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Accrescimento e bassa statura M. Caruso Dipartimento di Pediatria Università di Catania Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico- Vittorio Emanuele.

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Presentazione sul tema: "Accrescimento e bassa statura M. Caruso Dipartimento di Pediatria Università di Catania Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico- Vittorio Emanuele."— Transcript della presentazione:

1 Accrescimento e bassa statura M. Caruso Dipartimento di Pediatria Università di Catania Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico- Vittorio Emanuele

2 Neonato (1-30 giorni) I infanzia (1-2 anni) II infanzia (2-6 anni) III infanzia (6 anni - pubertà) Pubertà Adolescenza Età adulta CRESCITA SVILUPPO MATURAZIONE EVOLUZIONE

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8 FATTORI CHE INFLUENZANO LA CRESCITA F. genetici F. nutrizionali F. ormonali F. ambientali

9 GENETICA DELLA CRESCITA La correlazione tra statura adulta del soggetto e quella dei consanguinei aumenta con il grado di parentela: 100% gemelli omozigoti 25% parenti di 2° grado Ereditarietà di tipo poligenico Effetto additivo di geni localizzati su autosomi ed eterocromosomi

10 FATTORI ORMONALI GH IGF-1, IGF-BP Ormoni tiroidei Cortisolo Insulina Ormoni sessuali

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12 1.Le ossa nel feto sono inizialmente costituite da tessuto cartilagineo. 2.Il tessuto cartilagineo si converte in tessuto osseo per apposizione di Sali di calcio. 3.La successiva crescita in lunghezza è dovuta alla formazione di cartilagine che viene gradualmente sostituita da osso. 4.Lallungamento delle ossa degli arti (ossa lunghe) avviene per un processo di formazione ossea di particolari siti definiti di ossificazione, che si trovano alle 2 estremità dellosso (epifisi); La CRESCITA OSSEA prima della pubertà le epifisi sono separate dalla parte principale dellosso (diafisi) da uno strato di cartilagine e di cellule cartilaginee (condrociti).

13 LA CRESCITA OSSEA Cartilagine Siti di ossificazione Epifisi Diafisi Condrociti Metafisi

14 Lo strato di condrociti è chiamato cartilagine di accrescimento I condrociti si dividono in senso verticale e le cellule cartilaginee più vecchie vengono spinte verso il basso. Quando queste cellule muoiono, lo spazio da loro occupato si vuota e viene invaso dalle cellule che formano losso: osteoblasti ed osteociti che incorporando Sali di calcio trasformano questa porzione in osso. LA CRESCITA OSSEA Lallungamento dellosso cessa quando la cartilagine di accrescimento è sostituito dallosso e lepifisi si fonde con la diafisi. Età:16 anni per le ragazze anni per i ragazzi

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16 CLASSIFICAZIONE DELLE BASSE STATURE Varianti normali dellaccrescimento Bassa statura familiare Ritardo costituzionale di crescita e pubertà Basse stature patologiche Deficit accrescitivo nelle malattie sistemiche/croniche Sindromi con o senza alterazioni cromosomiche Osteocondrodisplasie Basse stature da cause endocrine IUGR Sindrome da deprivazione affettiva

17 La statura del bambino è al di sotto della norma? La maturazione del bambino e concorde con letà cronologica? Cè ereditarietà per bassa statura e/o ritardo di maturazione? Quando è insorto il problema? In utero? Alla nascita? Dopo i primi anni di vita? E la bassa statura un sintomo isolato? La bassa statura è armonica o disarmonica?

