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I fattori favorenti Diego Peroni U.O.S. Allergologia Pediatrica Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona Le Infezioni Respiratorie.

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1 I fattori favorenti Diego Peroni U.O.S. Allergologia Pediatrica Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona Le Infezioni Respiratorie Ricorrenti

2 Fattori costituzionali Fattori ambientali Età < 6 anni Incompleta maturità immunologica Immunodepressione secondaria ad infezioni virali Fattori favorenti il recidivare di Infezioni Respiratorie Ricorrenti

3 Fattori costituzionali

4 Adeguata risposta a stimoli proteici Deficitaria risposta a stimoli polisaccaridici IgA secretorie: produzione dai 3 mesi e lento incremento

5 numero Infezioni ricorrenti basse vie respiratorie sede anatomica decorso etiologia età di esordio

6 Infezioni ricorrenti basse vie respiratorie: approfondimento diagnostico One striking findings is that the majority of causes of recurrent pneumonia in children are already known before. recurrent pneumonia in children For example, psychomotor retardation with feeding problems and gastroesophageal reflux and congenital heart disease are common causes of recurrent pneumonia in children, but these are already known when the child presents with recurrent pneumonia. In such cases, there is no need to pursue another underlying cause for recurrent pneumonia.

7 I fattori favorenti Immunodeficit ? Diego Peroni U.O.S. Allergologia Pediatrica Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona Le Infezioni Respiratorie Ricorrenti

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9 Età media alla diagnosi N. pazienti con XLA N. pazienti con ospedalizzazione prima della diagnosi N. pazienti con anamnesi positiva per Otiti ricorrenti mesi2926 / 29 > 40 mesi1918 / 1919 / 19 Otiti ricorrenti when combined with the physical finding of markedly decreased or absent tonsils and cervical lymph nodes, could have alerted physicians to the diagnosis of XLA Most of the patients had a history of recurrent otitis at the time of diagnosis, which when combined with the physical finding of markedly decreased or absent tonsils and cervical lymph nodes, could have alerted physicians to the diagnosis of XLA. (J Pediatr 2002; 141:566-71)

10 PF: Periodic fever (Febbre elevata) A: Aphthous stomatitis (Stomatite aftosa) P: Pharingitis (Faringotonsillite) A: Cervical Adenitis (Adenopatia laterocervicale) Tonsilliti ricorrenti: PFAPA

11 - Età di esordio < 5 anni - Normalità intercritica - Estrema regolarità (periodo intervallare fisso) - Indici infiammatori elevati nella fase acuta - Mancata risposta allantibiotico - SBEGA negativa - Evoluzione: risoluzione spontanea - Terapia: - monodose steroidi - tonsillectomia

12 Although the initial approach to additional investigations may be guided by localizations of the recurrent pneumonias clinicians should bear in mind that this paradigm is a rule of thumb rather than an evidence-based clinical guideline. Distribution of Pneumonia localization

13 Le due componenti dell'immunitàINNATA Risposta immediata e generalizzata. Macrofagi Granulociti Neutrofili Basofili Eosinofili Natural KillersADATTATIVA Risposta tardiva e specifica. Linfociti Linfociti B Immunità Umorale Linfociti T Immunità Cellula-Mediata Macrofagi e Neutrofili sono le classiche cellule infiammatorie.

14 CD3CD19CD16 T linfociti B linfociti NK LINFOCITI TCR / CD4CD % CD % CD % dei linfociti totali % dei linfociti totali % dei linfociti totali % dei linfociti totali % dei linfociti totali Popolazioni linfocitarie nel sangue periferico 56 +

15 Classificazione delle Immunodeficienze primitive Immunodeficienze umorali (50%) Immunodeficienze umorali (50%) Immunodeficienze combinate (30%) Immunodeficienze combinate (30%) Immunodeficienze da difetto dei fagociti (10%) Immunodeficienze da difetto dei fagociti (10%) Immunodeficienze da deficit Complemento (2%) Immunodeficienze da deficit Complemento (2%) Immunodeficienze associate a Sindromi (8%) Immunodeficienze associate a Sindromi (8%)

16 Accertamenti immunologici: - Esame emocromocitometrico - Immunoglobuline sieriche - Sottopopolazioni linfocitarie (CD3, CD4, CD8, CD19, DR, CD16) - Ab anti-Tetano, Ab anti-epatite, Ab antipneumococco - DHR Ig E totali Infezioni ricorrenti basse vie respiratorie: approfondimento diagnostico Anamnesi Esame obiettivo

