AMSkranes JMartinussen M 1 Department of Laboratory Medicine, Children's and Women's Health, Norwegian University of Science and Technology, Trondheim, Norway. SISTEMA NERVOSO CENTRALE NEGLI ADULTI NATI SGA OBJECTIVE: To examine the effect on adult cognitive function of being born small for gestational age (SGA), and to evaluate whether cognitive function is related to intrauterine growth restriction (IUGR). I giovani adulti nati SGA avevano un QI più basso rispetto ai controlli (correlazione con IUGR)

34 J. Pediatr.J. Pediatr Nov. Brain morphometry and cognition in young adults born small for gestational age at term. Ostgård HF Ostgård HF 1, Løhaugen GC 2, Bjuland KJ 1, Rimol LM 1, Brubakk AM 3, Martinussen M 4, Vik T 1, Håberg AK 5, Skranes J 2.Løhaugen GCBjuland KJRimol LMBrubakk AMMartinussen MVik THåberg AKSkranes J SISTEMA NERVOSO CENTRALE NEGLI ADULTI NATI SGA OBJECTIVES: To examine brain volumes and cortical surface area and thickness and to relate these brain measures to cognitive function in young adults born small for gestational age (SGA) at term compared with non-SGA control patients. RESULTS: The SGA group showed regional reductions in cortical surface area, particularly in the frontal, parietal, and temporal lobes. Total brain volume, cortical gray matter, cerebral white matter, and putamen volumes were reduced in the SGA group compared with control patients, but there were no differences in specific subcortical brain structure volumes when correcting for intracranial volume. Reductions were most pronounced among SGA subjects with FGR. No associations were found between brain measures and IQ measures in either group. CONCLUSION: Young adults born SGA at term show a global reduction in brain volume as well as regional reductions in cortical surface area. We speculate whether these reductions may be confined to those exposed to FGR(Fetal Growth Restriction). None of the brain measures correlated with cognition OBJECTIVES: To examine brain volumes and cortical surface area and thickness and to relate these brain measures to cognitive function in young adults born small for gestational age (SGA) at term compared with non-SGA control patients. RESULTS: The SGA group showed regional reductions in cortical surface area, particularly in the frontal, parietal, and temporal lobes. Total brain volume, cortical gray matter, cerebral white matter, and putamen volumes were reduced in the SGA group compared with control patients, but there were no differences in specific subcortical brain structure volumes when correcting for intracranial volume. Reductions were most pronounced among SGA subjects with FGR. No associations were found between brain measures and IQ measures in either group. CONCLUSION: Young adults born SGA at term show a global reduction in brain volume as well as regional reductions in cortical surface area. We speculate whether these reductions may be confined to those exposed to FGR(Fetal Growth Restriction). None of the brain measures correlated with cognition Riduzione globale del volume cerebrale nei giovani adulti nati SGA

35 SGA E TERAPIA CON GH Nel 2006 è stata organizzata una ‘’Consensus Conference’’ in cui sono state stabilite le Linee Guida per la gestione del bambino nato SGA, delineandone l’approccio diagnostico- terapeutico

36 OBIETTIVO DELLA TERAPIA  Indurre recupero staturale e normalizzare il canale di crescita per ottenere una statura finale inquadrata nel target genetico  Ridurre il rischio di patologia metabolica  Migliorare la qualità di vita

37 OBIETTIVO DELLA TERAPIA  L’uso del GH per il trattamento dei bambini nati SGA è stato approvato sia dalla FDA (Food and Drug Administration) che dall’ EMEA (European Medicines Agency) ormai da diversi anni  FDA: 2001  EMEA: 2003

38 Indicazioni al trattamento con GH nei bambini SGA di bassa statura approvate da FDA ed EMEA FDA (2001)EMEA (2003) Età all’inizio del trattamento (anni) 24 Altezza all’inizio del trattamento Non stabilita< -2.5 DS Velocità di crescita prima del trattamento Assenza di recupero staturale < 0 DS per età Riferimento al MPH Non stabilitaAltezza SDS < - 1 DS Rispetto all’MPH SDS Dose (µg/Kg/die) 70 (0.07 mg/kg/die = 0.49 mg/kg/set = 1.47 U/kg/set) 35 (0.035 mg/Kg/set = 0.25 mg/Kg/set = 0.74 U/Kg/set)

