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Terapia ipoglicemizzante. Trials clinici fondamentali Intensive blood-glucose control with sulphonlureas or insulin compared with conventional treatment.

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Presentazione sul tema: "Terapia ipoglicemizzante. Trials clinici fondamentali Intensive blood-glucose control with sulphonlureas or insulin compared with conventional treatment."— Transcript della presentazione:

1 Terapia ipoglicemizzante

2 Trials clinici fondamentali Intensive blood-glucose control with sulphonlureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352: UNITED KINGDOM PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS) DIABETE TIPO 2 Trattamento intensivo: -25% rischio di complicanze microvascolari

3 Obiettivi terapeutici Obiettivi terapeutici GLICEMIA A DIGIUNO GLICEMIA POSTPRANDIALE EMOGLOBINA GLICATA GLICEMIA A DIGIUNO GLICEMIA POSTPRANDIALE EMOGLOBINA GLICATA < 6,5%

4 Atteggiamento vs diabete Atteggiamento vs diabete INTERVENIRE SU ABITUDINI VITA - Suggerimenti nutrizionali - Calo ponderale - Esercizio fisico - Astensione dal fumo MIGLIORARE GLI ALTRI PARAMETR METABOLICI - Riduzione dei lipidi - Riduzione della PA FARMACI IPOGLICEMIZZANTI ORALI - Secretagoghi - Insulino-sensibilizzanti TERAPIA INSULINICA

5 Fisiopatologia diabete Fisiopatologia diabete Condizioni fondamentali per sviluppo di diabete DEFICIT AZIONE INSULINICA + DEFICIT SECREZIONE INSULINICA Meccanismi su cui agiscono ipoglicemizzanti orali

6 Ridurre linsulino-resistenza (fegato/rene, muscolo scheletrico, tessuto adiposo) Ristabilire un appropriato profilo insulinemico (sufficiente secrezione basale e appropriata secrezione post-prandiale, specialmente nelle fasi più precoci susseguenti un pasto) Contrastare la lipotossicità Ridurre la glucotossicità Ridurre linsulino-resistenza (fegato/rene, muscolo scheletrico, tessuto adiposo) Ristabilire un appropriato profilo insulinemico (sufficiente secrezione basale e appropriata secrezione post-prandiale, specialmente nelle fasi più precoci susseguenti un pasto) Contrastare la lipotossicità Ridurre la glucotossicità Gli obiettivi fisiopatologici della terapia del diabete di Tipo 2

7 Ridotta utilizzazione del glucosio del glucosio Aumentata produzione glucosio Fisiopatologia diabete Fisiopatologia diabete Alterata secrezione insulinica SECRETAGOGHI FARMACI CHE RIDUCONO INSULINO-RESISTENZA

8 Iperglicemia a digiuno Fisiopatologia diabete Fisiopatologia diabete Legata soprattutto ad aumento produzione epatica di glucosio glucosio insulina Iperglicemia postprandiale glucosio Legata ad alterata soppressione Insulino-mediata) della produzione Epatica glucosio+ ridotta utilizzazione (insulinostimolata) del glucosio da Parte del muscolo.

9 SECRETAGOGHI principale sito dazione: pancreas meccanismo: stimolano il pancreas a secernere più insulina classi:a) sulfoniluree b) derivati dalla meglitinide c) derivati dalla D-fenilalanina d) incretino-mimetici

10 Glibenclamide (Euglucon 5-Daonil) Gliclazide (Diamicron-Diabrezide) Glimepiride (Amaryl- Solosa) Glipizide (Minidiab) Repaglinide (Novonorm) Nateglinide (Starlix non presente in Italia) Ipoglicemizzanti orali che stimolano la secrezione insulinica

11 ATP-sensitive K channel + voltage voltage-dependent Ca channel membrane potential Ca ATP/ADP insulin glucose Ca -dependent K channel metabolism insulin granules 1 4 Beta cell insulin secretion e- 2 3 Sulfoniluree Sur 1 Kir 1

