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Terapia ipoglicemizzante

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Presentazione sul tema: "Terapia ipoglicemizzante"— Transcript della presentazione:

1 Terapia ipoglicemizzante

2 Trials clinici fondamentali
Intensive blood-glucose control with sulphonlureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352:837-53 UNITED KINGDOM PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS) DIABETE TIPO 2 Trattamento intensivo: -25% rischio di complicanze microvascolari

3 Obiettivi terapeutici GLICEMIA A DIGIUNO 80-120 GLICEMIA POSTPRANDIALE
EMOGLOBINA GLICATA 80-120 < 6,5%

4 Atteggiamento vs diabete INTERVENIRE SU ABITUDINI VITA
- Suggerimenti nutrizionali - Calo ponderale - Esercizio fisico - Astensione dal fumo MIGLIORARE GLI ALTRI PARAMETR METABOLICI - Riduzione dei lipidi - Riduzione della PA FARMACI IPOGLICEMIZZANTI ORALI - Secretagoghi - Insulino-sensibilizzanti TERAPIA INSULINICA

5 Fisiopatologia diabete Condizioni fondamentali per sviluppo di diabete
DEFICIT AZIONE INSULINICA + DEFICIT SECREZIONE INSULINICA Meccanismi su cui agiscono ipoglicemizzanti orali

6 Gli obiettivi fisiopatologici della terapia del diabete di Tipo 2
Ridurre l’insulino-resistenza (fegato/rene, muscolo scheletrico, tessuto adiposo) Ristabilire un appropriato profilo insulinemico (sufficiente secrezione basale e appropriata secrezione post-prandiale, specialmente nelle fasi più precoci susseguenti un pasto) Contrastare la lipotossicità Ridurre la glucotossicità

7 FARMACI CHE RIDUCONO INSULINO-RESISTENZA
Fisiopatologia diabete SECRETAGOGHI Alterata secrezione insulinica Ridotta utilizzazione del glucosio Aumentata produzione glucosio FARMACI CHE RIDUCONO INSULINO-RESISTENZA IPERGLICEMIA

8 Fisiopatologia diabete Iperglicemia a digiuno
Legata soprattutto ad aumento produzione epatica di glucosio insulina glucosio Iperglicemia postprandiale glucosio Legata ad alterata soppressione Insulino-mediata) della produzione Epatica glucosio+ ridotta utilizzazione (insulinostimolata) del glucosio da Parte del muscolo. glucosio

9 SECRETAGOGHI principale sito d’azione: pancreas
meccanismo: stimolano il pancreas a secernere più insulina classi: a) sulfoniluree b) derivati dalla meglitinide c) derivati dalla D-fenilalanina d) incretino-mimetici

10 Ipoglicemizzanti orali che stimolano la secrezione insulinica
Glibenclamide (Euglucon 5-Daonil) Gliclazide (Diamicron-Diabrezide) Glimepiride (Amaryl- Solosa) Glipizide (Minidiab) Repaglinide (Novonorm) Nateglinide (Starlix non presente in Italia)

11 Beta cell insulin secretion
glucose Ca -dependent 2+ metabolism K channel + insulin e- granules 1 ATP/ADP Ca 2+ 3 membrane 4 potential 2 Sur 1 Kir 1 Sulfoniluree insulin voltage- dependent Ca channel 2+ ATP-sensitive K channel +

12 Fattori che influenzano lo stimolo farmacologico della
2. Sito ed affinità di legame 1. Farmacocinetica farmaco Potassium channels Fattori che influenzano lo stimolo farmacologico della secrezione insulinica K+ b-cell Ca++ Ca++ Insulin secretion 3. Interazione con la cellula 4. Durata del legame Potassium channels farmaco K+ b-cell farmaco Ca++ Ca++ Potassium channels K+ b-cell 5. Tempo di permanenza del farmaco in circolo Ca++ Ca++ Insulin secretion Insulin secretion

13 Cinetica della attivazione (T1/2-on) e della disattivazione (T1/2-off) dei canali del K ATP-dipendenti T1/2-on T1/2-off 200 160 120 T 1/2 (minutes) 80 40 Nateglinide Repaglinide Glyburide Glimepiride Weaver ML et al. Drug Metab Dispos 2001;29:415–21