39 SGA E TERAPIA CON GH In Italia da dicembre 2009 con la modifica della nota AIFA 39 (supplemento ordinario n. 229 della Gazzetta Ufficiale) il farmaco è prescrivibile e rimborsabile dal Sistema Sanitario Nazionale Tuttavia oltre alla presenza di criteri clinici, necessaria autorizzazione delle Commissioni Regionali preposte alla sorveglianza epidemiologica ed al monitoraggio dell’appropriatezza del trattamento con GH. Autorizzazione per 2 anni, poi verifica risultati per nuova autorizzazione a proseguire la terapia

40 SGA E TERAPIA CON GH (NOTA 39)

41 SGA E TERAPIA CON GH (NOTA 39) Peso alla nascita uguale o inferiore a – 2 DS (< 3° centile) per l’età gestazionale o comunque inferiore a 2500 gr Età al momento della proposta di somministrazione del GH uguale o superiore ai 4 anni Statura < o uguale a -2.5 DS e velocità di crescita < al 50° centile Autorizzazione delle Commissioni Regionali (per trattamento per 2 anni, dopo i quali il proseguimento terapeutico potrà essere nuovamente autorizzato dopo una verifica dei risultati clinici ottenuti)

42 SGA E TERAPIA CON GH: NOVITA’ _______________________________________________

43 SGA E TERAPIA CON GH: NOVITA’

44 SGA E TERAPIA CON GH  Inizio precoce della terapia - Importante per raggiungimento statura adulta adeguata - Ritardo terapeutico associato a ridotta risposta staturale  Prima di iniziare la terapia escludere altre cause di bassa statura - Cure mediche che interferiscono negativamente con la crescita - Malattie croniche / Disordini endocrini - Sindromi associate alla bassa statura  I test da stimolo per GH non sono richiesti di routine

45 SGA E TERAPIA CON GH: EFFICACIA - Una recente meta-analisi dei principali studi ha dato conclusioni positive - Dimostrata nei soggetti trattati un’altezza superiore rispetto ai soggetti non trattati - Guadagno staturale emerso è di 9.5 cm durante la terapia con GH in confronto ad 1.6 cm nei soggetti cresciuti spontaneamente BUONI RISULTATI SULLA STATURA FINALE (Efficacia dimostrata da numerosi studi) Maiorana A, Cianfarani S. Impact of growth hormone therapy on adult height of children born small for gestational age. Pediatrics 2009; 124: e

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47 SGA E TERAPIA CON GH: FATTORI PREDITTIVI  Età cronologica all’inizio della terapia  Statura all’inizio della terapia  Target genetico  Durata della terapia  Durata del trattamento prima della pubertà

48 SGA E TERAPIA CON GH DOSAGGIO:Valutazione alto dosaggio vs basso dosaggio  Gli studi dimostrano che alte dosi (0.067 mg/kg/die) non determinano una differenza statisticamente significativa sulla statura finale rispetto a bassi dosaggi (0.033 mg/kg/die) CONTINUITA’ TERAPIA:Valutazione trattamento continuo vs discontinuo  Risultati migliori con trattamento continuo

49 Bannink E, Djurhuus CB, Christensen T, Jons K, Hokken-Koelega A. Adult height and healt-related quality of life after growth hormone therapy in small for gestational age subjects. J Med Econom 2010; 13: QUALITA’ DI VITA (QoL) E’ noto che la bassa statura si associa a problemi psico- sociali OBJECTIVE: To estimate health-related quality of life (HRQoL) in non-growth hormone deficient (GHD) small for gestational age (SGA) children before and after growth hormone (GH) treatment to adult height (AH). CONCLUSIONS: GH treatment in short children born SGA without signs of persistent catch-up growth was associated with significant improvement in HRQoL and normalisation of AH. OBJECTIVE: To estimate health-related quality of life (HRQoL) in non-growth hormone deficient (GHD) small for gestational age (SGA) children before and after growth hormone (GH) treatment to adult height (AH). CONCLUSIONS: GH treatment in short children born SGA without signs of persistent catch-up growth was associated with significant improvement in HRQoL and normalisation of AH. La terapia con GH nei bambini nati SGA è associata a - normalizzazione della statura adulta - migliore Qualità di Vita

