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Como, 23 aprile 2015 Congresso Nazionale SNO Nuovi spunti in tema di sclerosi multipla.

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Presentazione sul tema: "Como, 23 aprile 2015 Congresso Nazionale SNO Nuovi spunti in tema di sclerosi multipla."— Transcript della presentazione:

1 Como, 23 aprile 2015 Congresso Nazionale SNO Nuovi spunti in tema di sclerosi multipla

2 Conflitto di interessi Ai sensi dell’art. 3.3 sul conflitto di interessi, pag 17 del Regolamento Applicativo dell’Accordo Stato – Regione del 5 novembre 2009, dichiaro che negli ultimi due anni ho avuto i seguenti rapporti, anche di finanziamento, con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario: O Biogen Italia O Serono Italia O Teva Italia O Novartis Italia

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7 Dove agisce terapia SM ?

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9 Categorie di valutazione efficacia dei farmaci O ARR ( annualized relapse rate ) o anche percentuale di pazienti con relapse O markers di progressione RMN ( nuove lesioni in T2 e lesioni captanti gadolinio ) O tempo necessario per progressione di disabilità misurata con EDSS

10 NEDA - definizione -

11 Adapted from Drug Des Devel Ther 4; Barten LJ et al. New approaches in the management of multiple sclerosis, 343–366, copyright (2010), with permission from Dove Medical Press. Gd +, gadolinium-enhancing; MRI, magnetic resonance imaging. 1. Radue EW et al. Swiss Med Wkly 2013; 2. De Stefano N et al. CNS Drugs 2014; 3. Havrdová E et al. Lancet Neurol 2009; 4. Giovannoni G et al. Lancet Neurol 2011 Disease progression Disability Brain volume Relapses MRI activity Focal inflammation (relapses / MRI lesions) Diffuse damage accumulation (neurodegeneration / failure of repair; disability / atrophy) NEDA-4; no evidence of disease activity defined as: X No disease-related brain volume loss 1,2 X No sustained disability progression 3,4 X No MRI activity (new / enlarging T 2 or Gd + lesions) 3,4 X No relapses 3,4

12 I 4 end point di malattia si correlano sia al danno focale che al danno diffuso Measures of disease activity as indicators of focal and/or diffuse damage. Conceptual contribution from the individual measure: Relapses and Lesions > EDSS > BVL for manifestation of focal damage; EDSS is equally a manifestation of focal and diffuse damage; BVL is mostly a manifestation of diffuse damage. BVL, brain volume change. 1. Kappos L et al. ECTRIMS-ACTRIMS 2014 Clinical No confirmed EDSS progression No annual brain volume loss >0.4% No new T2 Activity No confirmed relapses NEDA-4 MRI Focal damage Diffuse damage NEDA-4: a more comprehensive and balanced assessment of focal and diffuse disease activity

13 O La sclerosi multipla forma ricorrente- remittente (RR) è caratterizzata da comparsa di riacutizzazioni seguite da almeno parziale recupero; tale forma si presenta in circa l’85% dei pazienti. Circa il 50% delle forme RR evolve, nei 10 anni successivi alla diagnosi, nella forma secondariamente progressiva (SP), nella quale il continuo e graduale aggravamento della disabilità si verifica anche in assenza di riacutizzazioni.

14 O I DMT ( disease modifing treatments) determinano una riduzione della frequenza di riacutizzazione di malattia (ARR – annualised relapse rate), una riduzione delle lesioni RMN in T2 ed in T1 captanti gadolinio, una riduzione della progressione di disabilità.

15 O Dal 1992 i trattamenti finalizzati al controllo delle riacutizzazioni sono costituiti da Interferone beta1b (Betaferon ® ), Interferone beta 1a (Rebif ®, Avonex ® ), Glatiramer Acetato (Copaxone ® ) secondo le indicazioni e modalità stabilite dal Ministero della Salute, come terapia di I livello.

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17 O Come terapia di II livello sono stati utilizzati mitoxantrone e ciclofosfamide. che non rispondono alla terapia con immunomodulanti per almeno 12mesi e con almeno 2 ricadute nell’ultimo anno, o almeno 1 ricaduta con disabilità residua non inferiore a 2 alla EDSS e almeno 9 lesioni T2 positive alla RMN. Farmaco somministrato ev sotto osservazione. O Con determinazione AIFA del dicembre 2006 è stato approvato natalizumab (Tysabri) per il trattamento di II livello in pazienti che non rispondono alla terapia con immunomodulanti per almeno 12mesi e con almeno 2 ricadute nell’ultimo anno, o almeno 1 ricaduta con disabilità residua non inferiore a 2 alla EDSS e almeno 9 lesioni T2 positive alla RMN. Farmaco somministrato ev sotto osservazione. O nel marzo 2011 EMA approva fingolimod ( Gylenia) come terapia di II livello ( in USA e Svizzera è approvato come terapia di I livello). O nel marzo 2011 EMA approva fingolimod ( Gylenia) come terapia di II livello ( in USA e Svizzera è approvato come terapia di I livello). Indicato per pazienti con malattia molto attiva nonostante un trattamento di I livello con IFN o GA per almeno un anno, oppure per pazienti con SMRR grave. Primo farmaco per SMRR per os