18 ANAMNESI Anamnesi familiare: statura, proporzioni corporee e tempo di maturazione nei genitori, fratelli, altri familiari Statura target: Statura padre + Statura madre ± 6.5 cm 2

19 ANAMNESI Anamnesi personale: Peso, lunghezza ed età gestazionale alla nascita Modalità del parto Segni e sintomi particolari alla nascita (linfedema al dorso dei piedi, micropene, ecc.) Precedenti diagnosi di patologie sistemiche Terapie effettuate

20 VALUTAZIONE AUXOLOGICA Statura Peso BMI Proporzioni corporee Statura dei genitori Maturazione ossea Stadio puberale Velocità di crescita

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24 Bassa statura = statura < 3° centile o < -2 DS Bassa statura non patologica Bassa statura patologica Velocità di crescita < 25° centile

25 corrisponde alletà che un bambino dovrebbe avere perché la sua statura venga a coincidere con la statura media per quel sesso; è molto importante rapportarla, oltre che con letà cronologica, anche con letà ossea ETA STATURALE:

26 VALUTAZIONE DEL PESO Peso : centile, DS BMI : peso kg statura m 2

27 Valutazione del peso..

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29 VALUTAZIONE DELLA PROPORZIONE TRA I SEGMENTI CORPOREI Altezza da seduto Apertura braccia (arm span) Lunghezza arti inferiori

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32 VALUTAZIONE DELLA MATURAZIONE OSSEA Rx mano e polso sinistro Metodiche di valutazione : Greulich e Pyle TW2 FELS Parametro da calcolare : età ossea (percentile, DS)

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34 UTILITA DELLA VALUTAZIONE DELLETA OSSEA Diagnosi differenziale della bassa statura Predizione della statura finale Monitoraggio di un trattamento

35 INTERPRETAZIONE E SIGNIFICATO PROGNOSTICO DELLETA OSSEA Grave ritardo: deficit ormonale di lunga durata Discreto ritardo: malattie croniche; RCCP; deprivazione affettiva Modesto ritardo: IUGR; sindromi e condizioni dismorfiche con bassa statura; displasie ossee EO/ES = 1condizione fisiologica EO/ES < 1prognosi staturale favorevole EO/ES > 1prognosi staturale sfavorevole

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38 VELOCITA DI CRESCITA OMS: la velocità di crescita è lindice più fedele dello stato di salute del bambino Stagionalità Valutazione a breve o a lungo termine Relazione con lo sviluppo precoce o tardivo

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40 SVILUPPO PUBERALE Valutazione dei caratteri sessuali secondo Tanner Genitali Ghiandola mammaria Peluria pubica Volume testicolare Rapporto tra modificazioni della velocità di crescita e stadio puberale

41 Varianti normali della crescita BSFRCCP FamiliaritàPositiva per bassa staturaPositiva per ritardo EO/EC1 < 1 EO/ES> 11 Velocità di crescita> 10°-25 ° centile Statura bersaglio< 3° centileNormale Predizione statura adulta< 3° centile = statura bersaglioNormale

42 BASSA STATURA FAMILIARE

43 RITARDO COSTITUZIONALE DI CRESCITA E PUBERTA

44 INDIZI CLINICI DI BASSA STATURA PATOLOGICA Influenze perinatali negative Peso e lunghezza alla nascita ridotte per e.g. Patologie ereditarie Anamnesi familiare Denutrizione / malassorbimento Peso < statura, addome globoso Malattie croniche Storia clinica ed esami Deprivazione psicosociale Background sociofamiliare / disturbi del conportamento Sindromi con basse stature Segni dismorfici, aspetto peculiare Osteocondrodisplasie Alterate proporzioni corporee Disfunzioni ormonali Rapporto peso – statura, quadro clinico ed auxologico

45 DEFICIT ACCRESCITIVO NELLE PATOLOGIE CRONICHE Sindromi da malassorbimento celiachia Malattie respiratorie croniche Epatopatie Insufficienza renale cronica Cardiopatie Emopatie talassemia Fibrosi cistica Leucemie / neoplasie

46 DIAGNOSTICA DI LABORATORIO Esami di screening Esami ormonali di 1° livello Esami ormonali di 2° livello Studio genetico

47 ESAMI DI SCREENING PER BASSA STATURA Esame emocromocitometrico, assetto del ferro Funzionalità epatica Funzionalità renale Elettroliti sierici e urinari AGA / EMA / TTG VES, sangue occulto nelle feci FT4, TSH FSH, LH cariotipo

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49 VALUTAZIONE DELLASSE GH – IGF-1 Dosaggio IGF-1 (Somatomedina-C) Test di stimolo farmacologico: arginina, insulina, clonidina, L-DOPA, ecc.. Secrezione spontanea di GH nelle 12 – 24 ore