12 farmaco 2. Sito ed affinità di legame Potassium channels K+K+ Ca ++ -cell Insulin secretion 5. Tempo di permanenza del farmaco in circolo farmaco Potassium channels K+K+ Ca ++ -cell Insulin secretion Potassium channels K+K+ Ca ++ -cell Insulin secretion 3. Interazione con la cellula Fattori che influenzano lo stimolo farmacologico della secrezione insulinica 1. Farmacocinetica farmaco 4. Durata del legame

13 Cinetica della attivazione (T 1/2 -on) e della disattivazione (T 1/2 -off) dei canali del K ATP-dipendenti T 1/2 (minutes) NateglinideRepaglinideGlyburideGlimepiride T 1/2 -on T 1/2 -off Weaver ML et al. Drug Metab Dispos 2001;29:415–21

14 farmaco 2. Sito ed affinità di legame Potassium channels K+K+ Ca ++ -cell Insulin secretion 5. Tempo di permanenza del farmaco in circolo farmaco Potassium channels K+K+ Ca ++ -cell Insulin secretion Potassium channels K+K+ Ca ++ -cell Insulin secretion 3. Interazione con la cellula Fattori che influenzano lo stimolo farmacologico della secrezione insulinica 1. Farmacocinetica farmaco 4. Durata del legame

15 farmaco 2. Sito ed affinità di legame Potassium channels K+K+ Ca ++ -cell Insulin secretion 4. Tempo di permanenza del farmaco in circolo farmaco Potassium channels K+K+ Ca ++ -cell Insulin secretion Potassium channels K+K+ Ca ++ -cell Insulin secretion farmaco 3. Durata del legame GLIMEPIRIDE GLICLAZIDE MR 1. Biodisponibilità

16 farmaco 2. Sito ed affinità di legame Potassium channels K+K+ Ca ++ -cell Insulin secretion 4. Tempo di permanenza del farmaco in circolo farmaco Potassium channels K+K+ Ca ++ -cell Insulin secretion Potassium channels K+K+ Ca ++ -cell Insulin secretion farmaco 3. Durata del legame GLINIDI 1. Biodisponibilità

17 Durata dazione Tolbutamide Gliclazide Glibenclamide 12 hours < 24 hours 12–24 hours Repaglinide 32 minutes 3–5 hours Nateglinide 45 minutes 2–3 h Gliclazide MR < 24 hours 12–24 hours Chlorpropamide 24–72 hours

18 Sulfoniluree/Glinidi: quali le differenze ? - Emivita lunga - Crisi ipoglicemiche - Non riproducono la secrezione fisiologica - Rischi cardiovascolari - Effetto su glicemia a digiuno - Emivita breve e rapida insorgenza azione - Meno crisi ipoglicemiche - Riproducono meglio la secrezione fisiologica - Minori Rischi cardiovascolari - Effetto su glicemia postprandiale Sulfoniluree Glinidi

19 Diabete mellito di tipo 2: fase precoce della secrezione insulinica nel soggetto sano e nel paziente diabetico Ward WK, et al. Diabetes Care 1984;7:491–502. Soggetto sanoDiabetico di tipo – Tempo (minuti) – Tempo (minuti) IRI plasmatica (µU/ml) IRI plasmatica (µU/ml) 20 g glucosio 20 g glucosio

20 Fisiologia del periodo post-prandiale Rapido e marcato aumento della insulinemia glucosio Captazione ed utilizzazione del glucosio

21 Insulin secretion (pmol/kg/min) glibenclamide (5.0 mg) R x -15 repaglinide (1.0 mg ) placebo Time (min) Owens et al, 1999 Repaglinide: Early insulin secretion

22 Effetto della nateglinide in soggetti con Diabete Tipo –50 Insulina (pmol/l) Tempo (ore) Glibenclamide 10 mg (n=50) Nateglinide 120 mg (n=51) Placebo (n=51) Hollander PA et al. Diabetes 2001

