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MALATTIA PEPTICA Fisiopatologia ed Helicobacter pylori MALATTIA PEPTICA Fisiopatologia ed Helicobacter pylori UNIVERSITA DEGLI STUDI DI PISA Facoltà di.

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1 MALATTIA PEPTICA Fisiopatologia ed Helicobacter pylori MALATTIA PEPTICA Fisiopatologia ed Helicobacter pylori UNIVERSITA DEGLI STUDI DI PISA Facoltà di Medicina e Chirurgia

2 La mucosa gastrica normale Piloro Produzione di ormoni (gastrina) che stimolano la produzione di HCl Piloro Produzione di ormoni (gastrina) che stimolano la produzione di HCl Cardias Cellule secernenti muco Cardias Cellule secernenti muco Fondo (corpo) Cellule parietali: acido Cellule principali: pepsinogeno, il quale è attivato dallHCl e scinde le proteine Fondo (corpo) Cellule parietali: acido Cellule principali: pepsinogeno, il quale è attivato dallHCl e scinde le proteine

3 Funzione dello stomaco Serbatoio del cibo ingerito Demolizione dei materiali residui, (peristalsi) Inizio della digestione (proteine) Difesa contro microorganismi ingeriti Favorire lassorbimento più a valle di alcune sostanze (vitamina B12, ferro) Assorbimento di acqua, alcuni ioni e composti liposolubili (alcool, l'acido acetilsalicilico, caffeina). La elevata acidità necessita di un sistema molto efficiente per evitare lautodigestione: muco, tampone bicarbonato, integrità dellepitelio

4 Meccanismi di difesa Prima linea: muco e bicarbonato Lo strato di muco adeso impedisce lazione della pepsina La produzione di bicarbonato crea un gradiente di pH stabilizzato dallo strato di muco Seconda linea: meccanismi epiteliali Lo strato di cellule epiteliali fornisce la seconda linea di difesa attraverso vari fattori quali la produzione di muco, il trasporto ionico delle cellule epiteliali che mantiene il pH intracellulare e la produzione di bicarbonato. Terza linea: flusso ematico mucoso Un elaborato sistema microvascolare allinterno dello strato sottomucoso è la componente fondamentale di questo sistema di difesa/riparazione. Un ricco letto circolatorio sottomucoso fornisce i bicarbonati che neutralizzano lacidità generata dalla secrezione di HCL delle cellule parietali. Inoltre questo letto microcircolatorio fornisce un adeguato supporto di micronutrienti e di ossigeno e rimuove i prodotti metabolici tossici. Laddove tali elementi difensivi vengano sopraffatti, i meccanismi riparativi intrinseci dell'epitelio consentono di ripristinare la suddetta integrità mucosa.

5 Le malattie dello stomaco PATOLOGIE NON NEOPLASTICHE GASTRITI ACUTE Erosiva emorragica Da disordini alimentari e/o da allergia Corrosiva Da ustione Flemmonosa GASTRITI ACUTE Erosiva emorragica Da disordini alimentari e/o da allergia Corrosiva Da ustione Flemmonosa GASTRITI CRONICHE Da corpi estranei Tubercolare Luetica Actinomicotica o fungina Eosinofila Sarcoidosica Da morbo di Crohn Linite plastica Gastrite cronica aspecifica Gastrite alcalina Gastriti iperplastiche GASTRITI CRONICHE Da corpi estranei Tubercolare Luetica Actinomicotica o fungina Eosinofila Sarcoidosica Da morbo di Crohn Linite plastica Gastrite cronica aspecifica Gastrite alcalina Gastriti iperplastiche

6 TUMORI MALIGNI Carcinomi Carcinoidi Linfomi Sarcomi TUMORI MALIGNI Carcinomi Carcinoidi Linfomi Sarcomi TUMORI BENIGNI Polipi adematosi Leiomiomi Leiomioblastoma gastrico Angiodisplasia gastrica TUMORI BENIGNI Polipi adematosi Leiomiomi Leiomioblastoma gastrico Angiodisplasia gastrica Trattamento: Enucleazione Resezione limitata Trattamento: Enucleazione Resezione limitata Le malattie dello stomaco PATOLOGIE NEOPLASTICHE