50 TEST DI STIMOLO FARMACOLOGICO

51 DISFUNZIONE NEUROSECRETORIA

52 DIAGNOSI STRUMENTALE Presenza di proporzioni corporee alterate: sospetta displasia ossea Rx scheletro Deficit di GH: d.d. cause deficit di GH RMN ipotalamo-ipofisi

53 STUDIO GENETICO CARIOTIPO RICERCA MUTAZIONI SPECIFICHE

54 SINDROMI CROMOSOMICHE E GENICHE CON BASSA STATURA ProgeriaS. di C. De Lange S. di BloomS. di Aarskog S. di CockayneS. di SeckelTriploidia S. di DubowitzS. Di Silver-RusselTrisomia 13 S. Trico-Rino-FalangeaS. di WilliamsTrisomia 18 S. Di Smith-Lemli-OpitzS. di NoonanS.di Turner S. Di BloomS. di Prader WilliS. di Down S.PolimalformativeP. Cromosomiche

55 GENI COINVOLTI NELLE DISPLASIE OSSEE Displasia osseaGene mutato AcondroplasiaFGFR3 IpocondroplasiaFGFR3 Displasia epifisaria multiplaGene per il collagene PseudoacondroplasiaCOMP Discondrosteosi di Leri-WeillSHOX PseudoipoparatiroidismoGNAS1

56 GENI COINVOLTI NELLA REGOLAZIONE DELLASSE DEL GH ORGANOGENECROMOSOMAMutazioni identifi cate nelluomo IpotalamoGHRH20No IpofisiGHRHR7Si IpofisiProp-15Si IpofisiPit-13Si IpofisiLHX39Si IpofisiHESX13Si IpofisiPITX24Si IpofisiGH17Si FegatoGHR5Si FegatoIGF-112Si PeriferiaIGF-1R15No

57 BASSA STATURA DA DEFICIT DI GH Peso e lunghezza alla nascita normali (< 50° centile se deficit congenito) Statura < 2 deviazioni standard Velocità di crescita < 10° centile EO/EC << 1 Pubertà ritardata Bassi livelli di IGF1 Risposte del GH a 2 test di stimolo farmacologico < 10 ng/ml

58 CARATTERISTICHE CLINICHE DEL DEFICIT DI GH CONGENITO Ipoglicemia neonatale, micropene Massiccio facciale meno sviluppato rispetto al cranio Bozze frontali Radice del naso infossata Aspetto immaturo a bambola Pannicolo adiposo abbondante soprattutto alladdome

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60 RMN NEL DEFICIT DI GH

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62 TERAPIA SOSTITUTIVA CON rhGH Iniziare il più precocemente possibile Somministrazione s.c. serale in 6-7 dosi settimanali Follow-up: velocità di crescita, maturazione ossea, funzionalità tiroidea, tolleranza glucidica Va proseguita sino alla saldatura epifisaria In alcuni soggetti va proseguita anche in età adulta

63 INDICAZIONI ALLUSO DEL rhGH APPROVATE DAL MINISTERO DELLA SALUTE Deficit di GH nel bambino Sindrome di Turner Insufficienza renale cronica Sindrome di Prader-Willi Bassa statura in bambini SGA

64 E un difetto genetico che si presenta in 1 caso su nascite femminili; Nel corredo genetico vi è: solo 1 cromosoma X integro, laltro cromosoma X è assente o parzialmente deleto Monosomia X : 45 X0 Mosaicismi: 45 X0, 46XX Anomalie della X: X ring, isocromosoma, delezione SINDROME DI TURNER La sindrome è caratterizzata da disgenesia ovarica con conseguente infantilismo sessuale Bassa statura Segni dismorfici Malformazioni