23 Pancreatic -cells / SUR1 Cardiac muscle / SUR2A Vascular smooth muscle / SUR2B Physiological stimulus Hyperglycemia Close channels in T2D Open channels in IHD Open channels in IHD neurotransmitters Therapeutic goal Tissue/receptors Response Muscle relaxation Vasodilatation Insulin secretion Shorten action potential Cardiac work Hypoxia K ATP channel roles and distribution

24 Sulfoniluree Farmaci di seconda linea in aggiunta alla metformina quando non si raggiunge lobiettivo di HbA1c Prevalente iperglicemia a digiuno Insufficienza epatica Insufficienza renale (si Glimeripide in forme lievi/moderate) UTILIZZO CONTROINDICAZIONI IPOGLICEMIA

25 GLINIDI Farmaci di seconda linea in aggiunta alla metformina quando non si raggiunge lobiettivo di HbA1c Prevalente iperglicemia postprand. Anche in pz con lieve/moderata IRC Insufficienza epatica Grave insufficienza renale (si in forme lievi/moderate) UTILIZZO CONTROINDICAZIONI IPOGLICEMIA

26 principale sito dazione: fegato, muscolo tessuto adiposo fenformina classi: - biguanidi: metformina e fenformina - glitazoni Farmaci che migliorano la sensibilità insulinica

27 Metformina migliora la sensibilità insulinica dei tessuti periferici bersaglio dellormone: fegato, muscolo, tessuto adiposo In particolare a livello epatico riduce la produzione epatica di glucosio, inibendo la gluconeogenesi

28 Fisiopatologia delliperglicemia a digiuno Insulino-resistenza a livello epatico insulina glucosio insulina metformina

29 Trials clinici fondamentali Trials clinici fondamentali Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352: UNITED KINGDOM PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS) METFORMINA -42% mortalità per diabete -39% rischio infarto -41% rischio stroke

30 METFORMINA Prima scelta in Diabete tipo 2 Obesi e Sindrome Metabolica. Iperglicemia digiuno In associazione con tutti gli OHA Insufficienza epatica Insufficienza renale Condizioni di ipossia Condizioni di ipossia: Insufficienza respiratoria Scompenso cardiaco UTILIZZO CONTROINDICAZIONI Acidosi lattica in 90% dei casi

31 Glitazoni migliorano la sensibilità insulinica dei tessuti periferici bersaglio dellormone: fegato, muscolo, tesuto adiposo In particolare a livello di muscolo e tessuto adiposo, aumenta il trasporto di glucosio, allinterno delle cellule

32 Effetti dei Tiazolidinedioni Agonisti dei PPR gamma, fattori di trascrizione nucleare che favoriscono la differenziazione dei fibroblasti in piccoli adipociti più sensibili allazione dellinsulinaAgonisti dei PPR gamma, fattori di trascrizione nucleare che favoriscono la differenziazione dei fibroblasti in piccoli adipociti più sensibili allazione dellinsulina captazione del glucosio della lipolisi concentrazione plasmatica di FFA captazione del glucosio della lipolisi concentrazione plasmatica di FFA

33 Effetti dei Tiazolidinedioni Stimolano la sintesi di GLUT4Stimolano la sintesi di GLUT4 utilizzazione del glucosio utilizzazione del glucosio Riducono la neoglucogenesi perRiducono la neoglucogenesi per minore disponibilità di FFA minore disponibilità di FFA Riducono la neoglucogenesi perRiducono la neoglucogenesi per minore disponibilità di FFA minore disponibilità di FFA

34 GLITAZONI Diabete tipo 2 con prevalente insulino-resistenza Iperglicemia post-prandiale (con moderata glicemia a digiuno) Monoterapia Associazione con Metformina (quando Met inefficace) Associazione con SU (se intolleranza metformina) Insufficienza epatica (non iniziare se ALT >2.5 v.n.) Scompenso cardiaco( > ritenzione idrica ) Associazione insulina UTILIZZO CONTROINDICAZIONI Aumento di peso Edema periferico

