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La desensibilizzazione orale: opportunità e limiti Alberto Martelli Bologna 27.2.2015 Ospedale Santa Corona Garbagnate Milanese.

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1 La desensibilizzazione orale: opportunità e limiti Alberto Martelli Bologna Ospedale Santa Corona Garbagnate Milanese

2 Blank U. et al. Vesicular trafficking and signaling for cytokine and chemokine secretion in mast cells. Front Immunol. 2014;5:453. La vera opportunità

3 Opportunità e limiti Essere sicuri che sia ancora allergico e non abbia già trovato spontaneamente la tolleranza Età Pregressa reazione all’alimento Se si lavora in una struttura ospedaliera dove manca assistenza rianimatoria o un percorso ben strutturato Assenza di alcuni fattori concomitanti

4 RCT per OIT e SLIT Moran TP et al.Oral and sublingual immunotherapy for food allergy: current progress and future directions. Curr Opin Immunol Aug 20.

5 Non eseguito Tpo anche in assenza di anafilassi Wang J et al. Oral and sublingual immunotherapy for food allergy. Asian Pac J Allergy Immunol. 2013;31:

6 Opportunità e limiti Essere sicuri che sia ancora allergico e non abbia già trovato spontaneamente la tolleranza Età Pregressa reazione all’alimento Se si lavora in una struttura ospedaliera dove manca assistenza rianimatoria o un percorso ben strutturato Assenza di alcuni fattori concomitanti

7 Brożek JL et al. Oral immunotherapy for IgE-mediated cow's milk allergy: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Allergy 2012;42: Trial randomizzati per APLV IgE mediata

8 Brożek JL et al. Oral immunotherapy for IgE-mediated cow's milk allergy: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Allergy 2012;42: Studi osservazionali per APLV IgE mediata

9 I centri per SOTI che hanno risposto

10 Italia: da che età in poi sottoponi i bambini alla DOPA? A.Appena posta la diagnosi (a qualunque età, anche entro il 1° anno di vita) B. Dal compimento del 1° anno di vita C. Dal compimento del 2° anno di vita D. Dal compimento del 3° anno di vita E. Dal compimento del 4° anno di vita F. Dal compimento del 5° anno di vita G. Dal compimento del 6° anno di vita ABCDEFG Meglio P. et al. The oral food desensitization in the Italian allergy centres. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2015; accepted for pubblication

11 Opportunità e limiti Essere sicuri che sia ancora allergico e non abbia già trovato spontaneamente la tolleranza Età Pregressa reazione all’alimento Se si lavora in una struttura ospedaliera dove manca assistenza rianimatoria di pronta disponibilità Assenza di alcuni fattori concomitanti

12 Quali sono le caratteristiche del paziente ideale? A.Anafilattici per tracce o per dosi molto basse B.Soggetti con una tolleranza parziale C. Entrambi ABC 4416 Meglio P. et al. The oral food desensitization in the Italian allergy centres. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2015; accepted for pubblication

13 Beyer K. A European perspective on immunotherapy for food allergies J Allergy Clin Immunol 2012;129: SOTI per arachidi: criteri

14 Opportunità e limiti Essere sicuri che sia ancora allergico e non abbia già trovato spontaneamente la tolleranza Età Pregressa reazione all’alimento Se si lavora in una struttura ospedaliera dove manca assistenza rianimatoria o un percorso ben strutturato Assenza di alcuni fattori concomitanti

15 Il Centro ha la disponibilità di un rianimatore che possa intervenire Sì, Il rianimatore è presente durante la procedura Sì, ma interviene solo su richiesta No ABC 0230 Meglio P. et al. The oral food desensitization in the Italian allergy centres. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2015; accepted for pubblication

16 Burks AW et al. Sublingual immunotherapy for peanut allergy: Long-term follow- up of a randomized multicenter trial. J Allergy Clin Immunol Feb 3. pii: S (14) Un vero limite: le arachidi

