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LE DISLIPIDEMIE. RISULTATI DELLO STUDIO BOTNIA Pazienti HbA 1C, % HOMA IR Trigliceridi, mmol/l Colesterolo, mmol/l LDL-col, mmol/l HDL-col, mmol/l 1988.

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1 LE DISLIPIDEMIE

2 RISULTATI DELLO STUDIO BOTNIA Pazienti HbA 1C, % HOMA IR Trigliceridi, mmol/l Colesterolo, mmol/l LDL-col, mmol/l HDL-col, mmol/l NGT IFG/IGT T2DM Isomaa B et al. Diabetes Care 2001

3 LIPIDS AND LIPOPROTEINS OF DIABETIC PATIENTS WITH AND WITHOUT THE METABOLIC SYNDROME N (male/female) HbA 1C, % Triglycerides, mmol/l Cholesterol, mmol/l LDL-chol, mmol/l HDL-chol, mmol/l Apo B, mg/dl LDL-size, nm 85 (53/32) *** *** 98 18** *** MSDR+ 85 (53/32) MSDR- Isomaa B et al. Diabetologia, 2001

4 Elevati livelli plasmatici di colesterolo LDL e di trigliceridi e bassi livelli di colesterolo HDL sono predittori indipendenti di rischio cardiovascolare nel diabete. UKPDS 23: BMJ 1998 La riduzione dei livelli plasmatici di LDL, e di trigliceridi e lincremento di HDL riduce la mortalità nei diabetici.

5 DONNE UOMINI % mortalità (Crude Rate) Adapted from Miettinen H et al. Diabetes Care. 1998;21: DiabeticiNon Diabetici DiabeticiNon Diabetici ospedalizzati Non ospedalizzati Mortalità Cardiovascolare nei Diabetici Diabetici hanno un rischio cardiovascolare equivalente ai non diabetici con CHD

6 ADA (American Diabetes Association) NCEP (National Cholesterol Education Program) JEG (Joint European Guidelines) SISA (Società Italiana per lo studio dellaterosclerosi) Parametri lipidici Obiettivi lipidici Terapia

7 PARAMETRI LIPIDICI Colesterolo totale Colesterolo LDL Colesterolo HDL Trigliceridi Colesterolo LDL: Colesterolo tot.- HDL- 1/5Triglicerdi Colesterolo non-HDL: Colesterolo totale –Colest. HDL (NCEP/SISA)

8 quali obiettivi lipidici nel diabete quale terapia ipolipemizzante ? ?

9 OBIETTIVI LIPIDICI Colesterolo LDL : < 100 mg/dl Colesterolo HDL: > 40 mg/dl maschi > 50 mg/dl femmine Trigliceridi: < 150 mg/dl ADA / NCEP/SiSA/JEG

10 OBIETTIVI LIPIDICI SECONDARI COLESTEROLO TOTALE: <175 mg/dl JEG <160 mg/dl SISA/NECP COLESTEROLO non HDL <130 mg/dl NCEP/SISA

11 Ordine di priorità per il trattamento della dislipidemia Ridurre il colesterolo LDL Incrementare il colesterolo HDL Ridurre i trigliceridi Ridurre LDL < 100 mg è il primo goal nella terapia delle dislipidemie ADA / NCEP/SiSA

12 Heart Protection Study (5-Year Trial) Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22 Log CHD Risk 100 LDL-C (mg/dL) Simvastatin 40 mg 60 26% Reduction in CVD 22% Reduction in CVD Simvastatin 40 mg

13 Proposte modifiche NCEP Colesterolemia LDL <70 mg/dl HPS -PROVE-IT

14 QUALE TERAPIA?

15 Livello di evidenza A: Modifica dello stile di vita Terapia farmacologica ADA / NCEP/SiSA/ JEG

16 Stile di vita Terapia nutrizionale Riduzione del peso corporeo Attività fisica Astensione dal fumo Migliora il profilo lipidico

17 Come deve essere la dieta? 1. Dieta varia e con tutti i componenti nutrizionali 2. Mantenere un peso ideale SOGGETTI OBESI (diabetici e non): Dieta ipocalorica! SOGGETTI NORMOPESO (diabetici e non): Dieta isocalorica Numerosi studi, non sempre randomizzati e controllati, spesso a breve termine