35 Inibitori -glicosidasi intestinale Inibitori -glicosidasi intestinale Inibisce azione enzimi deputati scissione carboidrati complessi in semplice Riduce glicemia post-prandiale in misura proporzionale in dieta quantità carboidrati ACARBOSE

36 Effetti gastrointestinali Inibitori a-glicosidasi intestinale Ernia iatale Gravidanza ed allettamento UTILIZZO CONTROINDICAZIONI In associazione altri ipoglicemizzanti (insulina) quando necessario correggere persistente iperglicemia postprandiale

37 La famiglia delle incretine Analogo del GLP- 1 umano, es. liraglutide Terapie exendin- based, es. exenatide Agonisti del recettore del GLP-1 Inibitori di DPP-4, es. sitagliptin, vildagliptin Terapie incretiniche

38 PROGLUCAGONE GLP-1 prodotto da cell. L della mucosa della parte distale del piccolo intestino e colon secreto in risposta ad ingestione di carboidrati e lipidi

39 The Multiple Actions of GLP-1 CNS: promotes satiety and reduction of appetite Stomach: slows gastric emptying Beta cell: stimulates glucose-dependent insulin secretion inceases gene expression of key beat cell genes increases beta-cell mass (in animal models) Alpha cell: inhibits glucagon secretion Liver: reduces hepatic glucose output by inhibiting alpha cell secretion of glucagon Flint A et al. J Clin Invest. 1998;101: Larsson H et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: Nauck MA et al., Diabetologia 1996, Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159–169.

40 ATP [Ca 2+ ] Mitochondrial Metabolism K + Ca 2+ Sulfonylureas Gs GLP-1 PKA cAMP Potentiator Trigger Insulin stores [Ca 2+ ] Glucose

41 Native GLP-1 is rapidly degraded Human ileum, GLP-1 producing L-cells Capillaries, Di-Peptidyl Peptidase-IV (DPP-IV) Double immunohistochemical staining for DPP-IV (red) and GLP-1 (green) in the human ileum GLP-1 is a substrate for neutral endopeptidase (NEP) that has a preference for smaller peptides

42 GLP-I 1. Aumenta la produzione e la secrezione insulinica in risposta al glucosio, in modo strettamente dose-dipendente 2. Riduce la secrezione di glucagone, rallenta lo svuotamento gastrico e induce sazietà 3. Effetto autolimitante quando la glicemia si normalizza 4. Emivita breve (2-5 min); necessità di analoghi ad azione prolungata (esendina, in sperimentazione)

43 Effects of GLP-1 on Β eta Cells Acute:Acute: –Enhances glucose-dependent insulin secretion Subacute*:Subacute*: –Stimulates transcription of proinsulin and biosynthesis of insulin –Increases expressions of Glut-2 and glucokinase Chronic*:Chronic*: –Stimulates proliferation and neogenesis of beta cells from precursor ductal cells

44 What is known about GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors GLP-1 receptor agonists –Pure GLP-1 effect –Pharmacological levels of GLP-1 –Not limited by endogenous secretion –Enhanced efficacy –Some nausea –Weight loss –Injection DPP-4 inhibitors –GLP-1 and GIP enhanced –Increased levels of GLP-1 in physiological range –Limited by endogenous secretion –Moderate efficacy –Well tolerated –No weight change –Oral GIP, gastric inhibitory peptide

45 GLP-1 analogs

46 Exenatide augments first- and second-phase insulin secretion in response to intravenous glucose in subjects with type 2 diabetes Fehse F, J Clin Endocrinol Metab Nov

47 Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11. Consensus Statement ADA/EASD 2009: Algoritmo terapeutico del DMT2 Diagnosis: Lifestyle + Metformin Lifestyle + Metformin + Basal insulin Lifestyle + Metformin + Sulfonylurea Lifestyle + Metformin + Intensive insulin Step 1Step 2Step 3 Lifestyle + Metformin + Pioglitazone (No hypoglycemia /edema (CHF)/ bone loss) Tier 1 : well validated core therapies Tier 2 : Less well validated core therapies Lifestyle + Metformin + GLP-1 agonist b (no hypoglycemia/weight loss /nausea/vomiting ) Lifestyle + Metformin + Pioglitazone + Sulfonylurea a Lifestyle + Metformin + Basal Insulin