50 SGA E TERAPIA CON GH: EFFETTI COLLATERALI  GH e METABOLISMO GLICIDICO  Incrementi dei valori di glicemia ed insulina a digiuno ma senza cambiamenti dell’ HbA1c (Hb glicosilata)  Dopo sospensione del trattamento normalizzazione di tali valori  EFFETTI SUL METABOLISMO GLICIDICO REVERSIBILI  METABOLISMO LIPIDICO  PRESSIONE ARTERIOSA  BMI  MASSA OSSEA NON RIPORTATI EFFETTI

51 SGA E TERAPIA CON GH: EFFETTI COLLATERALI CONCLUSIONI  Risultati tranquillizzanti sulla terapia con GH nei bambini nati SGA

52 TAKE HOME MESSAGE I bambini SGA possono avere complicanze mediche, oltre che una peggiore qualità di vita Identificare i bambini nati SGA Follow-up periodico al fine di una precoce identificazione delle complicanze associate alla condizione di SGA Invio ad una Struttura Specialistica di Endocrinologia Pediatrica

53 Grazie per l’attenzione

54 BIBLIOGRAFIA 1. Saenger P, Czernichow P, Hughes I, Reiter E. O. Small for gestational age: Short stature and beyond. Endocrine Reviews 2007; 28 (2): Bertino E, Milani S, Fabris C, De CM. Neonatal anthropometric charts: what they are, what they are not. Arch Dis Child Fetal Fetal Neonatal. Ed 2007; 92: F7-F Houk C.P, Lee P.A. Early diagnosis and treatment referral of children born small for gestational age without catch-up growth are critical for optimal growth outcomes. International Journal of Pediatric Endocrinology, 2012: Sas T, Mulder P, Hokken-Koelega A. Body composition, blood pressure, and lipid metabolism before and during long-term growth hormone (GH) treatment in children with short stature born small for gestational age either with or without GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2000; 87 (10):

55 BIBLIOGRAFIA 5. De Bie H.M, Oostrom K.J, Delemarre-van de Waal H.A. Brain development, intelligence and cognitive outcome in children born small for gestational age. Hormon research in paediatrics, 2010; 73(1): Clayton P.E, Cianfarani S, Czernichow P, Johannsson G, Rapaport R, Rogol A. Management of the child born small for gestational age through to adulthhod: A Consensus Statement of the International Societies of Pediatric Endocrinology and the Growth Hormone Research Society. J. Clin Endocrinol Metab, 2007; 92: Reinehr T, Kleber M, Toschke AM. Small for gestational age status is associated with metabolic syndrome in overweight children. Eur J Endocrinol 2009; 160(4):

56 BIBLIOGRAFIA 8. Beltrand J, Alison M, Nicolescu R, Verkauskiene R, Deghmoun S, Sibony O, Sebag G, Levy-Marchal C. Bone mineral content at birth is determined both by birth weight and fetal growth pattern. Pediatric Research 2008; 64(1): Carel J, Chatelain P, RochiccioliP, Chaussain J-L. Improvement in adult height after growth hormone treatment in adolescents with short stature born small for gestational age: Results of a randomized controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(4): Maiorana A, Cianfarani S. Impact of growth hormone therapy on adult height of children born small for gestational age. Pediatrics 2009; 124: e

57 BIBLIOGRAFIA 11. Bannink E, Djurhuus CB, Christensen T, Jons K, Hokken-Koelega A. Adult height and healt-related quality of life after growth hormone therapy in small for gestational age subjects. J Med Econom 2010; 13: Van dijk M, Bannink E.M.N, van Pareren Y.K, Mulder P.G.H, Hokken-Koelega A.C.S. Risk factors for diabetes mellitus 2 and metabolic syndrome are comparable for previously growth hormone- treated young adults born small for gestational age (SGA) and untreated short SGA controls. J Clin


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