65 1.Lippe BM, Saenger PH. In: Sperling MA. Pediatric Endocrinology. 2nd ed. Philadelphia, PA: Saunders; 2002:519– Bondy CA. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:10–25. SINDROME DI TURNER Statura 2 Statura media adulta inferiore di 20 cm rispetto al target Linfedema a mani e piedi Accorciamento metacarpi Cubito valgo Tipiche caratteristiche facciali 1,2 Ipertelorismo (allontanamento occhi) Malformazioni dellorecchio esterno Sistema Cardiovascolare 2 Anomalie valvola aortica Coartazione aortica Ipertensione Sistema Genitourinario 1,2 Disgenesia Gonadica Malformazioni Renali Altre manifestazioni 1,2 Nevi Diabete Iperlipidemia Tiroidite Strabismo Problemi uditivi Collo a mantello Caratteristiche fisiche della TS

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67 CRITERI UTILI PER LA DIAGNOSI DI S. TURNER NELLE DIVERSE ETA Nascita -Linfedema del dorso delle mani e dei piedi -Pterigio del collo -Anomalie cardiache -Anomalie renali Età scolare -Bassa statura -Dismorfismi Età puberale -Ritardo comparsa caratteri sessuali -Amenorrea primaria

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69 Difetto di crescita Disgenesia gonadica e infertilità Malformazioni congenite e patologie associate Trattamento con GH Terapia estro/progestinica ed eventualmente fertilità assistita 1 Approccio clinico multidisciplinare 1 1. Saenger P, Wikland KA, Conway GSJ. Clin Endocrinol Metab 2001;86:3061–3069. Caratteristiche essenziali della TS e suo trattamento

70 PESO E LUNGHEZZA DEL NEONATO Il peso alla nascita è uno dei parametri più indicativi dello stato di salute di una popolazione ed è un fattore fortemente predittivo della mortalità e morbilità neonatale Alla nascita la normalità dellaccrescimento intrauterino viene stabilita utilizzando due criteri: il peso e/o la lunghezza alla nascita e la durata della gestazione Secondo il criterio del peso avremo: neonati di basso peso (<2500 gr), di peso molto basso (< 1500 gr), di peso bassissimo (<1000 gr) Secondo il criterio delletà gestazionale avremo: AGA (tra -2 e 2 DS), SGA ( 2 DS) per il peso e/o la lunghezza

71 SMALL FOR GESTATIONAL AGE (SGA) DEFINIZIONE SGA: peso e/o lunghezza alla nascita 2 o più DS al di sotto della media per età gestazionale e sesso Circa il 5% dei nati sono SGA IUGR: documentato rallentamento della curva di crescita in utero

72 Quali sono le cause dello SGA? Materne Infezioni Problematiche mediche Abuso di sostanze Patologie della gravidanza Età, altezza, peso alla nascita Background etnico Fetali Difetti cromosomici o di altra natura genetica Malformazioni congenite Infezioni intra-uterine Gestazioni multiple Sindrome di Fanconi, Bloom o Down Placentali Insufficienza Distacco Infarto Anormalità strutturali

73 Albertsson-Wikland K, et al Acta Paediatr, 1994; 83(Suppl 399); Come riconoscerli Peso e lunghezza di 3650 bambini nati a termine 87 (2,4%) - Gruppo (94,6%) - Gruppo 1 54 (1,5%) - Gruppo 457 (1,6%) - Gruppo 2 BassoNormale Sottopeso/basso Sottopeso BassoNormale–2 SDS Lunghezza Peso Normale –2 SDS Sottopeso

74 CRESCITA POSTNATALE DEI BAMBINI NATI SGA Circa il 90% presenta un catch-up growth (crescita di recupero) che normalizza la statura Il recupero avviene in genere entro i 2 anni 8-10% non presentano un adeguato catch-up growth Questo gruppo costituisce il 14-22% degli adulti con statura inferiore a -2 DS

75 BASSA STATURA NEI PICCOLI PER LETA GESTAZIONALE Peso e lunghezza alla nascita < - 2 DS Possibile catch-up growth nei primi 2 anni Scarso accrescimento ponderale EO/EC < 1 EO/ES = 1 Possibile ingresso anticipato in pubertà Ridotti livelli di IGF-1 Deficit di secrezione del GH ? Terapia con GH

