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Assunzione degli alimenti Controllo neuroendocrino Assunzione degli alimenti Controllo neuroendocrino 1.

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Presentazione sul tema: "Assunzione degli alimenti Controllo neuroendocrino Assunzione degli alimenti Controllo neuroendocrino 1."— Transcript della presentazione:

1 Assunzione degli alimenti Controllo neuroendocrino Assunzione degli alimenti Controllo neuroendocrino 1

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3 3

4 4

5 5

6 6

7 7

8 8

9 9 Controllo nervoso della fame

10 10 Fattori che regolano lassunzione di cibo

11 11 1-Assunzione di cibo, 2-stimolazione LPL, 3-inibizione HSL, 4-ipertrofia adipociti, 5-iperplasia adipociti, 6- produzione leptina, 7-stimolazione GPL1, 8-inibizione NPY, 9-riduzione assunzione di cibo Ipotesi del controllo dellassunzione di alimento

12 La Leptina è un ormone proteico che regola il peso corporeo, il metabolismo e le funzioni riproduttive. Essa è codificata dal gene dellobesità (ob) La leptina è espressa prevalentemente dagli adipociti. Piccole quantità vengono prodotte nello stomaco e nella placenta. I recettori specifici per la leptina sono particolarmente espressi nellipotalamo, nei linfociti T e nelle cellule endoteliali La Leptina è un ormone proteico che regola il peso corporeo, il metabolismo e le funzioni riproduttive. Essa è codificata dal gene dellobesità (ob) La leptina è espressa prevalentemente dagli adipociti. Piccole quantità vengono prodotte nello stomaco e nella placenta. I recettori specifici per la leptina sono particolarmente espressi nellipotalamo, nei linfociti T e nelle cellule endoteliali 12

13 La leptina arriva nel Sistema Nervoso Centrale (SNC) attraverso la barriera ematoencefalica mediante un meccanismo di trasporto mediato da specifici recettori. Questo segnale di natura ormonale ha lo scopo di informare il SNC sullo stato di riserve energetiche dellindividuo. Agisce regolando lapporto alimentare attraverso linibizione della sintesi e del rilascio del neuropeptide Y (NPY), sostanza stimolante lappetito. La leptina arriva nel Sistema Nervoso Centrale (SNC) attraverso la barriera ematoencefalica mediante un meccanismo di trasporto mediato da specifici recettori. Questo segnale di natura ormonale ha lo scopo di informare il SNC sullo stato di riserve energetiche dellindividuo. Agisce regolando lapporto alimentare attraverso linibizione della sintesi e del rilascio del neuropeptide Y (NPY), sostanza stimolante lappetito. 13

14 Nel soggetto obeso sono stati riscontrati quantitativi molto elevati di leptina circolante, ben più alti di quelli osservati nellindividuo normopeso Tale quantitativo è risultato inoltre strettamente correlato con il BMI e la quantità di massa grassa Tale condizione porta a supporre che nelluomo lobesità sia legata ad unazione di resistenza allazione della leptina a livello dei suoi centri ipotalamici piuttosto che a un suo deficit secretorio. Nel soggetto obeso sono stati riscontrati quantitativi molto elevati di leptina circolante, ben più alti di quelli osservati nellindividuo normopeso Tale quantitativo è risultato inoltre strettamente correlato con il BMI e la quantità di massa grassa Tale condizione porta a supporre che nelluomo lobesità sia legata ad unazione di resistenza allazione della leptina a livello dei suoi centri ipotalamici piuttosto che a un suo deficit secretorio. 14

15 Effetti fisiologici della leptina Assunzione di cibo, peso corporeo, consumo energetico È stata dimostrata una correlazione positiva tra le concentrazioni di leptina serica e la percentuale di grasso corporeo. Inoltre, alte concentrazioni di ob mRNA sono state trovate nei soggetti obesi. Sembra che gli adipociti aumentino di volume per un maggiore accumulo di trigliceridi e producano una maggiore quantità di leptina. In sostanza, la leptina rappresenta un indice dello stato di nutrizione Effetti fisiologici della leptina Assunzione di cibo, peso corporeo, consumo energetico È stata dimostrata una correlazione positiva tra le concentrazioni di leptina serica e la percentuale di grasso corporeo. Inoltre, alte concentrazioni di ob mRNA sono state trovate nei soggetti obesi. Sembra che gli adipociti aumentino di volume per un maggiore accumulo di trigliceridi e producano una maggiore quantità di leptina. In sostanza, la leptina rappresenta un indice dello stato di nutrizione 15

16 Liniezione quotidiana di leptina ricombinante nel ob/ob mice (i.e. mutanti incapaci di sintetizzarla) ha portato ad una drammatica riduzione dellassunzione di cibo ed ad una perdita di peso del 50% in un mese 16

