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Diagnosi prenatale Prof. A. Gulisano. CONSULTAZIONE GENETICA Diagnosi prenatale.

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Presentazione sul tema: "Diagnosi prenatale Prof. A. Gulisano. CONSULTAZIONE GENETICA Diagnosi prenatale."— Transcript della presentazione:

1 Diagnosi prenatale Prof. A. Gulisano

2 CONSULTAZIONE GENETICA Diagnosi prenatale

3 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Nessuna famiglia è immune da una malattia genetica. Ciascuno di noi può incontrare il rischio di trasmettere una malattia ereditaria ai loro figli. Quando la malattia ha già colpito una o più persone della famiglia e la coppia sta programmando una gravidanza di solito richiede risposte sui possibili rischi. In alcune situazioni la coppia può utilizzare la consulenza genetica.

4 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Consulenza genetica è la risposta alla domanda (spontanea o guidata da un professionista) di una coppia, di una persona. Si tratta di una procedura medica in senso pieno del termine dato che si riferisce ad una patologia, sulla base della diagnosi precisa della malattia in questione.

5 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Un'altra caratteristica di consulenza genetica è il fatto che, a seguito di tale consultazione, la coppia deve fare una scelta, di decidere se o non un bambino sulla base di un concetto astratto ha la probabilità di avere malattia di famiglia. La diagnosi prenatale che, ha aperto nuove e reso possibile la diagnosi pre-impianto (PGD),è riuscita a cambiare la situazione, trasformando la domanda di rischio in una certezza: il bambino è o non è affetto.

6 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Tuttavia, a causa della varia- bile espressione di malattie genetiche, una certezza circa il livello di realizzazione non può essere sempre ottenuta dalla DPN.

7 Diagnosi prenatale Consultazione genetica La consulenza genetica è diversa dalla informazione genetica che può essere somministrata da un medico senza una vera domanda.

8 Diagnosi prenatale Consultazione genetica La consultazione genetica è quell'atto medico che permette, in D.P., di valutare la probabilità che un bambino ha di nascere malato o malformato per patologia congenita, inten- dendo con tale termine una malattia a trasmissione ereditaria, a trasmissione ereditaria, per patologia cromosomica, per patologia cromosomica, per fattori ambientali. per fattori ambientali.

9 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Quando ci sono esami idonei a chiarire il rischio (cariotipo, test genetici, diverse indagini, ecc.), questi devono essere eseguiti prima della gravidanza, nel contesto di una consulenza genetica. La complessità, la diversità e il gran numero di malattie genetiche richiede un medico specializzato in genetica medica raggiunge tale consultazione.

10 Diagnosi prenatale Consultazione genetica La consulenza genetica è possibile solamente dopo avere effettuato un accurato studio della coppia e di entrambe le famiglie della coppia in esame (stato di salute degli ascendenti, tipo di unioni antecedenti familiari ecc), in modo da escludere dal gruppo delle patologie ereditarie le malformazioni dovute a cause teratogene esogene: - malattie infettive - farmaci - agenti fisici (le radiazioni ionizzanti, ipertermia) - malattie materne ecc.

11 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Il rischio genetico è al tempo stesso oggettivo e soggettivo. Obbiettivo, perché è calcolato a partire dai dati che riguardano le modalità di trasmissione genetica della malattia e il rapporto con il paziente. Soggettivo, dal momento che può essere valutato in modo significativamente diverso dal consulente e dal genetista, ma anche dai due partner della coppia.

12 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Una domanda viene spesso chiesto: "e per voi, questo numero è grande o piccolo? Dal momento in cui sappiamo che il rischio zero non esiste, come integrare lentità di un singolo rischio, rispetto ad un tipo di rischio? Un rischio è un numero. Ma dietro il rischio, vi è il peso della patologia, la sua esperienza da parte del paziente, dei suoi genitori, della sua famiglia, e soprattutto le conseguenze di aspettarsi dalla malattia, disabilità fisica, mentale, estetica, generato dal l'aspettativa di vita e di qualità.

13 Diagnosi prenatale Consultazione genetica La consulenza genetica oltre alla quantificazione del rischio fornirà anche l'indicazione per il depistage della malattia, depistage che sarà: preconcezionale preconcezionale prenatale prenatale postnatale. postnatale.