7 ULCERA PEPTICA EROSIONE Con il termine di ULCERA PEPTICA si indica una perdita di sostanza della parete dello stomaco o del duodeno, che si approfonda oltre la muscularis mucosae e guarisce con cicatrice, a differenza dell'EROSIONE, lesione che interessa gli strati più superficiali. MALATTIA PEPTICA: Definizione

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11 Cardias Fondo Corpo Antro Piloro ULCERA DUODENALE: primi centimetri del duodeno ULCERA GASTRICA: Estremo distale dellesofago o piccola curvatura della porzione antrale

12 MALATTIA PEPTICA: Epidemiologia Incidenza in diminuzione nelle ultime decadi Il declino é peraltro rapido, come dimostrato dal fatto che in Italia tra il 1997 e il 1999, il numero delle diagnosi di ulcera documentate endoscopicamente é calato del 25% UD Bianchi UG Non bianchi

13 ULCERA PEPTICA Epidemiologia ULCERA GASTRICA: M/F = 1.5/ anni 2% della popolazione ULCERA GASTRICA: M/F = 1.5/ anni 2% della popolazione ULCERA DUODENALE: M/F = 3/ anni 4-10 volte più frequente dellulcera gastrica ULCERA DUODENALE: M/F = 3/ anni 4-10 volte più frequente dellulcera gastrica

14 ULCERA DUODENALE M/F = 3/1 M/F = 3/1 Influenza genetica Influenza genetica –familiari I grado –gemelli monozigoti –gruppo sanguigno 0 –ABH secretori –HLA-B5 Infezione H.P. Infezione H.P. Acidità, gastrina e n°cell. Parietali Acidità, gastrina e n°cell. Parietali Incidenza in riduzione Incidenza in riduzione ULCERA GASTRICA M/F = 1.5/1 M/F = 1.5/1 Non genetica Non genetica –gruppo sanguigno A FANS FANS = / acidità e gastrina = / acidità e gastrina = n° cell. Parietali = n° cell. Parietali Incidenza stabile Incidenza stabile ULCERA PEPTICA: Fattori di rischio

15 MALATTIA PEPTICA: Caratteristiche MALATTIA CRONICA CON TENDENZA ALLA CICATRIZZAZIONE SPONTANEA E ALLA RECIDIVA

16 MALATTIA PEPTICA: Fattori coinvolti nella patogenesi Secrezione acida Alterazione Integrità mucosa Fattori genetici e ambientali Pepsina (digerisce le proteine) Fattori aggressivi muco e bicarbonati flusso sanguigno intramucoso turn-over cellulare prostaglandine endogene (PGE2–PGI) Helicobacter pylori

17 FATTORI AGGRESSIVI

18 ULCERA PEPTICA FATTORI EZIOLOGICI POTENZIALI Gastrite cronica da Helicobacter Pylori Fumo Alcool Caffè FANS, corticosteroidi Stress Reflusso duodeno-gastrico Diminuizione di fattori citoprotettivi (Vit. B1-B12, folati, zinco…) Sindrome di Zollinger-Ellison, Cushing FATTORI EZIOLOGICI POTENZIALI Gastrite cronica da Helicobacter Pylori Fumo Alcool Caffè FANS, corticosteroidi Stress Reflusso duodeno-gastrico Diminuizione di fattori citoprotettivi (Vit. B1-B12, folati, zinco…) Sindrome di Zollinger-Ellison, Cushing

19 MALATTIA PEPTICA: H. pylori e ulcera peptica Nel 95% delle UD e nell80% delle UG vi è infezione da H. pylori Maggiore frequenza di UD nei pazienti con infezione da H. pylori Recidiva di UP dopo eradicazione dellinfezione da H. pylori

20 Sintomatologia dell' ulcera duodenale Il quadro clinico ha una caratteristica rappresentata dalla periodicità delle sue manifestazioni per cui a periodi di esacerbazione se ne alternano altri in cui la malattia è in fase di quiescenza. Ricorrenza stagionale (primavera ed autunno). Il dolore epigastrico è il sintomo più frequente dell'ulcera duodenale. Spesso viene descritto come sordo o urente, altre volte può essere definito fastidioso, acuto o può essere avvertito come una sensazione di pienezza addominale. Il dolore insorge caratteristicamente a distanza dai pasti (da 90 minuti a 3 ore) e talvolta sveglia di notte il paziente. Classicamente, la diagnosi di ulcera peptica viene considerata probabile in presenza di un dolore epigastrico urente, che compare 2-4 ore dopo il pasto e/o durante le ore notturne, risulta sensibile all'assunzione di antiacidi e/o di cibo e presenta la tendenza a un andamento periodico con ricorrenza a distanza di mesi.

