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CLL: definition and nosography Chronic lymphoproliferative disorder Clonal Expansion of B lymphocytes expressing CD5 Localization in the PB, BM, lymph.

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Presentazione sul tema: "CLL: definition and nosography Chronic lymphoproliferative disorder Clonal Expansion of B lymphocytes expressing CD5 Localization in the PB, BM, lymph."— Transcript della presentazione:

1 CLL: definition and nosography Chronic lymphoproliferative disorder Clonal Expansion of B lymphocytes expressing CD5 Localization in the PB, BM, lymph nodes and spleen Extranodal localizations rare at diagnosis, more frequent in advanced phases Heterogeneous clinical course

2 CLL belongs to a wide group of leukemic CLD B-derived CLL (typical, mixed cell type, CLL/PL) PLL HCL SLVL/SMZL NHL in leukemic phase (LPL, FCL, MCL, others) T-derived LDGL T-PLL Sezary S. ATLL PTCL in leukemic phase The distinction of these disorders is based on morphology, histology and immunopenotyping

3 0% 20% 40% 60% 80% 100% SEER > 75 aa aa < 65 aa Epidemiological data: age at diagnosis show that CLL is a disease predominantly of the elderly populatuion 9% y.o. 2% < 45 y.o. Incidence 4 / Stable incidence M/F 2:1 White > black > asians Risk factor Family history of lymphoid neoplasia Genetic predisposition

4 Pathogenesis of CLL Cell of origin Mechanisms of cell growth and clonal expansion Mechanisms of autoimmune phenomena

5 It is possible to define the cell origin of B-lymphoid neoplasia (pre GC vs post GC) based on the presence of IGHV mutations BM B-precursor cell Naive B-cell (Not Encountered Ag) Germinal Centre cells Follicular lymphoma Large cell lymphoma (part) Burkitts lymphoma Mantle cell Lymphoma Memory B-cell Marginal zone Lymphoma CLL Multiple myeloma Plasma cell Lymphoplasmacytic lymphoma Pre-plasma cell B-ALL IGHV unmutated (30% of CLL) IGHV mutated (70% of CLL)

6 Pre-B cell Germinal centre cell precursor MEMORY B-CELL IGVH mutations Bone Marrow VDJ rearrangement Circulating naive B-lymph No IGVH mutations Stimulation by T-independent Ag or autoantigen MUTATED CLL UNMUTATED CLL Germinal centre Cell of origin of CLL Genetic insult Genetic insult Marginal zone Somatic hypermutation Activation- induced Cytidine deaminase

7 Clinical phenotype Genetic features Continuous Ag stimulation Active BCR signalling Antigen driven oligoclonal expansion Antigenic stimulation of lymphocytes with specific BCR Telomere shortening Genetic Instability 13q-; +12, 6q-, 14q32, 11q-; 17p- Chromosome translocations Primary anomaly (miR15-16, TCL1?) Autoantigens (e.g anti RA, myosin) Other Ag (CMV? EBV?) CD5+/B lymphs in the mantle or marginal zone Transgenic mouse Secondary events Late appearance Four pathogenetic moments in CLL Interaction with microenvironment CLINICOPATHOLOGIC MANIFESTATIONS

8 Clinical phenotype Genetic features Continuous Ag stimulation Antigen driven oligoclonal expansion Antigenic stimulation of lymphocytes with specific BCR Specific BCR subsets e.g. stereotyped VH3-21 Activation markers e.g. CD38, ZAP70, TCL1, LPL Markers of genetic instability Telomere shortening 11q-, 17p-, TP53, IGHV unmutated Chromosome translocations Complex karyotype Markers of tumor expansion e.g. stage ß2 micro, sCD23, sTK Bulky disease Pathogenetic moments Unfavourable prognostic markers

9 CLL fluda refractory The frequency of chromosome lesion varies according to the clinical condition in CLL. CLL stage A no indication for treatmentCLL stage B/C indication for treatment

10 Survival from diagnosis in 217 CLL Ferraras series 13 pts with 6q- 92 pts with 13q- single, normal 69 pts with + 12, 1-2 aberrations 43 pts with 17p-, 11q-, complex karyotype Cuneo et al, Leukemia, ,8,6,4,2 0, Months Cumulative Survival unfavourable abnormal favourable 6q-

11 Tumor mass Progression Secondary effects of treatment Infections / Cachexia lymphocytosis adenopathies splenomegaly BM infiltrate Extra nodal organs Extra nodal organs Autoimmune phenomena Autoimmune phenomena Early stage Advanced stage Cutis Digestive tract Liver CNS CLL: single disease with variable clinicobiologic features YEARS DEATH