14 Fattori che influenzano lo stimolo farmacologico della
2. Sito ed affinità di legame 1. Farmacocinetica farmaco Potassium channels Fattori che influenzano lo stimolo farmacologico della secrezione insulinica K+ b-cell Ca++ Ca++ Insulin secretion 3. Interazione con la cellula 4. Durata del legame Potassium channels farmaco K+ b-cell farmaco Ca++ Ca++ Potassium channels K+ b-cell 5. Tempo di permanenza del farmaco in circolo Ca++ Ca++ Insulin secretion Insulin secretion

15 GLIMEPIRIDE GLICLAZIDE MR
2. Sito ed affinità di legame 1. Biodisponibilità farmaco Potassium channels K+ b-cell Ca++ Ca++ GLIMEPIRIDE GLICLAZIDE MR Insulin secretion 3. Durata del legame farmaco 4. Tempo di permanenza del farmaco in circolo Potassium channels K+ b-cell farmaco Ca++ Ca++ Potassium channels K+ b-cell Ca++ Ca++ Insulin secretion Insulin secretion

16 GLINIDI 2. Sito ed affinità di legame 1. Biodisponibilità farmaco
Potassium channels K+ b-cell Ca++ Ca++ GLINIDI Insulin secretion 3. Durata del legame farmaco 4. Tempo di permanenza del farmaco in circolo Potassium channels K+ b-cell farmaco Ca++ Ca++ Potassium channels K+ b-cell Ca++ Ca++ Insulin secretion Insulin secretion

17 Durata d’azione Glibenclamide Gliclazide Gliclazide MR Repaglinide
Chlorpropamide 24–72 hours Tolbutamide 12–24 hours Glibenclamide < 24 hours Gliclazide 12 hours 12–24 hours Gliclazide MR < 24 hours Repaglinide 32 minutes 3–5 hours Nateglinide 45 minutes 2–3 h

18 Sulfoniluree/Glinidi: quali le differenze ?
Emivita lunga - Crisi ipoglicemiche Non riproducono la secrezione fisiologica Rischi cardiovascolari Effetto su glicemia a digiuno Emivita breve e rapida insorgenza azione - Meno crisi ipoglicemiche Riproducono meglio la secrezione fisiologica Minori Rischi cardiovascolari Effetto su glicemia postprandiale

19 Diabete mellito di tipo 2: fase precoce della secrezione insulinica nel soggetto sano e nel paziente diabetico Soggetto sano Diabetico di tipo 2 120 100 80 60 40 20 Tempo (minuti) IRI plasmatica (µU/ml) IRI plasmatica (µU/ml) 20 g glucosio 20 g glucosio Ward WK, et al. Diabetes Care 1984;7:491–502.

20 Fisiologia del periodo post-prandiale
Rapido e marcato aumento della insulinemia Captazione ed utilizzazione del glucosio glucosio

21 Repaglinide: ‘Early’ insulin secretion
15 placebo glibenclamide (5.0 mg) (pmol/kg/min) 10 repaglinide (1.0 mg ) 5 Insulin secretion -15 60 120 180 240 R x Time (min) Owens et al, 1999

22 Effetto della nateglinide in soggetti
con Diabete Tipo 2 Glibenclamide 10 mg (n=50) Nateglinide 120 mg (n=51) Placebo (n=51) 300 250 200 150 100 50 –50 D Insulina (pmol/l) Tempo (ore) Hollander PA et al. Diabetes 2001

23 KATP channel roles and distribution
Physiological Therapeutic Response Tissue/receptors stimulus goal Pancreatic -cells / SUR1 Hyperglycemia Close channels in T2D Insulin secretion The roles of the different KATP channels are increasingly understood. I talked earlier about the role of pancreatic SUR1 in insulin release. In myocardium, SUR2B-type channels open in response to hypoxia. The decrease in intracellular calcium which follows the subsequent closure of voltage-dependent calcium channels shortens the cardiac action potential, therefore reducing cardiac work. Similarly, SUR2B-type channels in vascular smooth muscle open during ischemia with subsequent reduced contractility and vasodilation. Hence cardiovascular KATP channel opening is central to key protective mechanisms against the effects of ischemia. In the light of this knowledge, there is reason to prefer insulin secretagogues which are selective for the SUR1, pancreatic, type of receptor, and thus avoid blockade of the cardiovascular channels. Cardiac muscle / SUR2A Shorten action potential Hypoxia Open channels in IHD Cardiac work Vascular smooth muscle / SUR2B Hypoxia Open channels in IHD Muscle relaxation neurotransmitters Vasodilatation