18 GRASSI + proteine < 30% Diabetes 12,1963 Diabetes Care 12, 1989 I grassi saturi non devono superare il 10% delle calorie totali ( 100 mg/dl). Colesterolo 100 mg/dl). Grassi monoinsaturi + carboidrati 70%

19 EFFETTO DELLA RIDUZIONE DEGLI ACIDI GRASSI SATURI DIETA LIBERA GRASSI SATURI 10% GRASSI SATURI 7% % DECREMENTO TG % LDL -12% -16% Col tot -10% -13% HDL -7% Am. J. Clin. Nutr., Diabetes Care, 2002 Meta-analisi di 37 studi

20 Quando iniziare la terapia farmacologica? Quali farmaci?

21 Pazienti che non raggiungono il goal con le modifiche dello stile di vita (Evidenza A- ADA 2004) Diabetici senza CVD con LDL>130 mg/dl (Evidenza A- ADA 2004) Diabetici con LDL mg/dl Diabetici con CVD con LDL> 100 mg/dl Indicazioni alla terapia farmacologica nellipercolesterolemia Diabetici di età >40 anni e con colesterolo totale >135 mg/dl può essere considerata (Evidenza A- ADA 2004)

22 Indicazioni alla terapia farmacologica nellipercolesterolemia Diabetici con LDL mg/dl Molteplici scelte terapeutiche: A) intensificare le modifiche dello stile di vita e/o terapia farmacologica con statine B) ritardare ladozione di terapie che abbassino le LDL e trattare gli altri fattori di rischio C) se HDL < 40 mg/dl aggiungere fenofibrato

23 Farmaci che riducono LDL Prima scelta: Statine Statine/ezetemibe Seconda scelta: Resine o fenofibrato Quando si usano le statine bisogna controllare: Transaminasi e CPK

24 HmgCoA R B-idrossi-B metil glutaril Coa. Mevalonato Colesterolo STATINE

25 Profilo farmacocinetico di una selezione delle principali statine McTaggart F et al. Am J Cardiol 2001;87(suppl):28B-32B Horsmans Y. Eur Heart J Suppl 1999;1(suppl):T7-T12 Buckett L et al. Atherosclerosis 2000;151:41 abs MoP29:W6 Rosuvastatina AtorvastatinaSimvastatinaPravastatina Metabolismo Cyp450 3A4 nosì no Metaboliti clinicamente significativi nosì no Eliminazione plasmatica duplice: renale / epatica principalmente epatica duplice: renale / epatica Idrofilicasìno sì Epatoselettivasì Biodisponibilità20%14% <5% 17% Emivita* (ore) ,9 2,0

26 36%186 (4.8)202 Simvastatin 4S 25%150 (3.9)782 Pravastatin LIPID* Primary Prevention 25%150 (3.9)155 Lovastatin AFCAPS/TexCAPS Secondary Prevention 127 (3.3) 136 (3.6) 127 (3.3) Baseline LDL-C, mg/dl (mmol/L) Simvastatin Pravastatin Simvastatin Drug HPS CARE HPS Study 30% %586 30%3985 LDL-C Lowering No. CHD Prevention Trials with Statins in Diabetic Subjects: Subgroup Analyses *LDL-C values for overall group Downs JR et al. JAMA 1998;279: | HPS Investigators. Presented at AHA, | Goldberg RB et al. Circulation 1998;98: | Pyorala K et al. Diabetes Care 1997;20: | Haffner SM et al. Arch Intern Med 1999;159: | LIPID Study Group. N Engl J Med 1998;339: Rosuvastatin STELLAR46%

27 Sequestranti degli acidi biliari Questi farmaci legano in maniera covalente gli acidi biliari, bloccandone il riassorbimento intestinale, aumentando lespressione di recettori LDL epatici e stimolando il catabolismo delle LDL Gli acidi biliari (> 95%) sono riassorbiti a livello dellileo distale Il blocco del riassorbimento porta a conversione del colesterolo in acidi biliari nel fegato La riduzione del colesterolo intracellulare porta ad aumentata sintesi endogena e captazione mediante aumento dellespressione dei recettori LDL Resine a scambio ionico ad elevato peso molecolare, insolubili in acqua e fortemente igroscopiche. Sequestranti degli acidi biliari