21 MALATTIA PEPTICA: Sintomi - da 1 a 3 ore dopo i pasti - spesso notturno - attenuato dal cibo e dagli antiacidi DOLORE EPIGASTRICO NAUSEA, VOMITO, DISPEPSIA NESSUN SINTOMO

22 Prevalenza % Ulcere in assenza di sintomi 10-40% MALATTIA PEPTICA: Sintomi

23 MALATTIA PEPTICA: Diagnosi ENDOSCOPIA + BIOPSIE RX TRATTO DIGESTIVO SUPERIORE SCARSA UTILITA DELLESAME OBIETTIVO E DEI TEST DI LABORATORIO

24 ULCERE GASTRICHE

25 ULCERE DUODENALI

26 ULCERA PEPTICA: Complicanze EMORRAGIAEMORRAGIA BASSO FLUSSO ( anemia microcitica sideropenica, RSO+ ) ALTO FLUSSO (melena, talora ematemesi) PERFORAZIONEPERFORAZIONE Peritonite chimica batterica PENETRAZIONEPENETRAZIONE Testa pancreas, vie biliari STENOSISTENOSI Scompenso gastrico 15-20% 2% Ogni ulcera gastrica, fino a prova contraria, deve essere considerata un carcinoma gastrico

27 COMPLICANZE 1.PERFORAZIONE 2.PENETRAZIONE ORGANI ADIACENTI 3.STENOSI 4.EMORRAGIA 5.CARCINOMA 1.PERFORAZIONE PROGREDISCE RAPIDAMENTE SE SITUATA PARETE ANTERIORE GASTRICA O DUODENALE PERITONITE ACUTA DIFFUSA O CIRCOSCRITTA SE SEDE POSTERIORE: ASCESSO SUBFRENICO PERFORAZIONE COPERTA: QUANDO LA PERFORAZIONE è PRECEDUTA DA ADERENZE INFIAMMATORIE A ORGANO VICINO NO VERSAMENTO DEL CONTENUTO GASTRICO IN CAVITA PERITONEALE PROGREDIRE DEL PROCESSO: ULCERA PENETRANTE IN ORGANO ADIACENTE (pancreas; fegato; t. adiposo piccolo omento; colon trasverso)

28 ULCERA PEPTICA ENDOSCOPIA: importante la d.d. con ulcera carcinomatosa ULCERA PEPTICA Forma ovoidale <2 cm Margini netti Convergenza delle pliche mucose Vallo rilevato, soffice ed elastico ULCERA PEPTICA Forma ovoidale <2 cm Margini netti Convergenza delle pliche mucose Vallo rilevato, soffice ed elastico ULCERA CARCINOMATOSA Forma irregolare Maggiori dimensioni Irregolarità delle pliche mucose Vallo rigido e anaelastico ULCERA CARCINOMATOSA Forma irregolare Maggiori dimensioni Irregolarità delle pliche mucose Vallo rigido e anaelastico

29 ULCERE SANGUINANTI ALTO FLUSSO BASSO FLUSSO

30 Linfezione da Helicobacter pylori

31 NO ACID NO ULCER !!

32 Warren e Marshal – PREMIO NOBEL MEDICINA 2005

33 -Batterio Gram negativo, spiraliforme e flagellato. -lunghezza 2,5-4 m e larghezza 0,5-1 m flagelli unipolari: garantisce motilità -Glicocalice: facilita la colonizzazione della mucosa gastrica. -Richiede unatmosfera di microaerofilia, con pressione parziale di ossigeno ottimale del 5%: ciò è uno dei fattori limitanti lallestimento delle colture. -Forma coccoide: viene assunta in condizioni ambientali sfavorevoli alla sopravvivenza. HELICOBACTER PYLORI Microbiologia