24 Sulfoniluree UTILIZZO CONTROINDICAZIONI
Farmaci di seconda linea in aggiunta alla metformina quando non si raggiunge l’obiettivo di HbA1c Prevalente iperglicemia a digiuno CONTROINDICAZIONI Insufficienza epatica Insufficienza renale (si Glimeripide in forme lievi/moderate) IPOGLICEMIA

25 GLINIDI UTILIZZO CONTROINDICAZIONI Insufficienza epatica
Farmaci di seconda linea in aggiunta alla metformina quando non si raggiunge l’obiettivo di HbA1c Prevalente iperglicemia postprand. Anche in pz con lieve/moderata IRC UTILIZZO CONTROINDICAZIONI Insufficienza epatica Grave insufficienza renale (si in forme lievi/moderate) IPOGLICEMIA

26 Farmaci che migliorano la sensibilità insulinica
principale sito d’azione: fegato, muscolo tessuto adiposo classi: - biguanidi: metformina e fenformina - glitazoni

27 Metformina migliora la sensibilità insulinica dei
tessuti periferici bersaglio dell’ormone: fegato, muscolo, tessuto adiposo In particolare a livello epatico riduce la produzione epatica di glucosio, inibendo la gluconeogenesi

28 Fisiopatologia dell’iperglicemia a digiuno
Insulino-resistenza a livello epatico glucosio insulina insulina glucosio metformina

29 Trials clinici fondamentali
Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352:854-63 UNITED KINGDOM PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS) METFORMINA -42% mortalità per diabete % rischio infarto -41% rischio stroke

30 METFORMINA UTILIZZO CONTROINDICAZIONI Prima scelta in Diabete tipo 2
Obesi e Sindrome Metabolica. Iperglicemia digiuno In associazione con tutti gli OHA CONTROINDICAZIONI Insufficienza epatica Insufficienza renale Condizioni di ipossia: Insufficienza respiratoria Scompenso cardiaco Acidosi lattica in 90% dei casi

31 Glitazoni migliorano la sensibilità insulinica dei
tessuti periferici bersaglio dell’ormone: fegato, muscolo, tesuto adiposo In particolare a livello di muscolo e tessuto adiposo, aumenta il trasporto di glucosio, all’interno delle cellule

32 Effetti dei Tiazolidinedioni
Agonisti dei PPR gamma, fattori di trascrizione nucleare che favoriscono la differenziazione dei fibroblasti in piccoli adipociti più sensibili all’azione dell’insulina captazione del glucosio della lipolisi concentrazione plasmatica di FFA

33 Effetti dei Tiazolidinedioni
Stimolano la sintesi di GLUT4 utilizzazione del glucosio Riducono la neoglucogenesi per minore disponibilità di FFA

34 GLITAZONI UTILIZZO CONTROINDICAZIONI
Diabete tipo 2 con prevalente insulino-resistenza Iperglicemia post-prandiale (con moderata glicemia a digiuno) Monoterapia Associazione con Metformina (quando Met inefficace) Associazione con SU (se intolleranza metformina) UTILIZZO CONTROINDICAZIONI Insufficienza epatica (non iniziare se ALT >2.5 v.n.) Scompenso cardiaco( > ritenzione idrica ) Associazione insulina Aumento di peso Edema periferico

35 Inibitori -glicosidasi intestinale
ACARBOSE Inibisce azione enzimi deputati scissione carboidrati complessi in semplice Riduce glicemia post-prandiale in misura proporzionale in dieta quantità carboidrati

36 Effetti gastrointestinali
Inibitori a-glicosidasi intestinale In associazione altri ipoglicemizzanti (insulina) quando necessario correggere persistente iperglicemia postprandiale UTILIZZO CONTROINDICAZIONI Ernia iatale Gravidanza ed allettamento Effetti gastrointestinali

37 La famiglia delle incretine
Terapie incretiniche Inibitori di DPP-4, es. sitagliptin, vildagliptin Agonisti del recettore del GLP-1 Terapie exendin-based, es. exenatide Analogo del GLP-1 umano, es. liraglutide 37 37

38 PROGLUCAGONE GLP-1 prodotto da cell. L della mucosa della parte distale del piccolo intestino e colon secreto in risposta ad ingestione di carboidrati e lipidi