28 Indicazioni cliniche: Tutte le forme di ipercolesterolemia tranne lipercolesterolemiafamiliare omozigote Trattamento di elezione nei bambini con ipercolesterolemia eterozigote Dosaggio e precauzioni: g/die in 2-3 volte lontano dai pasti o dalla somministrazione di altri farmaci per os Non hanno effetti sistemici ma possono causare sint. gastrointestinali: nausea, vomito, stipsi, dolori addominali Riducono lassorbimento intestinale di warfarina, tiazidi, glucosidi digitalici, tetracicline, propranololo, furosemide, vitamine liposolubili Il trattamento con questi farmaci riduce il colesterolo totale fino ad un massimo del 30% e le LDL-C fino al 40% In molti pazienti le HDL-C aumentano del 5-10% Sequestranti degli acidi biliari

29 Ezetimibe – meccanismo di azione Mahley et al. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed. New York McGraw-Hill, 2001;971–1001 Van Heek M et al. Br J Pharmacol 2001;134:409–417 Miettinen TA Int J Clin Pract 2001;55: Chilomicroni Formazione della placca Sangue Remnant Dieta Micelle Colesterolo libero Colesterolo Acidi biliari Sottile strato mucoso Sintesi Biosintesi CL ACAT Colesterolo Esterificato (CE) CL ENTEROCITA Orletto a spazzola CE Sequestranti degli acidi biliari Steroli / Stanoli Statine Inibitori dellassorbimento del colesterolo (Ezetimibe)

30 Terapia per basso HDL a)Interventi sullo stile di vita (dieta, attività fisica, astensione fumo) b)Interventi farmacologici difficili

31 Colesterolo HDL Numerosi studi epidemiologici hanno evidenziato una relazione inversa tra i valori di colesterolo HDL e lincidenza delle patologie cardiovascolari. Laumento di 1 mg/dl di colesterolo HDL ridurrebbe il rischio cardiovascolare del 3%. Gordon D, Circulation 1989

32 Farmaci ed HDL Derivati acido nicotinico: aumento dal 15 al 35% Fibrati: aumento dal 10 al 25% Statine: aumento dal 4 al 10% Colestiramina: aumento del 2% Ezetimibe: aumento dal 6 all8% Tiazolidinedioni Muraglitazar

33 Farmaci utilizzati per aumentare i livelli di colesterolo HDL: Acido nicotinico Inibizione lipasi ormono-sensibile–Recettore HM74A adipociti liberazione FFA Inibizione sintesi acidi grassi e TG–diacilgliceroloacetiltransferasi2 sintesi VLDL LDLLPL–TG in VLDL e chilomicroni HDL

34 Cholesteryl ester transfer protein (CETP) La CETP facilita il passaggio di esteri del colesterolo dalle HDL alle LDL e VLDL Sulla base del riscontro di aumentati valori di HDL in soggetti con deficit genetico di CETP, è stata sviluppata una nuova classe di farmaci che inibisce la CETP La somministrazione di un inibitore della CETP, torcetrapib, aumenta i livelli di HDL del 50% Brousseau ME, NEJM 2004

35

36 TRIALS CLINICI ILLUMINATE (Investigation of Lipid Level Management to Understand Its Impact in Atherosclerotic Events) ILLUSTRATE (Investigation of Lipid Level Management Using Coronary Ultrasound to Assess Reduction of Atherosclerosis by CETP Inhibition and HDL Elevation

37 ILLUMINATE Studio su pazienti ad alto rischio di patologie cardiovascolari Atorvastatina (dosi mg) versus atorvastatina ( mg)+torcetrapib (60 mg) End-point: effetto su eventi cardiovascolari

38 FDA Statement Il 2 dicembre 2006 la PFIZER ha sospeso i trials clinici che utilizzavano il torcetrapib LILLUMINATE è stato sospeso dopo un anno dallinizio dello studio in quanto si sono verificati 82 decessi per IMA ed ictus nel braccio A+T versus 51 decessi nel braccio con sola A; anche gli eventi CV non fatali erano significativamente aumentati nel gruppo in trattamento con torcetrapib