17 Specific antibody deficiency in children with chronic wet cough. Lim, Arch Dis Child 2012;97:478 specific polysaccharide antibody deficiency Prevalence of specific polysaccharide antibody deficiency (SAD). chronic wet cough 24 children with chronic wet cough. Antibody levels 13 pneumococcal serotypes Antibody levels to 13 pneumococcal serotypes measured following vaccination with the unconjugated pneumococcal polysaccharide vaccine, Pneumo23. % children failed to mount an adequate antibody response, consistent with SAD – 40 – 30 – 20 – 10 –0 58%

18 I fattori favorenti Immunodeficit ? Ipo/agammaglobulinemia Diego Peroni U.O.S. Allergologia Pediatrica Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona Le Infezioni Respiratorie Ricorrenti

19 Microrganismo Parassitismo Extracellulare Intracellulare (*) VIRUS (tutte le specie) BA TTERI Bordetella pertussis Brucellae Corynebacterium dyphteriae Enterobacteriaceae tutte eccetto: Salmonella typhi Mycoplasma pneumoiae Neisseria spp. Proteus spp. Pseudomonas spp. Staphy/ococcus spp. Streptococcus spp. Ch/amydiae Rickettsiae FUNGHI Candida a/bicans Coccidioides immitis (0) +(F) +(O) +(F) (*) Facoltativo (F); Obbligatorio (O) Microrganismi e Parassitismo

20 Infezioni da patogeni piogeni Haemoph. Influenzae, Str. Pneumoniae, Pseudom. aeruginosa) Difetti anticorpali

21 Esordio allanno di età; Infezioni ricorrenti a carico di alte e basse vie aeree (otite,sinusite, bronchiti, broncopolmoniti); Infezioni da patogeni piogeni (Haemoph.Influenzae,Str. Pneumoniae, Pseudom. aeruginosa) Immunodeficienze primitive a prevalente difetto dei Linfociti B

22 Infezioni ricorrenti o gravi da batteri invasivi extracellulari (sono particolarmente frequenti otiti, polmoniti, sepsi e meningiti) che esordiscono dopo i primi sei mesi di vita (agammaglobulinemia X-recessiva); Segni di insufficienza polmonare cronica (orientano verso il deficit selettivo di IgA o ipogammaglobulinemia comune variabile); Infestazioni intestinali ricorrenti da Giardia lamblia accompagnate o meno da infezioni recidivanti delle vie aeree superiori e inferiori (deficit selettivo di IgA o ipogammaglobuilinemia comune variabile); Insorgenza di poliomielite paralitica in seguito a vaccinazione con vaccino antipolio di Sabin (agammaglobulinemia X-recessiva); Nanismo armonico e infezioni ricorrenti nel maschietto (ipogammaglobulinemia congenita X-recessiva con deficit di ormone della crescita). Indicazioni cliniche che orientano il sospetto diagnostico verso un deficit dei linfociti B

23 Bassi livelli di Ig sieriche Immunodeficienza Comune Variabile Immunodefic. con Iper IgM Agamma/ipogamma con T+ e B- (<2%) Agamma X-recessiva Agamma Autos. recessiva Agamma/ipogamma con T+ e B+ Ipogammaglobulinemia transitoria dellinfanzia Deficit di IgA Risposta agli stimoli antigenici Difettiva Normale Accertamenti immunologici: - Emocromo - Immunoglobuline sieriche - Sottopopol. linfocitarie - Risposta anticorpale specifica

24 IgGIgAIgMIgEDiagnosi suggeritaEsami utili per la diagnosi differenziale XLA, CVID, SCID, Ipogammaglobulinemia transitoria Linfociti T – B, SIgA, risposta anticorpale, isoemoagglutinine N/HIGMLinfociti B con IgM-IgD di membrana CVIDLinfociti B con Ig di membrana di tutti gli isotipi NNNDeficit IgA Atassia-teleangectasia SIgA, sottoclassi IgG N N N NDeficit sottoclassi IgGDeficit di 1 o più sottoclassi N N NNDeficit anticorpale in normogammaglobulinemia Sottoclassi normali NNN Sindr. con iper-IgE Sindr. Wiskott-AldrichPiastrinopenia Ipotesi diagnostiche suggerite dai livelli di immunoglobuline sieriche