14 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Test genetici La genetica molecolare applicata alla identificazione di geni ha determinato un vero e proprio sconvolgimento nella consulenza genetica che ha reso più affidabile ed ha reso possibile, per alcune malattie, la diagnosi prenatale. Quando la posizione del gene è nota od addirittura è stato individuato il gene i test genetici possono essere sviluppati.

15 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Test genetici Mediante i test genetici la consulenza genetica non è limitata alla costruzione di un albero, alla individuazione di una minore anomalia clinica o biologica od alla stima del rischio teorico in base ai dati che il consulente deve sia scoprire, capire e accettare. È possibile determinare se un soggetto è a rischio o portatore del gene responsabile o se il feto ha ereditato la patologia.

16 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Vanno indirizzati alla consulenza genetica: coppie con uno o entrambi i coniugi con una disabilità, coloro che hanno uno o più congiunti con patologia congenita coloro che ha avuto un figlio malformato e/o disabile, coppie di cui i coniugi sono con età avanzata (nelle donne rischio di anomalie cromosomiche, nell'uomo di mutazioni).

17 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Qualunque sia la situazione, la scoperta di una malattia genetica in una famiglia deve indurre il medico a consigliare il paziente di consultare un genetista clinico prima di intraprendere una gravidanza. Consulenza genetica, infatti, non può essere limitata al periodo prenatale, ma deve essere preconceptionale per consentire alla coppia a rischio di conoscere il suo status in tempo reale e per valutare meglio la condizione di attesa per i suoi figli.

18 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Quando la prima consulenza genetica ha luogo nei primi mesi di gravidanza, può portare a un vicolo cieco: una DPN non è sempre possibile, la coppia può negare la nascita del figlio e chiedere di interrompere la gravidanza senza nemmeno conoscere il suo status.

19 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Consulenza genetica nelle patologie cromosomiche: Sono anomalie con perdita o guadagno di materiale genetico. Le anomalie numeriche o strutturali hanno un forte impatto sulla mortalità e morbilità (aborti spontanei, morti, malformazioni o ritardo mentale). Le più frequenti anomalie dei cromosomi sessuali sono causa di patologia molto meno grave, ma possono essere responsabili di disturbi riproduttivi.

20 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Consulenza genetica nelle patologie cromosomiche: Anomalie cromosomiche ultramicroscopique (microdeletions), non sono visibili nella valutazione tradizionale del cariotipo e possono essere rilevate con i nuovi strumenti di citogenetica molecolare. Esse sono la causa di un certo numero di sindromi clinicamente identificate.

21 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Patologie cromosomiche: sono causa del: 60% circa degli aborti spontanei 60% circa degli aborti spontanei 7% circa della natimortalità 7% circa della natimortalità 0,5% sono presenti nei neonati; 0,5% sono presenti nei neonati; Si distinguono: in anomalie numeriche generalmente incompatibili con la vita ad eccezione delle trisomie (21, 13, 18), delle anomalie dei cromosomi sessuali e dei mosaicismi. in anomalie strutturali, sovente equilibrate delle quali l'80% sono ereditarie

22 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Malattie monogeniche o mendeliane Esse sono legate alla modifica del DNA (acido desossiribonucleico) nucleare ed interessano solo una coppia di geni, da cui il nome di malattie monogeniche e sono trasmesse secondo le leggi di Mendel (chiamato anche malattie mendeliane). Essa pu ò essere essere data da una mutazione eterozigote (una delle due copie sono alterati) od omozigote (entrambe le copie sono modificate).

23 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Malattie monogeniche o mendeliane Queste malattie possono essere dominanti o recessive, autosomiche o legate al cro- mosoma X. Queste sono malattie autosomica domi- nante, autosomica recessiva, X-linked recessiva, o X-linked dominante.

24 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Malattie monogeniche o mendeliane La penetranza del gene alterato può essere più o meno completa (tutti gli individui con la mutazione non esprimono la malattia) e l'espressività della malattia varia notevolmente da una persona ad un'altra. La mutazione può anche non essere ereditata da un genitore (mutazione de novo).