39 The Multiple Actions of GLP-1
CNS: promotes satiety and reduction of appetite DISCUSSION POINTS: Upon ingestion of meals containing carbohydrates and fats, GLP-1 is a naturally occurring hormone secreted from the L-cells in the intestine. This secretion of GLP-1 triggers a series of actions which work in concert to help regulate glucose homeostasis: CNS (Central Nervous System) Promotes satiety and appetite reduction LIVER Suppresses glucagon secretion STOMACH Slows gastric emptying Reduces food intake ALPHA CELL Inhibits glucagon secretion BETA CELL In humans, stimulates insulin secretion only when blood glucose concentrations are elevated (glucose-dependent insulin secretion) thus enhancing insulin secretion in response to the presence of glucose In animals, increases beta-cell mass through beta-cell proliferation and neogenesis and maintains beta-cell efficiency. Exogenous GLP-1 reduced food intake, and improved insulin sensitivity, in animal studies and a 6-week study in patients with type 2 diabetes. Liver: reduces hepatic glucose output by inhibiting alpha cell secretion of glucagon Stomach: slows gastric emptying Beta cell: stimulates glucose-dependent insulin secretion inceases gene expression of key beat cell genes increases beta-cell mass (in animal models) Alpha cell: inhibits glucagon secretion Flint A et al. J Clin Invest. 1998;101: Larsson H et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: Nauck MA et al., Diabetologia 1996, Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159–169.

40 Trigger K + Ca 2+ Potentiator Sulfonylureas GLP-1 Insulin Glucose
ATP - Mitochondrial Metabolism Gs Ca 2+ [Ca 2+] GLP-1 stores [Ca 2+] - cAMP PKA + Potentiator 40 Insulin

41 Native GLP-1 is rapidly degraded
Human ileum, GLP-1 producing L-cells Native GLP-1 is rapidly degraded by DPP-IV GLP-1 is stored in intestinal L-cells. As active GLP-1 is secreted from these cells, it is rapidly degraded by the enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) resulting in the inactive, N-terminally truncated form, GLP-1-(9-36)amide. More than 50% of plasma GLP-1 appears to be in this inactive form. In this slide, immunohistochemical staining shows the very close proximity of active GLP-1 in the L-cells and DPP-IV in the capillaries within the human ileum. References Hansen et al. Endocrinology 1999;140:5356–5363 Capillaries, Di-Peptidyl Peptidase-IV (DPP-IV) GLP-1 is a substrate for neutral endopeptidase (NEP) that has a preference for smaller peptides Double immunohistochemical staining for DPP-IV (red) and GLP-1 (green) in the human ileum

42 GLP-I 1. Aumenta la produzione e la secrezione insulinica in risposta al glucosio, in modo strettamente dose-dipendente 2. Riduce la secrezione di glucagone, rallenta lo svuotamento gastrico e induce sazietà 3. Effetto “autolimitante” quando la glicemia si normalizza 4. Emivita breve (2-5 min); necessità di analoghi ad azione prolungata (esendina, in sperimentazione)

43 Effects of GLP-1 on Βeta Cells
Acute: Enhances glucose-dependent insulin secretion Subacute*: Stimulates transcription of proinsulin and biosynthesis of insulin Increases expressions of Glut-2 and glucokinase Chronic*: Stimulates proliferation and neogenesis of beta cells from precursor ductal cells DISCUSSION POINTS: GLP-1 has multiple effects on the beta-cell. Acute administration of GLP-1 results in a glucose dependent enhancement of insulin secretion in humans. In rodents, subacute GLP-1 administration stimulates transcription of proinsulin, biosynthesis of insulin, and increase in the glucose transporter (GLUT2) and glucokinase expression. In vitro and animal data show chronic GLP-1 exposure stimulates proliferation of beta-cells, neogenesis of beta-cells from precursor ductal cells. SLIDE BACKGROUND:

44 What is known about GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors
GLP-1 and GIP enhanced Increased levels of GLP-1 in physiological range Limited by endogenous secretion Moderate efficacy Well tolerated No weight change Oral GLP-1 receptor agonists Pure GLP-1 effect Pharmacological levels of GLP-1 Not limited by endogenous secretion Enhanced efficacy Some nausea Weight loss Injection 44 GIP, gastric inhibitory peptide