17 La perdita di peso è il risultato di almeno due effetti fondamentali: 1.Meno fame e consumo di cibo per linibizione della sintesi di neuropeptide Y 2.Aumento del consumo di energia, misurato come aumento del consumo di ossigeno, della temperatura e diminuzione della massa grassa La perdita di peso è il risultato di almeno due effetti fondamentali: 1.Meno fame e consumo di cibo per linibizione della sintesi di neuropeptide Y 2.Aumento del consumo di energia, misurato come aumento del consumo di ossigeno, della temperatura e diminuzione della massa grassa 17

18 Genotipo: mutazione nel gene della leptina Fenotipo: Assenza di leptina circolante Obesità Iperfagia Infertilità La somministrazione di leptina corregge eccesso di peso, iperfagia e infertilità Topo ob/ob mouse x topo NPY ko: fenotipo intermedio MODELLI ANIMALI TOPO ob/ob

19 Genotipo: recettore per la leptina non funzionante Fenotipo: Obesità Diabete Iperfagia Infertilità La somministrazione di leptina NON corregge eccesso di peso, iperfagia e infertilità MODELLI ANIMALI TOPO db/db e RATTO Zucker

20 Leptina e neuropeptide Y (NPY): azioni sul bilancio energetico ipotalamo NPY Leptina metabolismo Appetito (bilancio energetico negativo) Riduzione della massa adiposa Massa adiposa sopra il set point Risposta al calo ponderale

21 Tessuto adiposo Stomaco Nucleo arcuato POMC=pro-opiomelanocortin CART=cocaine and amphetamine-related transcript NPY =neuropeptide Y AGRP=agouti gene-related peptide Nervo vago vago- + LEPTINA + - GHRELINA Insulina GH GC - + Digiuno POMC\CART NPY NPY \AGRP

22 La leptina si accoppia con lisoforma completa del suo recettore, quella OB-Rb. Nel nucleo arcuato dellipotalamo si trovano due popolazioni di neuroni che rispondono alla leptina. La prima popolazione di neuroni è quella che produce il neuropeptide Y (NPY) e stimola la produzione di oressine, potenti promotori dellappetito. La seconda popolazione di neuroni è quella che produce la pro-opiomelanocortina (POMC) e il CART (cocaine-amphetamine regulated transcript, ossia, trascritto regolato dalla cocaina e dallanfetamina) e diminuisce lattività dei neuroni produttori di sostanze oressigene. La leptina diminuisce lattività della prima popolazione di neuroni e, quindi, inibisce le connessioni di questi con i neuroni che producono sostanze oressigene. La seconda popolazione di neuroni, invece, è stimolata dalla leptina e, quindi, è in grado di generare uninibizione più forte sui neuroni che producono le sostanze oressigene. Così, tramite questa inibizione, lappetito viene diminuito.

23 Regolazione ormonale dellassunzione alimentare e della spesa energetica Leptina Riduzione apporto alimentare Aumento dellutilizzo di glucosio Aumento della secrezione insulinica NPY Aumento apporto alimentare Riduzione dellutilizzo di glucosio Aumento della glicogenosintesi Riduzione della secrezione insulinica - Aumento della spesa energetica Riduzione della spesa energetica

24 Secrezione e sintesi di leptina La quantità di leptina prodotta dagli adipociti è direttamente proporzionale al contenuto lipidico delle cellule. La leptina viene secreta immediatamente e non conservata nelle cellule Attualmente il meccanismo di regolazione della produzione di leptina non è noto, probabilmente dipende da alcuni ormoni che regolano lespressione del gene ob, quali glucocorticoidi ed insulina Secrezione e sintesi di leptina La quantità di leptina prodotta dagli adipociti è direttamente proporzionale al contenuto lipidico delle cellule. La leptina viene secreta immediatamente e non conservata nelle cellule Attualmente il meccanismo di regolazione della produzione di leptina non è noto, probabilmente dipende da alcuni ormoni che regolano lespressione del gene ob, quali glucocorticoidi ed insulina 24

25 La regolazione dei livelli plasmatici di leptina è dovuta alla quantità di adipociti, ma anche a diversi fattori endocrini. Il principale fra questi è il livello di insulina, che, quando basso, diminuisce la sintesi di leptina. La leptina è più bassa in presenza di basse temperature, stimoli adrenergici, ormone della crescita (GH) e ormoni tiroidei come la triiodotironina. Glucocorticoidi, infezioni acute e citochine infiammatorie al contrario aumentano la secrezione di leptina (anoressia e perdita di peso in queste situazione infiammatorie). 25