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49 GLINIDI : Prandial Glucose Regulators - Riproducono meglio la secrezione fisiologica - Emivita breve - Meno crisi ipoglicemiche - Minori Rischi cardiovascolari

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51 Insulin secretion (pmol/kg/min) glibenclamide (5.0 mg) R x -15 repaglinide (1.0 mg ) placebo Time (min) Owens et al, 1999 Repaglinide: Early insulin secretion

52 Glicemia delle 24 h nel soggetto sano e nel paziente diabetico Glicemia (mg/dl) Tempo (ore) Pasto PPG Pasto GLINIDI: Farmaci indicati per ridurre i picchi glicemici post-prandiali (PGR) Farmaci a breve durata dazione Non-diabetico Diabete tipo 2 scompensato

53 SECRETAGOGHI principale sito dazione: pancreas meccanismo: stimolano il pancreas a secernere più insulina classi:sulfoniluree 1) clorpropamide, tolbutamide 2) glibenclamide, gliclazide 3) glimepiride

54 farmaco 2. Sito ed affinità di legame Potassium channels K+K+ Ca ++ -cell Insulin secretion 4. Tempo di permanenza del farmaco in circolo farmaco Potassium channels K+K+ Ca ++ -cell Insulin secretion Potassium channels K+K+ Ca ++ -cell Insulin secretion farmaco 3. Durata del legame GLIMEPIRIDE GLICLAZIDE MR 1. Biodisponibilità

55 Glibenclamide: quali problemi nella pratica clinica? - Emivita lunga - Crisi ipoglicemiche - Effetto sulla secrezione indipendente dai valori glicemici - Rischi cardiovascolari

56 Glibenclamide: quali problemi nella pratica clinica? - Emivita lunga - Crisi ipoglicemiche - Effetto sulla secrezione indipendente dai valori glicemici - Rischi cardiovascolari

57 SUR-1 K IR 6.2 SUR-1 K IR 6.2

58 Pancreatic -cells / SUR1 Cardiac muscle / SUR2A Vascular smooth muscle / SUR2B Physiological stimulus Hyperglycemia Close channels in T2D Open channels in IHD Open channels in IHD neurotransmitters Therapeutic goal Tissue/receptors Response Muscle relaxation Vasodilatation Insulin secretion Shorten action potential Cardiac work Hypoxia K ATP channel roles and distribution

59 Glicemia delle 24 h nel soggetto sano e nel paziente diabetico Diabete tipo 2 scompensato Glicemia (mg/dl) Tempo (ore) Pasto FG PPG Pasto Non-diabetico SULFONILUREE assicurano un effetto prolungato (monosomministrazione) minore rischio di ipoglicemie minori rischi cardiovascolari

60 Funzione beta cellulare Stadi del Diabete di tipo 2 in rapporto alla funzione beta cellulare Lebovitz, 2000 IGT Iperglicemia postprandiale DMT2 Fase 1 DMT2 Fase 2 DMT2 Fase 3 monoterapia terapia combinata

61 Vecchi e Nuovi farmaci Sono tutti uguali? Vantaggi / Svantaggi Quali/Quando Ipoglicemizzanti orali che stimolano la secrezione insulinica

62 Struttura dei secretagoghi Repaglinide Meglitinide Glibenclamide (Glyburide) H2NH2N HO O O HNHN O OH O O HNHN N HNHN O O HNHN O S O O O HNHN HNHN O CI Nateglinide D-phenylalanine Mitiglinide

63 Cinetica della attivazione (T 1/2 -on) e della disattivazione (T 1/2 -off) dei canali del K ATP-dipendenti T 1/2 (minutes) NateglinideRepaglinideGlyburideGlimepiride T 1/2 -on T 1/2 -off Weaver ML et al. Drug Metab Dispos 2001;29:415–21


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