45 GLP-1 analogs

46 Exenatide augments first- and second-phase
insulin secretion in response to intravenous glucose in subjects with type 2 diabetes Fehse F, J Clin Endocrinol Metab Nov

47 Consensus Statement ADA/EASD 2009: Algoritmo terapeutico del DMT2
Tier 1: well validated core therapies Lifestyle + Metformin + Intensive insulin Lifestyle + Metformin + Basal insulin Diagnosis: Lifestyle + Metformin - Raggiungere e mantenere quanto più possible la normoglicemia (HbA1C < 7.0%) La Consensus Statement ADA/EASD 2008 enfatizza i seguenti punti: - Iniziare con l’intervento sullo stile di vita e la metformina - Il raggiungimento degli obiettivi glicemici può essere ottenuto solo con un’appropriata titolazione e/o aggiunta di farmaci che riducono la glicemia - Tempestivo inizio del trattamento insulinico nei pazienti che non raggiungono gli obiettivi glicemici - Preferire farmaci che forniscono benefici aggiuntivi al di là del controllo glicemico Livello (Tier) 1: Terapie ben validate Strategie terapeutiche per il raggiungimento degli obiettivi glicemici ben validate, efficaci e “cost-effective”. Il livello 1 dell’algoritmo è la via terapeutica preferenziale per la maggior parte dei pazienti con diabete tipo 2: Step 1: intervento sullo stile di vita e metformina Step 2: aggiunta di un secondo farmaco (insulina o sulfonilurea) se l’obiettivo glicemico non è stato raggiunto Step 3: altri aggiustamenti (iniziare o intensificare il trattamento insulinico) Livello (Tier) 2: Terapie meno validate in selezionati contesti clinici Nel caso in cui le ipoglicemie siano particolarmente indesiderate (per esempio pazienti con lavori rischiosi o anziani fragili), possono essere presi in considerazione: exenatide o pioglitazone (rosiglitazone non è raccomandato per problemi di sicurezza). Nel caso in cui la riduzione del peso sia la principale necessità e il controllo glicemico sia vicino all’obiettivo (HbA1c< 8.0%), un’opzione è: exenatide Se questi interventi non sono efficaci nel raggiungimento degli obiettivi terapeutici o non sono tollerati: aggiungere una sulfonilurea abbandonare il livello 2 e iniziare un’insulina basale Punti di interesse dell’algoritmo teraputico: Per la prima volta, gli agonisti del GLP-1 sono inclusi in un algoritmo terapeutico ufficiale e raccomandati per pazienti che hanno bisogno di un supporto addizionale per abbassare il livelli glicemici quando la terapia orale (con metformina) non è più sufficiente, nel momento in cui si consigli la perdita di peso e quando l’ipoglicemia sia una preoccupazione. Quando l’agonista del GLP-1 fallisce, il consiglio è di sostituirlo con l’insulina; l’associazione non è un’opzione. Gli inibitori della DPP-4 non sono inclusi nel Livello (Tier) 1 o 2 delle opzioni terapeutiche, poichè hanno efficacia equivalente o inferiore (rispetto alle opzioni terapeutiche del Livello (Tier) 1 e 2) e/o hanno limitati dati clinici e sono relativamente costosi. Pioglitazone è incluso, mentre Rosiglitazone è escluso dall’algoritmo (per problemi di sicurezza). Lifestyle + Metformin + Sulfonylurea Step 1 Step 2 Step 3 Tier 2: Less well validated core therapies Lifestyle + Metformin + Pioglitazone Sulfonylurea a Lifestyle + Metformin + Pioglitazone (No hypoglycemia /edema (CHF)/ bone loss)‏ Lifestyle + Metformin + GLP-1 agonist b (no hypoglycemia/weight loss /nausea/vomiting )‏ Lifestyle + Metformin + Basal Insulin 47 Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.