25 Diagnosi prenatale Consultazione genetica La consulenza genetica nelle patologie autosomiche dominanti. Si definisce patologia autosomica dominante quella patologia ereditaria dovuta alla presenza, nel patrimonio genetico, di un gene anomalo che è capace di manifestarsi in dose singola. QUINDI Per il manifestarsi della malattia è sufficiente che uno solo degli alleli sia anomalo

26 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Nel caso di patologia autosomica dominante il rischio di avere un figlio affetto è del 50%. Sarà il caso a decidere quale dei due cromosomi (uno solo dei quali sarà il portatore del gene anomalo) sarà presente nel gamete che formerà lo zigote e non esiste in tali casi alcuna differenza di sesso in quanto il gene anomalo è allocato in un cromosoma autosomico.

27 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Questo gene, dato che l'allele sano non è capace, come avviene nel caso della patologia autosomica recessiva, di proteggere il soggetto portatore della malattia, determinerà la comparsa della malattia in condizioni di eterozigosi. In genere, l'omozigosi nella patologia autoso- mica dominante non è compatibile con la vita.

28 Diagnosi prenatale Consultazione genetica In caso di patologia autosomica dominante un malato affetto avrà uno dei genitori malato così come anche il 50% dei figli saranno malati. La malattia dominante di norma si trasmette senza salto generazionale tranne che per difetti di penetranza ed in tal caso si avrà una manifestazione irregolare E' ovvio da quanto visto finora che i fratelli di un soggetto malato saranno indenni come indenni saranno anche i loro figli sani. Pur tuttavia occorre essere prudenti in quanto una bassa penetranza potrà essere causa di un consiglio genetico errato.

29 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Le malattie ereditarie dominanti sono almeno 934. ESEMPI DI MALATTIE EREDITARIE DOMINANTI - acondroplasia - corea di Huntington - retinoblastoma ereditario - cataratta congenita - sindrome di Marfan - miotomia di Steinert

30 Diagnosi prenatale Consultazione genetica La consulenza genetica in caso di patologia autosomica recessiva. Nella patologia autosomica recessiva i portatori sani sono numerosissimi ma l'allele sano allogato nel cromosoma omologo proteggerà quel soggetto dalla manifestazione della malattia. Al contrario il malato di tale patologia è un soggetto omozigote con entrambi gli alleli anomali I suoi genitori, apparentemente sani, sono, per contro, eterozigoti.

31 Diagnosi prenatale Consultazione genetica In caso di unione di due portatori sani, i figli saranno malati nel 25%, portatori nel 50% e totalmente indenni nel rimanente 25%. Sarà il caso a decidere di quale dei tre gruppi il figlio farà parte e la malattia in tal caso non avrà alcun rapporto con il sesso.

32 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Se il gene anomalo per patologia recessiva è allocato nel cromosoma X parleremo di patologia legata al sesso. Un grosso contributo al trattamento di tali forme di patologia verrà dallo screening dei portatori sani ove esso è possibile. Screening assolutamente indispensabile nel caso di fratelli di soggetti malati.

33 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Si comprende quindi facilmente che sono da sconsigliare i matrimoni tra consanguinei in quanto la consanguineità con- centra artificialmente i portatori sani di una patologia recessiva consentendo l'unione di alleli patologici identici.

34 Diagnosi prenatale Consultazione genetica ESEMPI DI MALATTIE EREDITARIE RECESSIVE Talassemia Talassemia Malattia fibrocistica Malattia fibrocistica Fenilchetonuria Fenilchetonuria Condrodistrofia Condrodistrofia Retinite pigmentosa Retinite pigmentosa

35 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Ereditarietà legata al sesso L'ereditarietà legata al sesso segue le leggi della patologia autosomica recessiva con la differenza che, essendo il gene malato localizzato nel cromosoma X, la mani- festazione della malattia si avrà solamente in caso di figli maschi, ove il cromosoma X è uno solo e quindi si comporta come omozigote, mentre la manifestazione della malattia sarà sempre assente nelle femmine che, con due cromosomi X, saranno delle portatrici sane eterozigoti.