26 Il tessuto adiposo è il principale produttore della leptina e, quindi, laumento della massa grassa risulta nellaumento della produzione di leptina, comunicando al cervello che i depositi di grasso sono sufficienti. La leptina ha, quindi, unazione anoressica perché inibisce la crescita del tessuto adiposo tramite la diminuzione dellappetito e della lipogenesi e laumento della spesa energetica e della lipolisi. Questo meccanismo di retroazione negativa garantisce il controllo sulla crescita della massa magra. La mancanza o resistenza alla leptina può causare un tipo di obesità. 26 Stato alimentare e regolazione della secrezione

27 La leptina promuove la crescita di nuovi vasi sanguigni, tramite l'aumento del tasso di mitosi dell'endotelio vascolare. Il processo di promozione dell'angiogenesi da parte della leptina non è ancora totalmente conosciuto. Certi studi, comunque, dimostrano un ruolo importante della leptina nella rimodellazione della matrice extracellulare tramite la regolazione delle metalloproteinasi. Altri studi ancora, hanno dimostrato che grazie alla promozione dell'angiogenesi, la leptina favorisce la cicatrizzazione dei tessuti 27 Effetti sull'angiogenesi

28 Modifica l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene: quando i livelli di leptina sono bassi o quando vi è resistenza alla leptina, la secrezione di glucocorticoidi è più alta. La somministrazione di leptina, invece, riduce la secrezione di glucocorticoidi. Sull'asse ipotalamo-ipofisi-tiroide diminuisce l'efficienza del meccanismo di retroazione realizzato dalla triiodotironina e dalla tiroxina sulla loro stessa produzione. La riduzione della secrezione dell'ormone della crescita (GH) nei roditori che hanno una deficienza di leptina dimostra che essa è capace di regolare anche la secrezione del GH. 28 Effetti sul sistema endocrino

29 È stato da poco dimostrato che la leptina ha un ruolo importante sul sistema immunitario e sullattività dei linfociti T. Essendo la leptina una citochina, lomeostasi timica e la secrezione di agenti infiammatori acuti come linterleuchina-1 e il fattore di necrosi tumorale possono essere accelerati dalla leptina. Ha quindi unazione simile ad altre citochine infiammatorie, promuovendo la maturazione e differenziazione dei linfociti T helper 1. Queste attività immunitarie della leptina possono spiegare il paragone esistente fra lo stato nutrizionale (e quindi la produzione di leptina da parte degli adipociti) e lo stato immunitario. Suggeriscono anche un ruolo della leptina nelle malattie autoimmunitarie, come il diabete mellito di tipo 1, la sclerosi multipla e lencefalomielite, come dimostrato da ricercatori italiani. 29 Effetti sul sistema immunitario

30 La secrezione di leptina può essere regolata dallo stato alimentare, un fenomeno importante per la regolazione dell'appetito. Quando l'organismo si trova in un stato di digiuno lo sfruttamento di lipidi come risorsa di energia è più alto, una risposta fisiologica generata dalla riduzione dei livelli di insulina plasmatica e dalla secrezione di glucagone ed epinefrina. Questi ormoni aumentano anche il tasso di gluconeogenesi e glicogenolisi per normalizzare i livelli di glucosio sanguigno. Tutti questi fenomeni che caratterizzano lo stato di digiuno contribuiscono alla diminuzione della secrezione di leptina e, così, si aumenta il senso della fame. Problemi della sintesi e secrezione di leptina causano un mancato controllo dellappetito e possono indurre allobesità, dato che lindividuo agisce come se lorganismo fosse in uno stato permanente di digiuno. 30 Effetti nel tessuto adiposo

31 Nei ratti, studi hanno dimostrato che la leptina è fondamentale per la maturità dellasse ipotalamo-ipofisario riguardante la maturazione riproduttiva. Appena raggiunta letà riproduttiva si verificano dei picchi di secrezione di ormoni gonadotropici, come il FSH, nei ratti normali. I ratti ob/ob (denominati geneticamente obesi), non presentano questi picchi di secrezione. Come risultato, hanno un apparato genitale atrofizzato. Anche negli umani si verificano ritardi dello sviluppo riproduttivo in assenza di leptina, nel quadro di ipogonadismo ipotalamico. Per il mantenimento del ciclo mestruale, è necessaria una quantità minima di tessuto adiposo capace di produrre un livello adeguato di leptina. Questa necessità spiega lamenorrea verificata nelle donne che soffrono di anoressia nervosa. 31 Effetti sulla riproduzione

32 Body Fat Stores Metabolic Signal Appetite/Feeding Metabolism Appetite/Feeding Metabolism LH/FSH Reproduction? LH/FSH Reproduction? 32

33 33 Gli effetti della leptina sono legati ad esercizio fisico ed attività riproduttiva

34 Testicular and seminal vesicle weights Sperm count Ovarian and uterine weight Exogenous leptin replacement Inadequate adiposity Adequate adiposity High leptin levels Adequate nutritionob/ob mouse Inadequate nutrition Obesity MaleFemale LH FSH Leptin absent REPRODUCTIVE INADEQUACY STERILITY Role of leptin in fertility Low leptin levels

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36 Decrease in Age of Menarche over Time Sweden Norway Finland USA Age at Menarche (Years) Date of Menarche 36

37 37

38 Age Puberty Onset [Leptin] 38 Un aumento fisiologico di leptina è responsabile dellinizio della pubertà?

39 V V V V V V V IPOTESI DELLA MASSA ADIPOSA CRITICA LEPTINA FUNZIONERIPRODUTTIVAFUNZIONERIPRODUTTIVA PESO CORPOREO % MASSA GRASSA

40 40

41 41 La leptina è in grado di regolare linizio della pubertà?