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19 Opportunità e limiti Essere sicuri che sia ancora allergico e non abbia già trovato spontaneamente la tolleranza Età Pregressa reazione all’alimento Se si lavora in una struttura ospedaliera dove manca assistenza rianimatoria o un percorso ben strutturato Assenza di alcuni fattori concomitanti

20 Quale dei seguenti fattori consideri elementi di esclusione per la DOPA? (possibili più risposte) A. Shock anafilattico per l’alimento in causa B. Asma non controllato C. Asma da esercizio fisico D. Dermatite atopica E.Concomitante patologia allergica NON alimento dipendente F. Inaffidabilità dei genitori G. Eccessiva lontananza dal PS ABCDEFG Meglio P. et al. The oral food desensitization in the Italian allergy centres. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2015; accepted for pubblication

21 Esercizio fisico Infezioni virali Digiuno Flussi mestruali Recidiva di asma bronchiale Fattori associati ad aumentato rischio di reazione in corso di SOTI Nowak-Wegrzyn A et al. Is oral immunotherapy the cure for food allergies? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010;10:214-9.

22 Caminiti L. et al. Food-exercise-induced anaphylaxis in a boy successfully desensitized to cow milk. Allergy 2007;62: Bambino di 9 anni che era stato diagnosticato con anafilassi (orticaria e wheezing) per APLV a 8 mesi. Diagnosi con DBPCFC SOTI prescritta per età e per persistenza anafilassi Alla fine della SOTI: il bambino assumeva 300 ml di latte vaccino a colazione Partita di calcio 30 minuti dopo la colazione con latte vaccino All’inizio del secondo tempo: orticaria, angioedema, wheezing e dispnea. Terapia immediata con adrenalina i.m., difenidramina e betametasone. Ricoverato in terapia intensiva 2 mesi dopo nuovo analogo episodio: confermato Libera introduzione delle PLV senza successivo sforzo fisico FDEIAn da APLV dopo guarigione indotta da SOTI Con lo sforzo la tolleranza viene persa

23 Nuove opportunità

24 EPIT: una vera opportunità?

25 EPIT: pochi eventi avversi nell’APLV Dupont C et al. Cow’s milk epicutaneous immunotherapy in children: a pilot trial of safety, acceptability, and impact on allergic reactivity. J Allergy Clin Immunol 2010, 125:

26 Opportunità non confermata: IFN-gamma e SOTI Noh G et al. A pilot study of interferon-gamma-induced specific oral tolerance induction (ISOTI) for immunoglobulin E-mediated anaphylactic food allergy. J Interferon Cytokine Res. 2009;29: pz con anafilassi da PLV, uovo e grano 10 pz SOTI + IFN-gamma: tolleranza in tutti 5 pz SOTI: nessuna tolleranza 5 pz IFN-gamma: nessuna tolleranza 5 pz nessuna terapia (gruppo controllo): nessuna tolleranza

27 Tang ML et al. Administration of a probiotic with peanut oral immunotherapy: A randomized trial. J Allergy Clin Immunol 2015 Jan 12.. Opportunità da confermare: cosa succede quando si danno i probiotici

28 Tang ML et al. Administration of a probiotic with peanut oral immunotherapy: A randomized trial. J Allergy Clin Immunol 2015 Jan 12.. Opportunità da confermare: cosa succede quando si usa il Lactobacillus rhamnosus

29 Supersintesi dell’opportunità Quando i benefici superano i costi (variabile il peso in ogni famiglia)

30 Quale fenotipo clinico si giova della SOTI?

31 La tolleranza rimane a lungo termine?

32 Il sistema immunitario come si comporta nel tempo?

33 Conclusioni La SOTI deve essere considerata ancora una terapia sperimentale. Non può essere estesa al di fuori di determinati ambiti. Non conosciamo efficacia per età anche se é ragionevole aspettare fino a 5 anni Conosciamo in parte il grado di protezione indotto Non sappiamo come funziona Non conosciamo bene i co-fattori che alterano l'andamento della procedura Non possiamo predirne l'esito