48

49 GLINIDI: Prandial Glucose Regulators
- Riproducono meglio la secrezione fisiologica - Emivita breve - Meno crisi ipoglicemiche - Minori Rischi cardiovascolari

50

51 Repaglinide: ‘Early’ insulin secretion
15 placebo glibenclamide (5.0 mg) (pmol/kg/min) 10 repaglinide (1.0 mg ) 5 Insulin secretion -15 60 120 180 240 R x Time (min) Owens et al, 1999

52 Glicemia delle 24 h nel soggetto sano e nel paziente diabetico
GLINIDI: Farmaci indicati per ridurre i picchi glicemici post-prandiali (PGR) Farmaci a breve durata d’azione 500 400 300 200 100 Glicemia (mg/dl) PPG Diabete tipo 2 scompensato Non-diabetico Pasto Pasto Pasto Tempo (ore)

53 SECRETAGOGHI principale sito d’azione: pancreas
meccanismo: stimolano il pancreas a secernere più insulina classi: sulfoniluree 1) clorpropamide, tolbutamide 2) glibenclamide, gliclazide 3) glimepiride

54 GLIMEPIRIDE GLICLAZIDE MR
2. Sito ed affinità di legame 1. Biodisponibilità farmaco Potassium channels K+ b-cell Ca++ Ca++ GLIMEPIRIDE GLICLAZIDE MR Insulin secretion 3. Durata del legame farmaco 4. Tempo di permanenza del farmaco in circolo Potassium channels K+ b-cell farmaco Ca++ Ca++ Potassium channels K+ b-cell Ca++ Ca++ Insulin secretion Insulin secretion

55 Glibenclamide: quali problemi nella pratica clinica?
- Emivita lunga - Crisi ipoglicemiche - Effetto sulla secrezione indipendente dai valori glicemici - Rischi cardiovascolari

56 Glibenclamide: quali problemi nella pratica clinica?
- Emivita lunga - Crisi ipoglicemiche - Effetto sulla secrezione indipendente dai valori glicemici - Rischi cardiovascolari

57 SUR-1 KIR6.2 SUR-1 KIR6.2 SUR-1 KIR6.2 KIR6.2 SUR-1 KIR6.2 SUR-1

58 KATP channel roles and distribution
Physiological Therapeutic Response Tissue/receptors stimulus goal Pancreatic -cells / SUR1 Hyperglycemia Close channels in T2D Insulin secretion The roles of the different KATP channels are increasingly understood. I talked earlier about the role of pancreatic SUR1 in insulin release. In myocardium, SUR2B-type channels open in response to hypoxia. The decrease in intracellular calcium which follows the subsequent closure of voltage-dependent calcium channels shortens the cardiac action potential, therefore reducing cardiac work. Similarly, SUR2B-type channels in vascular smooth muscle open during ischemia with subsequent reduced contractility and vasodilation. Hence cardiovascular KATP channel opening is central to key protective mechanisms against the effects of ischemia. In the light of this knowledge, there is reason to prefer insulin secretagogues which are selective for the SUR1, pancreatic, type of receptor, and thus avoid blockade of the cardiovascular channels. Cardiac muscle / SUR2A Shorten action potential Hypoxia Open channels in IHD Cardiac work Vascular smooth muscle / SUR2B Hypoxia Open channels in IHD Muscle relaxation neurotransmitters Vasodilatation

59 Glicemia delle 24 h nel soggetto sano e nel paziente diabetico
SULFONILUREE assicurano un effetto prolungato (monosomministrazione) minore rischio di ipoglicemie minori rischi cardiovascolari 500 400 300 200 100 Glicemia (mg/dl) PPG Diabete tipo 2 scompensato FG Non-diabetico Pasto Pasto Pasto Tempo (ore)

60 Stadi del Diabete di tipo 2 in rapporto alla funzione beta cellulare
100 75 50 25 monoterapia IGT Iperglicemia postprandiale DMT2 Fase 1 Fase 2 Fase 3 terapia combinata Funzione beta cellulare Lebovitz, 2000

61 Ipoglicemizzanti orali che stimolano la secrezione insulinica
Vecchi e Nuovi farmaci Sono tutti uguali? Vantaggi / Svantaggi Quali/Quando

62 Struttura dei secretagoghi
CI H N Glibenclamide (Glyburide) O H N H N O O S O O H N Nateglinide O H N HO O Meglitinide O OH H2N Mitiglinide O D-phenylalanine HO O H N Repaglinide N OH O O

63 Cinetica della attivazione (T1/2-on) e della disattivazione (T1/2-off) dei canali del K ATP-dipendenti T1/2-on T1/2-off 200 160 120 T 1/2 (minutes) 80 40 Nateglinide Repaglinide Glyburide Glimepiride Weaver ML et al. Drug Metab Dispos 2001;29:415–21


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