36 Diagnosi prenatale Consultazione genetica In funzione di quanto su detto potremo quantificare al 50% il rischio di figli maschi malati ed al 50% l'incidenza delle femmine portatrici sane. La consulenza genetica in tali forme di malattie è agevole in quanto, ricostruendo l'albero genealogico si vede che la patologia si riscontra solo nella linea materna. Nel caso in cui nessun membro delle famiglia materna è malato sono possibili due eventualità o esiste una bassa penetranza o ci troviamo di fronte a un problema di nuova mutazione.

37 Diagnosi prenatale Consultazione genetica L'unione di un malato con una donna sana darà luogo alla nascita di maschi sani e figlie tutte portatrici mentre l'unione di un malato con una portatrice, pos- sibile tra consanguinei, può dare luogo alla nascita di figlie malate.

38 Diagnosi prenatale Consultazione genetica ESEMPI DI MALATTIE LEGATE AL SESSO - deficit di glucosio 6-fosfatodeidrogenasi - miopatia di Duchenne - emofilia

39 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Il matrimonio tra consanguinei. Aumenta la possibilità che si uniscano due portatori sani della stessa patologia con conseguente aumento del rischio che nasca loro un bambino malato. Il matrimonio tra consanguinei ha un incidenza che oscilla intorno all1% ed in questa situazione è possibile prevedere la nascita di un bambino malato nel 25% dei casi.

40 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Questi rischi di patologia conge- nita derivano dal fatto che nella popolazione in genere : un soggetto su 22 è portatore sano di mucoviscidosi, uno su 30 di albinismo ed uno su 30 di sordità.

41 Diagnosi prenatale Consultazione genetica I nati malformati Nella maggior parte dei casi la malformazione è accidentale. Solo in un numero ridotto di casi essa può essere di natura ereditaria e queste solo raramente si trasmettono con le leggi dell'ereditarietà monofattoriale ma più spesso con quelle delle ereditarietà multifattoriale

42 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Alla nascita di un malformato è, quindi, necessario fare un'accurata anamnesi. Si cercherà, così, di individuare un eventuale agente teratogeno quali malattie infettive (es.: rosolia), farmaci, ormoni, radiazioni ionizzanti, diabete materno, inquinanti ambientali ecc. che, quando evidenziato, ci consentirà di prevedere una successiva gravidanza normale rassicurando in tal modo i genitori.

43 Diagnosi prenatale Consultazione genetica In genere vale la regola che se la malformazione è bilaterale e simmetrica è ereditaria contrariamente alle malformazioni unilaterali ed isolate. Tale suddivisione non è netta Tale suddivisione non è netta Molte malformazioni ereditarie si determinano con le regole dell'ereditarietà multifattoriale ove ai fattori ereditari si sommano i fattori ambientali. In questo caso è necessario che le due concause si sommino affinchè si manifesti la patologia malformativa.

44 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Nella genesi delle malformazioni un ruolo importante viene svolto anche dalla patologia cromosomi- ca. numerica o strutturale, che è la causa del 7% delle malformazioni.

45 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Nel dare il consiglio genetico, in caso di un figlio malformato, occorre una grande esperienza nonché una approfondita conoscenza della letteratura perché accanto a quadri molto chiari esistono quadri di difficile interpretazione quali alcune sindromi malformative che si accompagnano a ritardo mentale e che sono trasmesse secondo le regole della ereditarietà autosomica recessiva.

46 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Natimortalità II consiglio genetico in questi casi sarà possibile solamente dopo che è stata fatta la diagnosi mediante cariotipo, fotografia, radiografia, autopsia del nato morto. Ricordiamo che la patologia cromosomica è causa di natimortalità nel 5-10 % dei casi. Altre importanti cause di natimortalità sono le malattie genetiche trasmesse ereditariamente secondo le regole dell'ereditarietà autosomica, recessiva e legata al sesso.

47 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Aborti In caso di aborto ripetuto è sempre consigliabile fare il cariotipo del prodotto abortivo e di entrambi i genitori anche se solamente nel 2-3 % dei casi si troverà, nella coppia, una patologia cromosomica. Se non si riscontra alcun tipo di patologia una ulteriore gravidanza non va sconsigliata.

48 Diagnosi prenatale Consultazione genetica Per potere effettuare una corretta consulenza è indispensabile una corretta valutazione dei fattori di rischio una corretta valutazione dei fattori di rischio la conoscenza della patologia in causa. la conoscenza della patologia in causa.