34 García-Ara MC et al. Cow's milk-dependent, exercise-induced anaphylaxis: case report of a patient with previous allergy to cow's milk. J Allergy Clin Immunol 2003;111: FDEIAn da APLV dopo guarigione spontanea Con lo sforzo la tolleranza viene persa

35 Rapida tolleranza nelle forme non IgE mediate Saarinen KM. Clinical course and prognosis of cow's milk allergy are dependent on milk-specific IgE status. J Allergy Clin Immunol. 2005; 116:869-75

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37 Quali bambini sottoponi alla DOPA A.Quelli con patologia alimento dipendente IgE mediata B.Quelli con patologia alimento dipendente solo NON IgE mediata (ritardata tipo FPIES) C.I bambini con entrambe le condizioni ABC 1805 Meglio P. et al. The oral food desensitization in the Italian allergy centres. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2015; accepted for pubblication

38 Opportunità e limiti Essere sicuri che sia ancora allergico e non abbia già trovato spontaneamente la tolleranza Età Allergia IgE mediata Pregressa reazione all’alimento Se si lavora in una struttura ospedaliera dove manca assistenza rianimatoria o un percorso ben strutturato Assenza di alcuni fattori concomitanti

39 Burks AW et al. Sublingual immunotherapy for peanut allergy: Long-term follow- up of a randomized multicenter trial. J Allergy Clin Immunol Feb 3. pii: S (14) Limite: e se si sospende? Dopo l’osservazione ad un anno è stata pubblicata l’osservazione a 3 anni di follow-up La valutazione veniva effettuata in 40 soggetti attraverso un TPO con somministrazione di 10 g di polvere dopo 3 anni di SLIT quotidiana A 3 anni la SLIT era discontinuata per 8 mesi. Faceva seguito nuovo challenge sempre di 10 g di polvere 98% delle dosi erano tollerate senza reazioni severe o uso dell’adrenalina Più del 50% hanno interrotto la terapia Alla fine dello studio solo 4 erano del tutto desensibilizzati

40 Immunoterapia orale Immunoterapia sublinguale Immunoterapia epicutanea Immunotherapia con antigeni alimentari modificati Immunoterapia con vaccino ricombinante per arachidi (a recombinant peanut vaccine) Albin S et al. Potential treatments for food allergy. Immunol Allergy Clin North Am 2015;35: I vari tipi di immunoterapia

41 PERCORSO REGIONALE SOTI ISCRIZIONE A EXPO 2015 BEST PRACTICES - EXPO Milano 2015 International Call for Best Sustainable Development Practices on food security FOOD SAFETY AND QUALITY OF LIFE IN CHILDREN WITH SEVERE FOOD ALLERGY: THE LOMBARDY REGION SOTI PROGRAMME OF ORAL DESENSITIZATION has been admitted to the evaluation process. The evaluation process is carried out by the International Selection Committee (ISC).

42 Dopo SOTI, challenge con prova da sforzo? If SOTI was successful in standard conditions, should we test the tolerance to food under stressing conditions? It has been reported, for example, that physical exercise for a few hours after the ingestion of the food used in SOTI can induce an anaphylactic reaction. When SOTI induce tolerance, should we then perform oral challenge, followed by an adequate physical exercise? Miceli Sopo S. et al. Specific oral tolerance induction (SOTI) in pediatric age: clinical research or just routine practice?. Pediatr Allergy Immunol 2009; 1-4.