25 MalattiaGammaglobulineAnticorpi siericiLinfociti-B Agammaglobulinemia X-recessiva (malattia di Bruton) tutti gli isotipi Immunodeficienza comune variabile (CVID) tutti gli isotipiNormali Ipogammaglobulinemia congenita X-recessiva con deficit di ormone della crescita tutti gli isotipi/ Deficit selettivo di IgA/ IgA/NormaliNormali Deficit di sottoclassi IgGNormali uno o più isotipi IgG Normali Deficit anticorpale in normogammaglobulinemiaNormalianticorpi specificiNormali Ipogammagiobulinemia transitoria del lattante IgGNormali Immunodeficienza con iper-lgM (HIGM) tutti gli isotipi; IgM normali o ; solo Ab IgM a bassa affinità Solo con IgM di membrana SCID/, normali o Atassia- teleangectasia IgA, IgG2 e IgG4Normali Sindrome di Wiskott-Aldrich IgM, IgENormali Profilo immunologico dei principali difetti anticorpali

26 Valori normali delle Ig sieriche; media (+/- 2 DS) EtàIgG (mg/dl)IgA (mg/dl)IgM (mg/dl) Cordone ombelicale111 2 ( )Non dosabili9 (5-14) 1-3 mesi468 ( )24 (8-74)74 (26-210) 4-6 mesi434 ( )20 (6-60)62 (28-39) mesi569 ( )29 (10-85)89 (38-204) mesi801 ( )54 (17-178)128 (48-337) 2-3 anni889 ( )68 (27-173)126 (62-257) 4-5 anni1117 ( )98 ( )119 (49-292) 6-8 anni1164 ( )113 (41-315)121 (56-261) 9-11 anni1164 ( )127 (60-270)129 (61-276) anni1105 ( )136 (61-301)132 (59-297) Immunoglobuline sieriche

27 Immunodeficienza primitiva di tipo umorale. Incidenza di 1: nati vivi. Difetto genetico: mutazioni del gene BTK. Colpisce i maschi ed è caratterizzata da: bassi/assenti livelli di immunoglobuline sieriche assenza di linfociti B circolanti e immunità cellulo mediata nella norma. AGAMMAGLOBULINEMIA X-RECESSIVA (XLA)

28 Dosaggio Immunoglobuline sieriche Livello di immunoglobuline sieriche inferiori al valore medio –2DS per letà

29 Bassi livelli di Ig sieriche Immunodeficienza Comune Variabile Immunodefic. con Iper IgM Agamma/ipogamma con T+ e B- (<2%) Agamma X-recessiva Agamma Autos. recessiva Agamma/ipogamma con T+ e B+ Ipogammaglobulinemia transitoria dellinfanzia Deficit di IgA Risposta agli stimoli antigenici Difettiva Normale Accertamenti immunologici: - Emocromo - Immunoglobuline sieriche - Sottopopol. linfocitarie - Risposta anticorpale specifica

30 Esame emocromocitometrico Immunoglobuline sieriche Sottopopolazioni linfocitarie APPROFONDIMENTO DIAGNOSTICO: AGAMMAGLOBULINEMIA X-RECESSIVA (XLA)

31 Et à IgG (mg/dl)IgA (mg/dl)IgM (mg/dl) Cordone ombelicale 1112 ( )Non dosabili9 (5-14) mesi468 ( )24 (8-74)74 (26-210) mesi434 ( )20 (6-60)62 (28-39) mesi569 ( )29 (10-85)89 (38-204) mesi801 ( )54 (17-178)128 (48-337) anni889 ( )68 (27-173)126 (62-257) anni1117 ( )98 (37-257)119 (49-292) anni1164 ( )113 (41-315)121 (56-261) anni1164 ( )127 (60-270)129 (61-276) anni1105 ( )136 (61-301)132 (59-297) Valori normali delle Immunoglobuline in rapporto alletà

32 I valori sono espressi come media di cellule/ul (%) ed intervalli di confidenza da 5 a 95 SOTTOPOPOLAZIONI LINFOCITARIE Valori normali nelle diverse età