39 EFFETTI DEL TORCETRAPIB

40 ILLUSTRATE Studio parallelo, indipendente, su 1188 pazienti Effetto di torcetrapib+atorvastatina versus atorvastatina sul processo aterosclerotico a livello coronarico, utilizzando lecografia intravascolare per evidenziare le placche End point: azione sulla placca aterosclerotica

41 Terapia dellipertrigliceridemia Prima scelta Controllo glicemico Seconda scelta Terapia con fibrati

42 Indicazioni alla terapia farmacologica con fibrati nellipertrigliceridemia Pazienti con TG > 500 mg/dl Pazienti con TG mg/dl dopo aver raggiunto lobiettivo per il colesterolo LDL ADA 2004

43 Year Cumulative Incidence (%) VA-HIT: Incidence of Death from CHD and Nonfatal MI Placebo Adapted from Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341: Gemfibrozil

44 Indicazioni alla terapia nella dislipidemia combinata Prima scelta Controllo glicemico ed alte dosi di statine Seconda scelta Controllo glicemico e statine più fibrati Terza scelta Controllo glicemico e resine più fibrati

45 NCEP: Management of Diabetic Dyslipidemia Target primario della terapia: LDL-C Diabete: rischio equivalente a quello di soggetti con cardiopatia ischemica Goal per i diabetici: <100 mg/dL Opzioni terapeutiche : – LDL-C 100–129 mg/dL: Aumento di intensità di TLC; Farmaci per modificare dislipidemia aterogenica (fibrate or nicotinic acid); intensificare la terapia con statine – LDL-C 130 mg/dL: simultaneamente iniziare TLC e statine Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285: Se TG 200 mg/dL dopo aver raggiunto il target di LDL-C, il non–HDL-C (<130 mg/dl) diventa target secondario (+statine o ac. nicotinico/fibrati)

46 JEG: Management of Diabetic Dyslipidemia Target primario della terapia: LDL-C Diabete: rischio equivalente a quello di soggetti con cardiopatia ischemica Goal per i diabetici: LDL<100 mg/dL Colest. Tot. <175 mg/dl Terapia con statine : – LDL-C 115 mg/dL e Colest-T 190 mg/dl Le concentrazioni di HDL-C e TG non sono utilizzati come obiettivo di terapia, ma sono indicatori di aumentato rischio coronarico

47 CHDPatientsHigh Risk Patients Achieving Goal (%) Inadequate Achievement of NCEP ATP III Treatment Goals, Especially among Patients at Highest Risk 70% Adapted from Pearson TA et al. Arch Intern Med 2000;160; Low Risk Drug therapy included statins (fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin), gemfibrozil, bile acid sequestrants, niacin, psyllium fiber, and combination drug therapy. 1,3524,1371, % 18% 39% n = 0% 20% 40% 60% 80% 100%

48 DiSLIPIDEMIA nel DIABETE TIPO 2 Alterazioni qualitative dei trigliceridi Incremento della lipemia postprandiale Alterazioni qualitative delle LDL Alterazioni qualitative delle HDL

49 Size and apolipoprotein composition are the main factors determining atherogenicity of TRL particles

50 Chilomicroni lipolisi VLDL TRLsRemnants Aterosclerosi Insulina Soppressione di produzione VLDL1 Metabolismo Postprandiale nel T2DM LPL

51 PERCHE I REMNANTS DELLE TRLs POST- PRANDIALI SONO ATEROGENICHE? Small remnants sono capaci di penetrare la parete arteriosa con accumulo di CE TRLs sono associati con modificazioni aterogeniche di sottogruppi di LDL e HDL Accumulo di remnants è associato a disfunzione endoteliale e generazione di stress ossidativo

52 TEMPO, ore TRIGLiCERIDi, mmol/l Type 2 DM Controls Perchè è importante la lipemia postprandiale? TRLs permangono elevati nel corso delle 24 hrs

53 Nuove Farmaci nella dislipidemia glitazoni PPAR muscolo Tessuto adiposo sensibilità insulina captazione glucosio lipolisi Farmaci capaci di modulare il metabolismo dei lipidi e delle apoproteine PPAR agonisti Fegato Metabolismo dei lipidi


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