34 STRUTTURAFUNZIONEPROTEINA PURIFICATA Ureasi Neutralizzazione acido, Effetto citotossico Subunità piccola (26,5 Kda) Subunità grande (61 Kda) Flagello Motilità Flagelli principali (53 Kda) Flagelli minori (54 Kda) Adesine Legame cellule epitaliali Emoagglutinina fribillare (20,5 Kda) HELICOBACTER PYLORI Microbiologia

35 Epidemiologia: prevalenza dellinfezione HELICOBACTER PYLORI

36 Elevato numero di fratelli Condivisione del letto nellinfanzia Frequentare una scuola in zone popolari Occupazione manuale del padre Basso reddito del capofamiglia Classe sociale bassa Membro della famiglia infetto Basso livello di istruzione Fattori di rischio di acquisizione HELICOBACTER PYLORI

37 RESERVOIR ANIMALE OSPITE PRIMARIO sospetto provato contaminazione oro-fecale contaminazione oro-fecale Assunzione di vegetali crudi Ingestione di acque superficiali (piscine,...) UOMO Trasmissione HELICOBACTER PYLORI

38 Bambini Hp positivi: 40% Partner Hp positivo: 60% Genitore Hp negativo Bambini Hp positivi: 3 % Partner Hp positivo: 9 % Genitore Hp positivo Relazione tra infezione da H. pylori dei genitori e di altri membri della famiglia

39 ENDOSCOPI E SONDE per pH-METRIA (Katoh - Jpn J Cancer Res 1993) PLACCA DENTARIA (Desai - Scand J Gastroenterol 1991) SALIVA (Ferguson - J Clin Microbiol 1993) Trasmissione oro-orale HELICOBACTER PYLORI

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41 Patogenesi HELICOBACTER PYLORI Infiammazione Infiammazione della mucosa gastrica (spesso asintomatica) Infezione ulcera Linfiammazione della mucosa può portare alla ulcera gastrica (o duodenale).

42 Infezione H. pylori Gastrite antrale o di tipo B Alterata funzione cellule D/G GASTRINA massa cellule parietali secr. ACIDO ? GENETICA ? METAPLASIA GASTRICA in DUODENO Migrazione H.pylori in duodeno DUODENITE ULCERA DUODENALE Patogenesi HELICOBACTER PYLORI

43 Helicobacter pylori GASTRITE 100% ULCERA CARCINOMA LINFOMA D.N.U. ASINTOMATICA

44 ULCERA DUODENALE Marshall WCG Los Angeles % Hp 5% FANS 1% altro 2% K

45 ULCERA GASTRICA Marshall WCG Los Angeles % Hp 25% FANS 2% altro 3% K

46 Diagnosi dellinfezione da H. Pylori INVASIVE NON INVASIVE Esame istologico Esame citologico Tests rapidi allureasi Coltura Dosaggio ammonio gastrico PCR su biopsie ed aspirato Coltura e PCR su feci IgG sieriche - ELISA Western Blot su siero IgG sangue capillare IgA salivari IgG nelle urine 14 C Urea Breath Test Pepsinogeno e gastrina Antigeni Hp nelle feci 13 C Urea Breath Test

47 H. pylori - Sierologia Non invasivo Poco costoso Buona sensibilità (88-99%) Buona specificità (86-95%) Caratteristiche Ricerca di Ac. anti-H.pylori di classe Ig G e Ig A - Metodica ELISA - Western Immunoblot Limiti Livelli di Anticorpi non dosabili in fase precoce Importanza della funzionalità del sistema immunitario Mancanza di informazioni morfologiche

48 13 CO 2 nel respiro 13 CO 2 Urea 13 C 13 C=O NH 2 13 CO 2 + NH 3 Ureasi di Hp UREA BREATH TEST 13 CO 2

49 UBT - Metodica standard europea T-1 Campione basale (1°) T0 100 mg Urea-C 13 + ac. citrico + 50 ml acqua T5 Positivo per flora batterica cavo orale T30 Raccolta 2° campione T Positività per flora batterica intestinale

50 TEST INVASIVI Il test invasivo si definisce tale in quanto per essere allestito necessita di due metodiche necessariamente invasive E.G.D.S. BIOPSIA E.G.D.S. BIOPSIA TEST RAPIDO ALLUREASI ESAME ISTOLOGICO ESAME COLTURALE + ANTIBIOGRAMMA (solo per accertata resistenza antibiotici) ESAME COLTURALE + ANTIBIOGRAMMA (solo per accertata resistenza antibiotici)