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44 Troppo azzardo … Ripetute dosi di adrenalina im Trasferimento in rianimazione Adrenalina ev Intubazione…

45 Grazie UOC di Pediatria e Nido Ospedale S. Corona Garbagnate Milanese MD Elisabetta Allievi Carlo Bonfanti Roberta Bottone Laura Busato Clelia Colnaghi Laila Mistura Daniela Origgi Gabriella Piacentini Alessandro Rosco Lorenza Serradori Giovanni Traina Dietista Busani Antonia UOC di Pediatria Ospedale Caduti Bollatesi Bollate MD Francesca Atzeri Roberta Bianchi Roberto Colombo Adriana Girasole Claudio Verdura Mario Vernich Dietista Maria Bergamaschi

46 Anafilassi in età pediatrica: i tempi di reazione La fase di latenza tra esposizione all’allergene e esordio dei sintomi è inversamente correlata con l’età del paziente Novembre E, Pediatrics 1998; 101(4): e8

47 Anaphylaxis death rates by cause and age group Liew WK. J Allergy Clin Immunol 2009;123:

48 L’immunoterapia epicutanea E’ possibile che la mucosa intestinale del bambino con AA sia danneggiata e non possa promuovere un meccanismo di tolleranza per le vie solite. EPIT è basata sull’applicazione, in cute indenne, dell’allergene incorporato in nanoparticelle L’uso di nanoparticelle per il rilascio allergenico può essere orientato per le cellule dendritiche che presentano l’allergene al sistema T cellulare Le nanoparticelle possono essere progettate per un “release” allergenico modulato evitando la necessità di dosi singole Le nanoparticelle sono state generate e testate anche per il supporto delle proteine dell’arachide.

49 Le novità?

50 Clark AT et al. Successful oral tolerance induction in severe peanut allergy. Allergy 2009;64: SOTI: efficacia in 4 ragazzi con anafilassi all’arachide

51 Moran TP et al. Oral and sublingual immunotherapy for food allergy: current progress and future directions. Curr Opin Immunol Aug 20. L’immunoterapia epicutanea

52 Blank U. et al. Vesicular trafficking and signaling for cytokine and chemokine secretion in mast cells. Front Immunol. 2014;5:453. La vera opportunità

53 RCT per OIT e SLIT Moran TP et al.Oral and sublingual immunotherapy for food allergy: current progress and future directions. Curr Opin Immunol Aug 20.

54 WAO 2013: evidence base “However, at this time, food allergen immunotherapy is still not ready for use outside the context of controlled trials approved by research ethics boards”. Simons FE et al. World Allergy Organization Anaphylaxis Guidelines: 2013 Update of the Evidence Base. Int Arch Allergy Immunol. 2013;162:

55 Conclusione della Cochrane 2012 per APLV Because there are no standardized protocols, guidelines would be required prior to incorporating desensitization into clinical practice. Yeung JP et al. Oral immunotherapy for milk allergy. Cochrane Database Syst Rev Nov

56 Meta-analisi In patients with IgE-mediated cow’s milk allergy, oral immunotherapy likely increases the probability of achieving tolerance of cow’s milk compared to elimination diet alone. This benefit has to be balanced against frequent and potentially serious adverse effects. Brożek JL. et al. Oral immunotherapy for IgE-mediated cow's milk allergy: a systematic review and meta-analysis. Clinical & Exp Allergy 2011;42:363–74.

57 Traister RS et al. Community opinions regarding oral immunotherapy for food allergies. Ann Allergy Asthma Immunol. 2012;109: Survey del KFA

58 Perché perplessità nella non IgE mediata 1.Nella coorte coreana si dimostra una risoluzione in più del 60% a 10 mesi di età. 2.Nella coorte israeliana 90% di risoluzione della FPIES da PLV all’età di 3 anni 1.Hwang J-B et al. Prospective follow-up oral food challenge in food protein-induced enterocolitis syndrome. Arch Dis Child.2009;94:425– Katz Y et al. The prevalence and natural course of food protein-induced enterocolitis syndrome to cow’s milk: a large-scale, prospective population-based study. J Allergy Clin Immunol. 2011;127:647– 653.

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