33 Valori di linfociti B circolanti (CD19 o CD20) inferiori al 2% Valori normali delle Sottopopolazioni linfocitarie SottopopolazioniNeonato (%)Oltre letà neonatale (%) CD358 +/ /- 7 CD444 +/ /- 10 CD821 +/ /- 9 CD19/CD2015 +/ /- 5 CD1610 +/ /- 7

34 Protocollo AIEOP XLA: Patologie principali alla diagnosi %

35 % Protocollo AIEOP XLA: Patologie principali alla diagnosi

36 IMMUNODEFICIENZA COMUNE VARIABILE (CVID) Incidenza 1: sia i linfociti B che i T con ipogammaglobulinemia -Difetto sconosciuto che coinvolge sia i linfociti B che i T con ipogammaglobulinemia -Esordio precoce o tardivo e quadro clinico caratterizzato da: Infezioni ricorrenti polmonari e GI (H.Pilory) Malattie autoimmuni (50% dei pazienti) Aumentata incidenza di neoplasie (linfomi e carcinomi gastrici) Complicanza a lungo termine più frequente: broncopneumopatia cronica

37 Follicolo linfatico normale Numero normale di linfociti B circolanti Ipogammaglobulinemia IMMUNODEFICIENZA COMUNE VARIABILE (CVID)

38 Bassi livelli di Ig sieriche Immunodeficienza Comune Variabile Immunodefic. con Iper IgM Agamma/ipogamma con T+ e B- (<2%) Agamma X-recessiva Agamma Autos. recessiva Agamma/ipogamma con T+ e B+ Ipogammaglobulinemia transitoria dellinfanzia Deficit di IgA Risposta agli stimoli antigenici Difettiva Normale Accertamenti immunologici: - Emocromo - Immunoglobuline sieriche - Sottopopol. linfocitarie - Risposta anticorpale specifica

39 bassi livelli sierici di IgA con livelli sierici di IgG e IgM normali senza alterazioni dellimmunità cellulo-mediata. Condizione caratterizzata da bassi livelli sierici di IgA con livelli sierici di IgG e IgM normali e senza alterazioni dellimmunità cellulo-mediata. Frequenza: 1/200 – 1/1000 < 5 mg/dl Deficit assoluto: la presenza di livelli di IgA < 5 mg/dl; assenza di Ig secretorie; > 5 mg/dl, Deficit parziale: la presenza di livelli di IgA > 5 mg/dl, ma inferiori ai livelli normali per letà, Ig secretorie presenti. DEFICIT DI IgA: Definizione

40 asintomatici! Molti soggetti sono asintomatici! Associazioni cliniche: Infezioni Allergopatie Enteropatie Malattie autoimmuni Celiachia (5% dei celiaci) Tumori DEFICIT ASSOLUTO DI IgA: Clinica

41 Predisposizione a sviluppare Immunodeficienza Comune Variabile. Per i bambini con infezioni respiratorie recidivanti e severe: - Antibioticoprofilassi - Fisiokinesiterapia respiratoria Per i bambini con patologie associate: -la normale terapia specifica La prognosi è nel complesso molto buona. La prognosi è nel complesso molto buona. Deficit parziali 50% di risoluzione entro i 14 anni Deficit parziali 50% di risoluzione entro i 14 anni. DEFICIT ASSOLUTO DI IgA: Prognosi

42 I fattori favorenti Immunodeficit ? Ipo/agammaglobulinemia ID dei fagociti o combinato grave Diego Peroni U.O.S. Allergologia Pediatrica Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona Le Infezioni Respiratorie Ricorrenti

43 Infezioni da funghi (Aspergillus species, Candida species, etc.)

44 Infezioni da batteri (Staphilococcus aureus, Serratia marcescens)

45 ImmunodeficienzaFrequenzaEreditarietà S. Di SchwachmanraraAR S.Di KostmanraraAR Neutropenia ciclicararaAD Neutropenia benignafrequente LAD 1,2raraAR Malattia granulomatosa cronica 1: : AR XR Chediak HigashiraraAR Deficit complesso IL- 12/INFγ Molto raraAR Deficit mieloperossidasi1: AR DIFETTI DEI FAGOCITI

46 Frequenza: circa 1/ nati vivi; Genetica: - X-recessiva (60% dei casi) - autosomica recessiva Esordio nei primi mesi di vita; Infezioni con evoluzione granulomatosa delle lesioni: polmonite, linfoadenite, osteomielite, ascesso epatico, infezioni SNC e renali; Infezioni da batteri (Staphilococcus aureus, Serratia marcescens, Pseudomonas) e da funghi (Aspergillus species, Candida species); Terapia: profilassi infezioni, TMO. MALATTIA GRANULOMATOSA CRONICA (CGD)