49 Diagnosi prenatale Consultazione genetica -Informazione chiara e dettagliata: In modo che la coppia possa scegliere con tutte le informazioni possibili. Il consiglio genetico non deve assoluta- mente servire per fare eugenetica.

50 Diagnosi prenatale Consultazione genetica La Diagnosi Prenatale (DP) nata nel 1972 con l'amniocentesi ha un effetto positivo sul prosieguo della gravidanza a rischio in quanto spesso rassicura la coppia. La valutazione del rischio, valutato preliminarmente, resta sempre alla base della proposta della DP. Non è corretto influenzare la coppia ma lasciarli liberi nei loro ideali. Occorre solamente informarli. La richiesta di DP in questi anni è fortemente aumentata, banalizzata fin quasi a renderla desiderabile per tutte le gravidanze.

51 Diagnosi prenatale Tecniche di prelievo per la D.P. Villocentesi Ha l'inconveniente di poter essere alterata da una contaminazione di tessuti matemi. analisi del cariotipo (prelievo precoce, maggiori rischi rispetto all'amniocentesi, difficoltà interpretative) analisi del cariotipo (prelievo precoce, maggiori rischi rispetto all'amniocentesi, difficoltà interpretative) analisi di malattie metaboliche (dosaggio diretta dell'attività enzimatica) analisi di malattie metaboliche (dosaggio diretta dell'attività enzimatica) nella biologia molecolare (per le malattie genetiche cui è stato localizzato e mappato il gene) nella biologia molecolare (per le malattie genetiche cui è stato localizzato e mappato il gene)

52 Diagnosi prenatale Villocentesi PRELIEVO DEI VILLI CORIALI II principale vantaggio è quello di poter fornire una D.P. in epoca molto precoce (10 o 11 settimana)

53 Diagnosi prenatale Tecniche di prelievo per la D.P. Amniocentesi Nata nel 1972 rimane valida dall'80 al 90% dei casi. Analisi del cariotipo Analisi del cariotipo Analisi genetiche Analisi genetiche Analisi per Malattie Infettive Analisi per Malattie Infettive

54 Diagnosi prenatale Tecniche di prelievo per la D.P. Cordocentesi rapido cariotipo fetale (per indicazioni non programmate) rapido cariotipo fetale (per indicazioni non programmate) malattia genetica di un derivato del sangue (emofilia, deficit di a -1-antripsina) malattia genetica di un derivato del sangue (emofilia, deficit di a -1-antripsina) malattia genetica di un elemento figurato del sangue (linfociti T o B nei deficit immunitari, talassemia) malattia genetica di un elemento figurato del sangue (linfociti T o B nei deficit immunitari, talassemia) malattie parassitarie o virali. malattie parassitarie o virali.

55 Diagnosi prenatale Tecniche di prelievo per la D.P. Fetoscopia Ha perso l'indicazione principale per cui era stata ideata: il prelievo del sangue fetale. L'alto rischio connesso con questa metodica ha fatto sì che oggi essa è limitata alla : visione diretta del feto per una diagnosi certa di un preciso danno morfologico (sindattilia cutanea nella acrocefalosindattilia) visione diretta del feto per una diagnosi certa di un preciso danno morfologico (sindattilia cutanea nella acrocefalosindattilia) biopsia cutanea del feto nelle gravi genodermatosi (keratoma maligno, eritrodermia bollosa, ittiosi grave, ecc) biopsia cutanea del feto nelle gravi genodermatosi (keratoma maligno, eritrodermia bollosa, ittiosi grave, ecc) biopsia epatica (in alcune enzimopatie: deficit di fenilalanina idrossilasi, enzimi del ciclo dell'urea) biopsia epatica (in alcune enzimopatie: deficit di fenilalanina idrossilasi, enzimi del ciclo dell'urea)

56 Diagnosi prenatale Tecniche di prelievo per la D.P. La D.P. presuppone, come abbiamo visto, un prelievo embrio-fetale che per definizione è invasivo e quindi responsabile di un certo numero d'inconvenienti tra i quali predomina la minaccia d'aborto. Occorre distinguere quanto tocca alla D.P. e quanto tocca al rischio spontaneo.