42 Effect of Leptin on Food Intake Over Time Ad lib Leptin Age (day) Food Intake (g) 42

43 43

44 44 Lalimentazione influisce sugli effetti della leptina nel determinare linsorgenza della pubertà?

45 Effects of Leptin on Vaginal Opening and Estrus in Severely Food-Restricted Rats 45

46 Conclusione La leptina ha un effetto permissivo sullinizio della pubertà La presenza della leptina è necessaria ma non sufficiente ad indurre la maturazione sessuale 46

47 osservazioni Un effetto simile è stato dimostrato per la melatonina 47 Melatonina – effetti (uomo) Ciclo sessuale Ovulazione

48 osservazioni Anche la prolattina ha mostrato effetti sullattività riproduttiva 48 Lattogenesi Galattopoiesi mRNA per caseina e lattoalbumina Enzimi per sintesi lattosio Inibisce sintesi gonadotropine No ovulazione - Amenorrea No spermatogenesi Soppressione libido Effetti psichici comportamentali Stimola lovulazione (ratto)

49 PUBERTA - momento fisiologico in cui gli organi sessuali maturano e iniziano a produrre ormoni sessuali, principalmente testosterone estrogeni e progesterone - momento in cui un animale acquisisce la capacità di riprodursi

50 Fattori interni Specie Razza Fattori esterni Alimentazione (peso) Stagione Gruppo Presenza del maschio Fattori che determinano letà della pubertà

51 Specie

52 Razza

53 Alimentazione nel bovino (70% del peso adulto)

54 Stagione Nascita Accoppiamento

55 N° soggetti gruppo 6,5 mesi 7,5 mesi Presenza del verro 4,5 mesi5,5 mesi

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57 GRELINA I Growth-hormone secretagogues(GHSs) sono piccole molecole sintetiche di natura proteica e non, in grado di stimolare il rilascio del GH mediante il legame con uno specifico recettore appartenete alla famiglia dei G-protein- coupled receptor, il GHS-R Recentemente, un nuovo ligando endogeno del GHS-R è stato isolato e caratterizzato dallo stomaco dei Mammiferi. A tale ligando è stato dato il nome ghrelin, da ghre, radice proto-indo-europea della parola growth e relin, poiché mostra attività rilasciante il GH

58 Struttura e sintesi È un piccolo peptide di sintesi di 28 amminoacidi caratterizzato da una modificazione acilica al terzo residuo di serina (Ser3) della catena N-terminale. È codificata in un prepro-ormone (prepro-ghrelin): -regione segnale -regione matura -regione C-terminale

59 Forma acilica: modificazione da acido n-octanoico o da acido decanoico Forma non acilica: (80-90%) non ha effetti sullasse endocrino e sullomeostasi energetica in quanto non si lega al GHS-R

60 Altri organi: nucleo arcuato dellipotalamo, ghiandola pituitaria ed in diversi tessuti periferici, quali il rene, la placenta, il pancreas ed il surrene STOMACO: principale sito di produzione della grelina

61 Biosintesi e secrezione ++durante il digiuno --nella fase post-prandiale Attraverso il circolo sistemico, veicola al SNC segnali di fame fungendo da potente stimolatore dellappetito ++glucosio --grelina

62 Effetti biologici Regola lassunzione di cibo, il metabolismo energetico ed il peso corporeo Stimola il rilascio di GH ipofisario mediante il legame con il GHS-R, localizzato nellipofisi e nellipotalamo

63 Altri effetti: -rilascio PRL e ACTH -Inibizione della secrezione di gonadotropine -Secrezione acida e motilità gastrointestinale -Funzioni pancreatiche endocrine ed esocrine

64 PHYSIOLOGICAL SIGNALS INVOLVED IN THE REGULATION OF ENERGY BALANCE Hypothalamic control mechanisms SNS Hunger/ satiety External cues Gut BAT Pancreas ACTH Insulin Glucocorticoids CCK Leptin Higher brain centers Long term signal Short term signals WHITE ADIPOSE TISSUE Heat NPY CRH Adrenals Ghrelin Resistin Adiponectin


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