12 Mechanisms of autoimmune hemolytic anemia in CLL Galletti J et al, J immonul 2008: 181: Recognition of erythrocyte protein band 3 (N-terminal portion) by an unknown receptor by CLL cells 2. Internalization of protein band 3 by CLL cells 3. Resting B3-pulsed CLL cells are unable to induce T-cell activation 4. CD40L-activated CLL cells are able to induce T-cell activation in a HLA-DR dependent fashion CLL cells can specifically bind a RBC antigen, They are able to present it to T-cells, thus functioning as Ag-presenting cells This function require them to be in an activated status CLL cells can specifically bind a RBC antigen, They are able to present it to T-cells, thus functioning as Ag-presenting cells This function require them to be in an activated status

13 WBC12.9X10^9/L Hb13,9 GR4.8X10^9/L MCV88 MCH28 Pst250X10^9/L Quadri di presentazione più frequenti della LLC: 1) Emocromo di routine o per lieve malessere generale o per astenia. riscontro di linfocitosi e, talora, anemia o piastrinopenia Neu 32% Linf 64% Mono 4% WBC67.9X10^9/L Hb12,9 GR4.5X10^9/L MCV86 MCH27 Pst220X10^9/L Neu 12% Linf 84% Mono 4% iniziale intermedio WBC160X10^9/L Hb9,9 GR3,1X10^9/L MCV83 MCH27 Pst95X10^9/L Neu 3% Linf 96% Mono 1% avanzato

14 Altri frequenti quadri di presentazione della LLC: 2) Adenopatia (in genere multipla, di dimensioni medio-piccole (1-3 cm), di consistenza parenchimatoso-tenera, non duro 3) Anemia emolitica autoimmune WBC29.9X10^9/L Hb7,9 GR2,8X10^9/L MCV98 MCH27 Pst220X10^9/L Neu 12% Linf 84% Mono 4% Sub-ittero o ittero franco Test di Coombs positivo Indici di emolisi positivi

15 Le principali linfocitosi reattive da distinguere rispetto a quelle monoclonali sono: - EBV - CMV - Brucellosi - Toxoplasmosi La diagnosi differenziale è incentrata su Morfologia delle cellule linfocitarie Immunofenotipo delle cellule linfocitarie Immunofenotipo: Linfociti policlonali Rapporto Catene K/ normale (3/2) Non incremento linfociti B/CD5+ Distinzione tra linfocitosi reattive e linfocitosi monoclonali Morfologia: Linfociti in varie fasi di Attivazione

16 Le principali linfocitosi monoclonali sono: -LLC -Linfomi leucemizzati (follicolare, mantellare) -Linfoma splenico con linfociti villosi circolanti -Leucemia a cellule capellute

17 La diagnosi differenziale è incentrata su Morfologia delle cellule linfocitarie Immunofenotipo delle cellule linfocitarie Distinzione tra LLC e altre sindromi linfoproliferative Piccoli linfociti alcuni prolinfociti alcuni grandi linfociti Ombre di Gumprecht Cellule clivate Irregolarità nucleo Linfociti monoclonali Evidente squilibrio K/ Netto aumento linfociti B/CD5+ Intensità espressione sIg debole Linfociti monoclonali Evidente squilibrio K/ Marcatori specifici per ogni tipo di linfoma LLC Linfomi leucemizzati morfologia immunofenotipo

18 Diagnosi e stadiazione LLC Conta ematica (>5000 linfociti) ed aspirato midollare (>30% linfociti) Morfologia e immunofenotipo (espansione monoclonale B CD5+) Se adenopatia con istologia positiva per LLC, ma presenti < 5000 linfociti B nel sangue periferico la diagnosi è di linfoma linfocitico che presenta le stesse caratteristiche generali della LLC, eccetto per la localizzazione ematomidollare, che peraltro può comparire nelle fasi evolutive Conta ematica (>5000 linfociti) ed aspirato midollare (>30% linfociti) Morfologia e immunofenotipo (espansione monoclonale B CD5+) Se adenopatia con istologia positiva per LLC, ma presenti < 5000 linfociti B nel sangue periferico la diagnosi è di linfoma linfocitico che presenta le stesse caratteristiche generali della LLC, eccetto per la localizzazione ematomidollare, che peraltro può comparire nelle fasi evolutive