57 Diagnosi prenatale Tecniche di prelievo per la D.P. Non è facile alcune minacce d'aborto si verificano per anomalie cromosomiche che scoperte durante una D.P. possono condurre ad una interruzione della gravidanza indipendentemente da essa alcune minacce d'aborto si verificano per anomalie cromosomiche che scoperte durante una D.P. possono condurre ad una interruzione della gravidanza indipendentemente da essa un certo numero di interruzioni mediche sono determinate da anomalie che da sole avrebbero determinato la minaccia d'aborto un certo numero di interruzioni mediche sono determinate da anomalie che da sole avrebbero determinato la minaccia d'aborto

58 Diagnosi prenatale Tecniche di prelievo per la D.P. Gli aborti osservati rappresentano la somma dei casi dovuti al prelievo e di quelli spontanei Nella popolazione in generale il rischio della minaccia d'aborto è del 2.1%

59 Diagnosi prenatale Tecniche di prelievo per la D.P. Fattori che possono aumentare i rischi dell'aborto spontaneo sono quelli che inducono la coppia a richiedere la D.P. - età materna avanzata (cromosomopatie e minore "capacità " dell'utero) - precedenti aborti spontanei (tasso d'aborto spontaneo del 5,5% 0,6/1,4%) - precedenti interruzioni mediche della gravidanza.

60 Diagnosi prenatale Amniocentesi Lamniocentesi è il prelievo, per via transaddominale, di liquido amniotico. Si distingue una amniocentesi precoce che si pratica per la diagnosi prenatale quale completamento della consulenza genetica ed una amniocentesi tardiva che serve a monitorare una gravidanza patologica (es. studio dei fosfolipidi del L.A. )

61 Classificazione Precocissima 13^ - 14 Settimana Precoce 15^ - 18^ SettimanaTardiva dopo la 20 ^ Settimana (26^- 28^) PREFERITA Minor rischio abortivo Minor rischio abortivo Volume utero e liquido amniotico adeguati Volume utero e liquido amniotico adeguati Ottimo rapporto cellule vitali-non vitali Ottimo rapporto cellule vitali-non vitali INDICAZIONI OSTETRICHE PIU SPECIFICHE

62 Amniocentesi Tecnica di prelievo di liquido amniotico in cui sono contenute cellule di sfaldamento fetale

63 Diagnosi prenatale Amniocentesi Epoca di prelievo II prelievo di norma si effettua alla 17 settimana tra la 16 e la 18 (confermata ecograficamente) Tale periodo è il più favorevole in quanto: si è già superato il periodo di maggior frequenza di aborto spontaneo. si è già superato il periodo di maggior frequenza di aborto spontaneo. le cellule vitali sono numerose le cellule vitali sono numerose il prelievo è tecnicamente facile (l'uovo occupa tutta la cavità uterina, il L.A. oscilla tra 100 e 280 ml, l'utero è divenuto organo addominale, l'abbondanza del L.A. salvaguarda dalla possibilità di ledere il feto). il prelievo è tecnicamente facile (l'uovo occupa tutta la cavità uterina, il L.A. oscilla tra 100 e 280 ml, l'utero è divenuto organo addominale, l'abbondanza del L.A. salvaguarda dalla possibilità di ledere il feto).

64 ESAMI SU SIERO MATERNO Screening DTN Diagnosi prenatale Esami su siero materno

65 L'alfa-fetoproteina (AFP) è una proteina oncofetale la cui funzione nel feto umano resta largamente sconosciuta. E' prodotta dal fegato fetale e dal sacco vitellino ed è la più importante proteina sierica nella vita fetale precoce. Diagnosi prenatale Screening per DTN

66 I livelli plasmatici fetali hanno picco a settimane per poi ridursi progressivamente fino al momento del parto. Anche i livelli nel liquido amniotico hanno un picco nel secondo trimestre, mentre quelli nel siero materno continuano ad aumentare fino alla settimana di gestazione. Questa discrepanza può essere dovuta al rapido aumento della superficie deputata alla diffusione transplacentare e transamniotica in questo periodo. Diagnosi prenatale Screening per DTN