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19 Patogenesi SM

20 Fase infiammatoria Fase degenerativa

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29 Applicabilità terapia di combinazione O La terapia di combinazione ha una vasta applicazione in medicina, sia nella terapia oncologica, che nell’ipertensione che nelle malattie autoimmuni O nell’artrite reumatoide ad esempio metotrexate associato ad adalimumab si è rivelato molto efficace O in AR la terapia di combinazione è diventata uno standard già dai primi anni 2000

30 Rationale for the use of combination therapy in MS OA large number of candidates for use in combination are available ODrugs with partial efficacy and differing mechanisms of action might have additive or synergistic efficacy ODrugs with different mechanisms of action can target different aspects of disease pathogenesis, which is complex and heterogeneous OLower doses of drugs with decreased toxicity could potentially be used OComponents of the combination could be used specifically to reduce side-effects or toxicity of other drugs OCombination therapy is useful in other disorders Conway & Cohen 2010

31 Terapia di combinazione : quando? O Dopo fallimento di una terapia di I livello? O Dopo fallimento di una terapia di II livello ? O Come terapia di mantenimento dopo una terapia di induzione? O Come terapia add on dopo una terapia di induzione?

32 Le possibilità di attività sinergica o addizionale di terapie di combinazione è molto attraente, ma aggiungere una nuova terapia ad una terapia efficace parzialmente può anche avere un effetto antagonista o aggravare gli effetti collaterali P. Soelberg Soresen et al, lancet neurol aug 2011

33 Studio Sentinel O Randomizzato, doppio cieco, con 1171 pz. O ha valutato efficacia di Natalizumab in pazienti con SM già in trattamento con IFN beta -1 a con almeno una recidiva nei 12 mesi precedenti O ARR 0.82 in monoterapia e 0.38 in terapia di combinazione confermato a 2 anni O Percentuale relapse free 32% monoterapia 54% in combinazione O Disabilità 29% in monoterapia e 23% in combinazione O. Lo studio era stato complicato dalla presenza di eventi avversi maggiori con due casi di PML (2005)

34 Studio GLANCE O randomizzato, doppio cieco, verso placebo, 110 pazienti O ha valutato efficacia di Natalizumab in pazienti con SM già in trattamento con glatiramer acetato con almeno una recidiva nei 12 mesi precedenti O end point primario nuove lesioni in RMN in T2 o captanti gadolinio con un risultato migliore per combinazione O end poin secondario pz relapse free ( differenza non significativa) e progressione EDSS simile nei due gruppi

35 Studio ONWARD O cladribrina o placebo in aggiunta a IFN beta 1a O 260 pz, randomizzato, doppio cieco O End point primario sicurezza e tollerabilità O End point secondario lesioni captanti gadolinio RMN su cui era già molto attivo INF per cui non è risultato significativo

36 Terapia di I linea + farmaci neuroprotettivi O bloccanti dei canali del sodio : topiramato, riluzolo, lamotrigina + IFN beta 1a im O ma… neuroprotezione è difficile da misurare O IFN beta 1a sc + vitamina D3 in add on (Smolders et al – j. Neurol. science dic 2011)

37 SWABIMS O Reclutamento maggio dicembre 2008 O statine hanno anche azione antinfiammatoria ed immunomodulante oltre e diminuire I valori di colesterolo O atorvastatina 40 mg + IFN beta 1b O doppio cieco, randomizzato, vs placebo, 77 pz O end point primario nuove lesioni in T2 a 15 mesi, secondario volume totale lesioni in T2, lesioni captanti gadolinio, volume cerebrale, EDSS, MFSC, frequenza di relapse O eventi avversi elevati valori enzimi epatici O nessun dato statisticamente significativo C.P. Kamm, Berna

38 Studio SIMCOMBIN O Multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, vs placebo, 300 pz O IFN beta 1a im + simvastatina 80 mg O Nessun effetto collaterale diverso rispetto ai placebo, nemmeno mialgie, rabdomiolisi, mioglobinuria, nè aumento CPK. O Nessun beneficio da terapia add-on con simvastatina. Nè su frequenza annuale di relapse, nè su nuove lesioni in T2alla RMN P. Soelberg Soresen et al