76 RITARDO DI CRESCITA INTRAUTERINO

77 CRITERI PER IL TRATTAMENTO CON rhGH NEI BAMBINI SGA Peso e/o lunghezza alla nascita < -2 DS Età superiore ai 3 anni Statura < -2.5 DS Non necessari test di stimolo del GH Dosaggio superiore a quello usato nei bambini con deficit di GH

78 TERAPIA CON rhGH IN BAMBINI SGA Sas TC al. Clin Endocrinol 2000;53:675-81

79 ACONDROPLASIA Clinica Bassa statura disarmonica (rizomelia) Cifoscoliosi e iperlordosi lombare Craniomegalia Ipoplasia mascellare, prognatismo mandibolare Mani a tridente Lassità ligamentosa Caratteristiche radiologiche Cranio voluminoso, base e forame magnum ridotto Riduzione della distanza interpeduncolare, canale vertebrale ristretto, corpi vertebrali corti a concavità posteriore Bacino quadrangolare, forami ischiatici piccoli e tetti acetabolari orizzontali Colli femorali corti, tozzi Ossa lunghe brevi, metafisi slargate

80 ACONDROPLASIA Complicanze Neurologiche (idrocefalo, compressione midollare, ipotonia) Respiratorie ( apnee ostruttive e centrali, torace ristretto) Otorinolaringoiatriche (otiti, ipoacusia, infezioni vie respiratorie) Obesità Odontoiatriche (prognatismo, malocclusione) Terapia GH (risposta per lo più insoddisfacente) Allungamento chirurgico degli arti Ortodonzia Dieta

81 IPOCONDROPLASIA Caratteristiche radiologiche Riduzione della distanza interpeduncolare L1-L5 Conformazione alterata delle vertebre lombari Ali iliache squadrate Colli femorali corti, tozzi Fibula più lunga della tibia Brachidattilia

82 IL GENE SHOX SHOX è situato nelle regioni pseudoautosomiche (PAR1) dei cromosomi sessuali X e Y I geni della regione PAR1 sfuggono allinattivazione pertanto due copie attive del gene sono necessarie per il suo normale funzionamento Mutazioni, delezioni, assenza di una copia (aploinsufficienza) o di entrambe le copie del gene sono associati a bassa statura e anomalie scheletriche APLOINSUFFICIENZA Sindrome di Turner (TS) Sindrome di Leri-Weill o Discondrosteosi di Leri- Weill (LWD) PERDITA OMOZIGOTE Sindrome di Langer o Displasia Mesomelica di Langer (MDL)

83 La Sindrome di Léri-Weill (LWS) o discondrosteosi di Léri-Weill Il quadro fenotipico completo è caratterizzato da: Bassa statura Sproporzione degli arti con mesomelia Deformità di Madelung Parziale dislocazione dellulna nel polso, nel gomito o in entrambi Incuneamento delle ossa del carpo tra radio e ulna Movimento limitato di polso e/o gomito possono associarsi: 4° metacarpo/metatarso brevi Curvatura di radio/ulna/tibia Esostosi di tibia/perone Anormalità del collo femorale/tuberosità dellomero Ipertrofia muscolare (polpacci)

84 Binder G. JCEM 88; 4891,2003 LWD Ross JL J Pediatr 2005, 147,499

85 Il nanismo mesomelico o displasia mesomelica di Langer Il quadro fenotipico è caratterizzato da: deviazione ulnare delle mani assottigliamento distale dellomero e della fibula ipoplasia del radio e dellulna bassa statura mesomelica grave, con arti ipoplasici o corti, che possono presentare anche malformazioni o saldature anomale ipoplasia della mandibola

86 INCIDENZA DELLE VARIE CAUSE DI BASSA STATURA SU 748 PAZIENTI (DA BRASEL E BLIZZARD) Ritardo costituzionale 25% Bassa statura familiare11% RC + BS 4% Deficit di GH idiopatico 4% Deficit di GH organica 3% Disgenesia gonadica 7% Nanismo psicosociale 6% Condrodisplasia 3% Ipotiroidismo primario 2% IUGR 4% Morbo di Crohn 1,4% Altre cause 25%

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