67 Appena dopo la scoperta dell'AFP, sono state notate associazioni tra alcune neoplasie e la presenza di AFP nel siero. Nel 1967 è stata osservata un'associazione tra AFP del fluido amniotico (AFAFP) e la nefrosi finnica, prima correlazione riconosciuta con una condizione fetale. Nel 1974 Wald e coll. e Brock e coll. hanno evidenziato, in modo indipendente, un rapporto tra difetti del tubo neurale fetale ed alti livelli di AFP nel siero materno (MSAFP). Diagnosi prenatale Screening per DTN

68 Oltre all'età gestazionale, è stato osservato che numerosi altri fattori influenzano i livelli di MSAFP, e quindi l'interpretazione del rischio: peso materno, razza, presenza di diabete mellito insulino-dipendente (IDDM) e gravidanze multiple. Nelle donne di grossa corporatura si determina una diluizione dell'AFP che origina dal feto e si hanno quindi livelli medi di MSAFP più bassi. Le donne nere hanno livelli di MSAFP dal 10% al 15% più elevati delle donne non nere e i livelli di MSAFP nelle gravidanze di IDDM sono più bassi che nella popolazione generale. Diagnosi prenatale Screening per DTN

69 La quantità di AFP che entra nel circolo materno è direttamente proporzionale al numero dei feti; perciò, è circa doppia in gravidanze gemellari. Sono stati anche studiati gli effetti del fumo di sigaretta sui livelli di AFP e i valori medi delle donne che fumano sono più alti del 30% rispetto a quelli di donne che non fumano. Diagnosi prenatale Screening per DTN

70 Poiché, ripetendo l'esame, i valori che in primo prelievo erano agli estremi delle curve di distribuzione si spostano verso il centro delle suddette curve, da un terzo a metà delle donne con indagini inizialmente positive ha un secondo test negativo. Se a un esame ripetuto una paziente ha una MSAFP elevata, è consigliabile eseguire un'ecografia per confermare le date, escludere parti gemellari o morti fetali intrauterine e per ricercare eventuali anomalie. Diagnosi prenatale Screening per DTN

71 I programmi di screening sono capaci di evidenziare sino al 90% di feti anencefalici e l'80% di spine bifide aperte, con un tasso di falsi positivi del 4% (limite di MOM = 2,0). Possono essere evidenziati quasi tutti i feti con gastroschisi e sino al 70-80% di quelli con onfalocele. Diagnosi prenatale Screening per DTN

72 Di pari passo con lo sviluppo di nuovi metodi di screening dell'MSAFP, è andata migliorando anche l'ecografia fetale. Dal 1986, da quando cioè Nicolaides e coll. hanno notato che la spina bifida aperta è quasi sempre associata ad alterazioni dell'anatomia intracranica evidenziate all'ecografìa, la sensibilità della scoperta della spina bifida aperta è aumentata sino a raggiungere ora il 100%. Il tasso di diagnosi di anencefalia dovrebbe essere del 100% in tutti i centri che effettuano l'ecografia. I tassi di diagnosi riportati per la spina bifida aperta variano in rapporto al centro, ma vanno generalmente dal 71% al 100%. Diagnosi prenatale Screening per DTN

73 Diminuzione dell'MSAFP. Appena dopo l'introduzione del test della MSAFP per la diagnosi di difetti del tubo neurale nei primi anni ottanta, è stato osservato che feti con sindrome di Down avevano un'MSAFP più bassa nel secondo trimestre. In gravidanze in cui il feto ha una sindrome di Down, i livelli di AFP in siero materno, liquido amniotico e cordone fetale sono tutti più bassi. Diagnosi prenatale Screening Down

74 Altri markers biochimici. Dopo l'introduzione dello screening della MSAFP, sono stati studiati altri markers biochimici da utilizzare in screening per la diagnosi di sindrome Down E' stato osservato che sia l'estriolo non coniugato (uE3) che la gonadotropina corionica umana (HCG) aggiungono specificità e sensibilità allo screening biochimico del secondo trimestre per la sindrome Down Diagnosi prenatale Screening Down

75 Come l'AFP, l'uE3 ha dimostrato in alcuni studi di essere dal 25% al 30% inferiore nelle gravidanze con sindrome Down. Al contrario, i livelli di HCG sono più elevati nelle gravidanze affette, con un valore mediano circa doppio rispetto a quello dei controlli normali. Diagnosi prenatale Screening Down