39 Post hoc studio SENTINEL O studio Sentinel ha valutato efficacia di Natalizumab in pazienti con SM già in trattamento con IFN beta -1 a con almeno una recidiva nei 12 mesi precedenti. Lo studio era stato complicato dalla presenza di AV con due casi di PML (2005) O pazienti che avevano preso statine in corso di studio sentinel. Analisi post hoc O nessun dato favorevole statisticamente significativo

40 ASA ( avonex + steroidi + azatioprina) O tre gruppi avonex +placebo+placebo – avonex + AZA 50 mg/die +placebo – avonex + AZA + prednisone 10 mg /dì alterni O doppio cieco, randomizzato, vs placebo, 191 pz O due anni nel 2009 con scarsi risultati su frequenza di relapse e nessuno su RMN e disabiltà O poi estensione per 4 anni in open label 172 pz O endpoint frequenza di relapse /anno, EDSS, RMN ( volume cerebrale) O tendenza a diminuzione delle relapse ed EDSS non statisticamente significativa, riduzione volume cerebrale uguale in tutti I gruppi E.Havrdova et al, Praga

41 IFN beta + AZA O 85 pz in IFN o AZA cui si aggiunge AZA o IFN O terapia add on con IFN determina una diminuzione delle relapse annuali (ARR ), non si modifica disabilità O Terapia add on con AZA su IFN non cambia ARR O GB e linfociti diminuiscono O a 5 anni aumento moderato di incidenza di neoplasie

42 MECOMBIN mads ravnborg, s. sorensen et al - Lancet Neurology 2010 O IFN beta 1a + metilprednisolone 500 mg/die per os per 3 giorni al mese o placebo per 3 anni O Studio in doppio cieco O Valutazione clinica ogni 3 mesi, RMN di base e dopo 3 anni O End point primario tempo di esordio di progressione di disabilità O 341 pz O tempo di raggiungimento di progressione non cambia significativamente, RMN con ridotte lesioni in T2, ridotte relapse, MFSC ( 9 pioli)

43 NORMIMS Soelberg Sorensen et al- Lancet Neurology 2009 O IFN beta 1 a sc 22 o 44 microg 3 volte alla settimana + metilprednisolone 200 mg per os per 5 giorni ogni 4 settimane o placebo per 96 settimane O end point primario ARR O 102 pz O eventi avversi psichiatrici nel gruppo con metilprednisolone O diminuzione significativa delle relapse

44 Studio TENERE O IFN beta 1a sc + teriflunomide a 7 e a 14 mg O End point primario : tempo necessario alla comparsa di relapse o all’interruzione della terapia

45 Teriflunomide + IFN beta – ( neurology 78 june 5, 2012 ) O studio di fase II, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, confronta due diversi dosaggi di teriflunomide + IFNbeta vs placebo, 118 pz O eventi avversi: aumento transaminasi, diarrea, IVU, fatica, cefalea, diminuzione linfociti e GB O efficacia : ridotte lesioni in T1 captanti gadolinio alla RMN O aderenza alla terapia maggiore se secondo farmaco è per os O studio di fase III TERACLES

46 Combi Rx Investigator IFN + GA - Lublin et al, Ann Neurol 2013; 73: O studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, confronta GA + IFNbeta 1a im vs GA o IFN soli, 1008 pz O end point primario riduzione ARR non mostra miglioramenti rispetto a GA O end point secondari: tempo di progressione disabilità, MFSC non hanno modificazioni significative O combinazione riduce nuove lesioni attive e carico lesionale ad RMN

47 Combi Rx Investigator IFN + GA - Ann Neurol 2013; 73: O buon profilo di sicurezza, efficacia media come singolo farmaco, probabilmente diverso meccanismo d’azione O terapia di combinazione con le due terapie immunomodulanti più frequentemente utilizzate non produce nessun sostanziale beneficio clinico in 3 anni ; ARR ed EDSS O qualche beneficio alla RMN in termine di n° totale di lesioni e per lesioni in T2, non significativo per lesioni in T1 e nemmeno per grado di atrofia

48 Combi Rx

49 O qualche beneficio alla RMN in termine di: O n° totale di lesioni O n° lesioni in T2, O non significativo per lesioni in T1 O non significativo per grado di atrofia

50 conclusioni O Terapia di combinazione valutata a partire dal 2005 O Sulla falsariga di utilizzo in altre patologie autoimmuni O Malattia con patogenesi e clinica multiforme O Differenti meccanismi d’azione dei farmaci O Pro e contro di azione addittiva e/ sinergica su eventi avversi O Nell’ambito di una terapia di induzione per stabilizzare I risultati O Efficacia non sempre evidente

51 Grazie per l’attenzione


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