51 TEST RAPIDO ALLUREASI Viene allestito durante lesame endoscopico ed è in grado di dare una risposta precoce dopo solo minuti e quindi consente di impostare immediatamente leventuale terapia eradicante. SENSIBILITA 92%SPECIFICITA 100% FASE LIQUIDA O SEMISOLIDA + UREA +INDICATORE pH NEGATIVO POSITIVO TEST INVASIVI

52 Terapia Modificazioni dello stile di vita Fare 3-4 pasti al giorno Evitare pasti abbondanti Evitare i cibi che accentuano la sintomatologia Non esistono diete utili Evitare i farmaci gastrolesivi (es. aspirina, FANS) e, se indispensabili, assumerli a stomaco pieno e associare farmaci gastroprotettori Ridurre lassunzione di alcoolici, specie a digiuno Smettere di fumare (il fumo rallenta la guarigione e favorisce la recidiva)

53 Ulcera peptica - Terapia Antiacidi –Idrossido di Al + idrossido di Mg (es. Maalox®) + Na alginato (Gaviscon®) da assumere 1-3 ore dopo i pasti, prima di coricarsi e/o in caso di sintomi. Utilizzati soprattutto come terapia sintomatica, di supporto. –Ricordare che riducono lassorbimento di anti-H 2 e IPP. Altri farmaci –Sucralfato 1 g unora prima dei pasti: svolge un ruolo di protezione della mucosa gastrica. –Misoprostolo (derivato sintetico della prostaglandina E) 200 g per os x 4/dì, può aiutare a prevenire gastrolesività da FANS. Terapia

54 Ulcera peptica – Terapia Anti-H 2 –Es. ranitidina 150 mg x 2/dì. Miglioramento nel 60% dei casi (oggi poco utilizzati). IPP – Inibitori della pompa protonica –Omeprazolo 20 mg/dì per os, rabeprazolo 20 mg/dì, lansoprazolo 30 mg/dì, esomeprazolo 40 mg, ecc. (sono più efficaci di anti-H 2 ) per 4-6 settimane (nota 48). –Dosaggio può essere raddoppiato, se inefficace (es. omeprazolo 20 mg x 2/dì). –Luso parenterale deve essere riservato al trattamento delle complicanze o dei pazienti che non possono assumere farmaci per os. Terapia chirurgica –Riservata al trattamento delle complicanze Terapia

55 Ulcera peptica – Terapia Hp Leradicazione è raccomandata in tutti i pazienti con ulcera peptica HP + Farmaci utilizzati per leradicazione –antisecretori (IPP) in associazione ad uno o più antibiotici (quali amoxicillina, claritromicina, tetraciclina, metronidazolo) ed eventualmente bismuto per 1-2 settimane Terapia

56 Ulcera peptica – Terapia Hp Primo ciclo terapeutico –IPP a dose standard 1 cp x 2/dì per 7 giorni –Claritromicina 500 mg 1 cp x 2/dì per 7 giorni –Amoxicillina 1 g 1 cp x 2/dì per 7 giorni o Nitroimidazolico (metronidazolo o tinidazolo) 500 mg 1 cp x 2/dì per 7 giorni seguito da trattamento con IPP a dose standard 1 cp/dì per altre 4 settimane, se è presente ulcera peptica Ciclo terapeutico in caso di mancata eradicazione (per almeno 7 gg) –IPP a dose standard 1 cp x 2/dì –Bismuto 120 mg 1 cp x 4/dì –Metronidazolo o tinidazolo 500 mg 1 cp x 3/dì –Tetraciclina 500 mg 1 cp x 4/dì Terapia

57 Ulcera peptica – Terapia Nei pazienti con ulcera HP positiva –Vedi schema terapia eradicante Nei pazienti con ulcera HP negativa –Ulcera gastrica: IPP a dose standard per 8-12 settimane –Ulcera duodenale: IPP a dose standard per 4-8 settimane Nei pazienti con ulcere in corso di trattamento con farmaci gastrolesivi –Se possibile sospendere farmaci gastrolesivi –Eradicare HP se presente –Ulcera gastrica: IPP a dose standard per 8-12 settimane –Ulcera duodenale: IPP a dose standard per 4-8 settimane Terapia


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