47 Test di ossidazione della DHR 123 Controllo Paziente MALATTIA GRANULOMATOSA CRONICA (CGD)

48 Immunodeficienze combinate gravi Infezioni virali persistenti e/o severe (interstiziopatie) Infezioni da miceti (candida, aspergillo) Infezione da Pneumocistis Disseminazione del BCG

49 Alterazioni di numero e/o funzione a carico sia dei T che dei B linfociti; Alterazioni di numero e/o funzione a carico sia dei T che dei B linfociti; Incidenza 1:50000 nati vivi; decorso grave e resistente alle terapie sin dai primi giorni di vita; Abnorme suscettibilità alle infezioni, decorso grave e resistente alle terapie sin dai primi giorni di vita; Infezioni politopiche e sostenute da germi diversi: batteri, virus, funghi, protozoi, germi opportunisti; Familiarità ( bambini morti in tenera età); Terapia : TMO, Terapia genica. IMMUNODEFICIENZE COMBINATE GRAVI

50 CLASSIFICAZIONE E FISIOPATOLOGIA DELLE IMMUNODEFICIENZE COMBINATE

51 Accertamenti utili per la diagnosi di immunodeficenza combinata: Esami di primo livello Emocromo con formula leucocitaria (conta linfocitaria <1500mm3) Sottopopolazioni leucocitarie (CD3, CD4, CD8, CD19 o CD20, CD16, DR sui monociti) Immunoglobuline sieriche Esami di secondo livello ( deficit attivazione) Risposta proliferativa in vitro a mitogeni (PHA, anti-CD3) Risposta proliferativa in vitro ad antigeni (tossoide tetanico) Test di ipersensibilità ritardata in vivo (Multitest) Isoemoagglutinine Dosaggio dell'attività anticorpale (contro tossoide tetanico, epatite B) Esami di terzo livello: Analisi molecolari (ricerca di mutazioni) IMMUNODEFICIENZE COMBINATE GRAVI

52 Trasmissione X-recessiva; Clinica: - broncopolmoniti e otiti da batteri capsulati ed opportunisti (P.carinii) - diarrea intrattabile (Cryptosporidium) - Neutropenia ciclica o cronica - Neoplasie in età adolescenziale Terapia: IVIG, G-CSF; Prognosi: morte prima delladolescenza. SINDROME DA IPER IgM

53 Assenti / bassi livelli di Ig sieriche Immunodeficienza Comune Variabile Immunodefic. con Iper IgM Agamma/ipogamma con T+ e B- (<2%) Agamma X-recessiva Agamma Autos. recessiva Agamma/ipogamma con T+ e B+ Ipogammaglobulinemia transitoria dellinfanzia Deficit di IgA Risposta agli stimoli antigenici Difettiva Normale LINFOPENIA Esordio precoce Infezioni da germi opportunisti Immunodeficienze combinate T- B- T- B+

54 ImmunodeficienzaFrequenzaEreditarietà Atassia-teleangectasia1:100000AR S.Di George1:20000AR S.di WiskottAldrich (WAS) 4: XR Sindrome da Iper IgErara Candidiasi mucocutanea rara IMMUNODEFICIENZE ASSOCIATE A SINDROMI

55 Elementi clinici caratteristiciForma Infezioni batteriche politopiche dopo i 6 mesi di vita Deficit anticorpali Infezioni severe batteriche, virali, fungine, e da opportunisti sin dai primi mesi di vita, diarrea cronica, arresto di crescita, rash cutaneo, alopecia Immunodeficienze combinate Infezioni cutanee, polmonari e linfonodali da batteri o funghi (nel deficit proteine di adesione: ascessi cutanei freddi) Deficit dei fagociti Meningiti batteriche (deficit fattori tardivi) Malattie autoimmuni (deficit fattori precoci) Deficit del complemento Piastrinopenia, eczema, infezioni ricorrenti, autoimmunità Sindrome di Wiskott-Aldrich Infezioni stafilococciche, lineamenti grossolani, ritardo caduta denti decidui Sindrome da iper-IgE ELEMENTI CLINICI CARATTERISTICI

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