19 Diagnosi e stadiazione LLC Anamnesi per condizioni generali, febbre, sudorazione, prurito, dimagramento, infezioni pregresse, pregresse anemizzazioni (emolisi) Visita con particolare riguardo a stazioni linfonodali, fegato e milza Rx torace ed eco addome Profilo biochimico per funzionalità renale, enzimi epatici e bilirubinemia, uricemia, LDH, beta-2-microglobulinemia. Coombs Elettroforesi: possibile ipogammaglobulinemia Valutazione dei fattori di rischio importanti per decidere il tipo di terapia nel paziente giovane (< 65 anni) - stadio clinico secondo Rai o Binet - lesioni citogenetiche - beta-2-microglobulinemia - CD38 - profilo mutazionale geni IgVH Anamnesi per condizioni generali, febbre, sudorazione, prurito, dimagramento, infezioni pregresse, pregresse anemizzazioni (emolisi) Visita con particolare riguardo a stazioni linfonodali, fegato e milza Rx torace ed eco addome Profilo biochimico per funzionalità renale, enzimi epatici e bilirubinemia, uricemia, LDH, beta-2-microglobulinemia. Coombs Elettroforesi: possibile ipogammaglobulinemia Valutazione dei fattori di rischio importanti per decidere il tipo di terapia nel paziente giovane (< 65 anni) - stadio clinico secondo Rai o Binet - lesioni citogenetiche - beta-2-microglobulinemia - CD38 - profilo mutazionale geni IgVH

20 Sintomi e segni Assenti nella > parte dei casi alla diagnosi Adenopatie (raro bulky) Splenomegalia Sistemici per neoplasie linfoidi Astenia ed ittero per anemia emolitica autoimmune Astenia per anemia Emorragie per piastrinopenia (da insuff midollare o autoimmune) Localizzazioni extra nodali (cute SNC, digerente Infezioni ricorrenti Quadro iniziale Quadro avanzato

21 adenopatie massive sintomi sistemici versamenti sierosi cachessia linfocitosi anemizzazione piastrinopenia splenomegalia Anemia e piastrinopenia refrattarie S Richter Infezioni Ricorrenti Insufficienza midollare Immunodepressione Molto frequente Molto frequente Poco frequente Infrequente Sottostimata (?) 5-10% dei casi Leucemia a prolinfociti Quadri evolutivi e/o avanzati

22 Ridotti livelli Ig seriche Ridotti livelli di CD4 circolanti Ridotta risposta agli antigeni (sovvertimento dellarchitettura linfonodale) Terapie efficaci, ma fortemente immunosoppressive! Fludarabina +/- endoxan, Atc monoclonali, rituximab e in particolare alemtuzumab (anti CD52) Fattori contribuenti allimmunodeficit nella LLC

23 Linfocitosi milza Sostituzione midollare con insufficienza funzionale

24

25 Sopravvivenza dei pazienti con LLC in rapporto alle anomalie citogenetiche Normale o 13q- isolato +12 6q- 17p- o 11q-

26 MANAGEMENT OF CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA: A CHANGING FIELD Michael J. Keating Rev Clin Exp Hematol vol 6.4 December 2002 Survival of MDACC previously untreated patients by β2-microglobulin levels.

27 (A)Kaplan-Meier survival curve comparing patients with B-CLL whose samples were positive (20% or more) or negative (less than 20%) for CD38 expression; the difference is significant at P = (B) Kaplan-Meier survival curve showing the survival difference between CD38 + and CD38 patients in the group of patients with CLL who were previously untreated. Ibrahim S et al (MDACC) Blood 2001 CD38 in CLL

28 German CLL study group Leukemia 2002 SURVIVAL IN 300 CLL mutated unmutated

29 Indicazioni al trattamento Aumento dei GB con raddoppio < 6 mesi Stadio avanzato (III o IV Rai) Passaggio a stadio più avanzato Sviluppo di adenopatie o splenomegalia progressive Anemia emolitica autoimmune poco responsiva allo steroide Sintomi sistemici GB > – / l

30 Opzioni terapeutiche Fluda +endoxan + anti CD20 Anti CD52 da solo o in combinazione Trapianto allogenico (sperimentale) < 65 anni Clorambucile (Leukeran) Fludarabina Fluda + anti CD20 Fluda + endoxan Fluda + endoxan + anti CD20 Anti CD52 > 65 anni

31 Improving survival in patients with CLL ( ): the Hospital Clinic of Barcelona experience. Blood : Ten-year relative survival curves for patients younger than 70 years in Binet stage B/C according to whether they were diagnosed in the calendar periods or Years from diagnosis Relative survival

32 Tam, C. S. et al. Blood 2008;112: Byrd et al. Blood, 2005 Historical controls! F+R (CALGB 9712) 0 0 Overall survival probabilty Months F (CALGB 9011) Months Proportion alive FCM (n=140)F (n=190) p = FCR (n=300) F (n=190) FCM (n=140) p < FCM (n=140) FCR (n=300)

33 Binet stage does not affect overall survival with first-line MabThera-FC: Long-term MDACC data Tam CS, et al. Blood 2008; 112:975– Time (years) BA Binet stage nDead A7822 B14442 C7829 Overall survival C 10

34 Addition of rituximab to fluda and CTX in CLL: a randomised, open-label, phase 3 trial M Hallek et al Lancet 2010; 376: 1164–74

35 Addition of rituximab to fluda and CTX in CLL: a randomised, open-label, phase 3 trial M Hallek et al Lancet 2010; 376: 1164–74 Overall survival in all patients


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