76 Associazione di markers biochimici. Poiché questi 3 markers - AFP, uE3 e HCG - sono tutti indipendenti dall'età della madre e solo debolmente correlati l'uno all'altro, possono essere utilizzati in associazione per calcolare il rischio di DS nel feto. TRI-TEST Diagnosi prenatale Screening Down

77 Come nello screening con AFP, i valori biochimici sono usati in associazione all'età della madre. L'impiego di tutti e tre i valori aumenta la sensibilità ed abbassa il tasso di falsi positivi. Diagnosi prenatale Screening Down

78 Con tale screening si riesce ad evidenziare dal 58 al 91% di feti Down. I falsi positivi oscillano intorno al 5-6%. La maggior parte dei centri ha fissato il valore soglia su 1/270 che corrisponde al rischio di una donna a 35 anni. Con tali valori si ottiene la diagnosi nel 65% dei casi la diagnosi nel 65% dei casi un tasso di falsi positivi del 7-8%. un tasso di falsi positivi del 7-8%. Se si abbassa tale soglia si riducono sia le diagnosi che i falsi positivi Diagnosi prenatale Screening Down

79 Il protocollo per lo screening è analogo a quello visto per MAFP. Importanti sono il peso, il peso, la razza, la razza, il diabete insuline dipendente, il diabete insuline dipendente, la gravidanza multipla la gravidanza multipla non il fumo di sigaretta. non il fumo di sigaretta. Come per l'AFP non è consigliabile ripetere il test. Anche per lo screening è essenziale l'esatta determinazione dell'età gestazionale. Diagnosi prenatale Screening Down

80 Screening nel primo trimestre Il tritest comporta una diagnosi alla 16 o 19 settimana di gravidanza. Numerosi autori hanno valutato l'efficacia dello screening biochimico nel primo trimestre. Diagnosi prenatale Screening Down

81 Sembra che anche l'AFP e l'uE3 siano bassi nel primo trimestre di una gravidanza DS, i livelli di HCG totali sono normali mentre i livelli di β-HCG libero sembrano essere significativamente aumentati in questo come anche nel secondo trimestre. Osservazioni analoghe sono state fatte anche per la PAPPA e per la dimeric inhibina A. Diagnosi prenatale Screening Down

82 Nel I trimestre si utilizzano 2 markers biochimici: BETA HCG libero PAPPABI-TEST Spesso associato alla TRANSLUCENZA NUCALE Diagnosi prenatale Screening Down

83 La valutazione della translucen- tezza nucale ha evidenziato che una misura > 3 mm si associa nel 75% ad un cariotipo anomalo indicando così una sensibilità del 75% e un tasso di falsi positivi del 4%. Diagnosi prenatale Screening Down

84 Il bi-test associato alla translucenza nucale ha una sensibilità del % circa Diagnosi prenatale Screening Down

85 Diagnosi di trisomia 18 In caso di trisomia 18 i tre analiti utilizzati per lo screening Down sotto tutti notevolmente ridotti. L'AFP 0,6 MOM, l'uE3 0,5 MOM l'HCG 0,3 MOM. Diagnosi prenatale Screening trisomia 18

86 Screening in pz > 35a Uno screening biochimico in donne di età maggiore ha vantaggi e limitazioni. Poiché nel calcolo si usa l'età, una grande percentuale di pazienti con più di 35 anni è positivo allo screening. Diagnosi prenatale Screening in pz > 35a

87 Alcune anomalie cromosomiche sfuggono, anche se la maggior parte è meno grave della trisomia 21 (cioè aneuploidie del cromosoma sessuale) o associate a malformazioni strutturali talmente significative (trisomia 13 o 18) che possono essere in larga parte scoperte all'indagine ecografica del secondo trimestre. Diagnosi prenatale Screening in pz > 35a

88 E' quindi importante che le donne di età maggiore che scelgono lo screening biochimico siano a conoscenza sia della natura dei test di screening che del fatto che un risultato normale di uno screening non può escludere una trisomia 21 o altre aneuploidie cromosomiche nel loro feto. Diagnosi prenatale Screening in pz > 35a


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