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Presentation title Date Terapia Insulinica. Presentation titleSlide no 2Date.

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1 Presentation title Date Terapia Insulinica

2 Presentation titleSlide no 2Date

3 Presentation titleSlide no 3Date ….nel luglio del 1921 i canadesi Banting e Best La cosa funziona!! somministrano"l'insulina" ricavata dal pancreas di cane alla cagnetta Marjorie, diabetica. La glicemia cala... (presso lUniversità di Toronto, producono il primo estratto pancreatico efficace nellabbassare la glicemia negli animali) - Krogh collabora con Banting e Best - James Collip estrae insulina dal pancreas

4 Presentation titleSlide no 4Date Leonard Thompson, un ragazzo di 14 anni, fu il primo paziente ad essere trattato con un preparato insulinico - non si rilevarono immediati benefici clinici e si formò un ascesso nel sito di iniezione - le somministrazioni quotidiane portarono dopo pochi giorni ad un miglioramento evidente - grazie all insulina il paziente visse altri 13 anni - inizia la produzione di insulina in Canada ed in U.S.A. ….il 23 gennaio 1923, primo paziente

5 Presentation titleSlide no 5Date Struttura dellinsulina Linsulina è composta da due catene di aminoacidi (catena A e catena B) La catena A è composta da 21 aminoacidi; la catena B è composta da 30 aminoacidi Watkins et al. Diabetes and its Management, Ed. 6. Blackwell Publishing, 2003; Catena A Catena B

6 Presentation titleSlide no 6Date Secrezione insulinica secrezione in risposta ai pasti Le persone affette da diabete (tutte le persone con diabete tipo 1 e molte delle persone con diabete tipo 2) hanno perso la capacità di regolare il livello della glicemia a causa della mancanza (totale o parziale) dinsulina. In queste persone è necessario somministrare insulina esogena. secrezione basale Time of day Insulin (mU/l) DinnerBreakfast Lunch Normal free insulin levels (Mean) La funzione principale dellinsulina è quella di mantenere un livello di glicemia corretto in ogni momento della giornata ( mg/dL) favorendo lentrata del glucosio nei tessuti dellorganismo (in particolare tessuto muscolare e tessuto adiposo) dove il glucosio viene utilizzato come fonte di energia per svolgere tutte le attività vitali per le cellule.

7 Presentation titleSlide no 7Date La produzione dellinsulina

8 Presentation titleSlide no 8Date Insulina umana Insuline animali

9 Presentation titleSlide no 9Date Problemi principali con le insuline animali Macellazione (bovini, suini) Raccolta e congelamento dei pancreas Triturazione dei pancreas Estrazione dellinsulina Purificazione (doppia cristallizzazione) Isolamento dei cristalli, lavaggio, asciugamento Durata: 6 mesi Resa: mg di insulina cristallina per kg di pancreas 100 g di pancreas = 1 suino = 250 UI di insulina Immunogenicità (si tratta pur sempre di proteine eterologhe) Produzione (complesso e dispendioso sistema di preparazione)

10 Presentation titleSlide no 10Date Attualmente linsulina umana è largamente disponibile così come quella suina. Linsulina umana, prodotta mediante le tecniche di DNA ricombinanate (processo enzimatico per sostituire lalanina in posizione 30 con la treonina), è più idrosolubile di quella suina grazie alla presenza di un gruppo ossidrilico aggiuntivo La grande maggioranza delle preparazioni è attualmente fornita a pH neutro, il che migliora la stabilità e permette la conservazione per diversi giorni a T ambiente Le dosi di insulina sono espresse in unità (U). Ununità di insulina è equivalente alla quantità di ormone richiesta per ridurre, nel coniglio a digiuno, la concentrazione plasmatica di glucosio a 45 mg/dl (2,5 ml/L) Le preparazioni insuliniche vengono classificate, in funzione della loro durata dazione, in brevi, intermedie e a lunga durata dazione Dalle insuline animali allinsulina umana

11 Presentation titleSlide no 11Date Insuline di sintesi DISTINGUIAMO: INSULINA UMANA: Rapida o regolare Intermedia ANALOGHI: Ultrarapida Ultralenta / basale Oggi tutte le insuline sono di sintesi in Europa: no immunogenicità e reazioni allergiche delle vecchie preparazioni suine e bovine.

12 Presentation titleSlide no 12Date Insuline in commercio ad azione rapida/ultrarapida Tipo di azione NomeInizioPiccoDurata Analogo Rapido (Ultrarapida) NovorapidHumalogApidra da 0.15 a ore 3-5ore Rapida Umana Regolare (Actrapid) Humulin R ore 5-8 ore

13 Presentation titleSlide no 13Date Limiti dellinsulina umana solubile 7:00 9:0011:0013:0015:0017:0019:0021:0023:001:003:005:00 Livello insulinico fisiologico Insulina umana lll Ipoinsulinizzazione Iperinsulinizzazione Elevate escursioni della glicemia postprandiale Aumentato rischio dipoglicemia Tempistica di somministrazione

14 Presentation titleSlide no 14Date Limiti dellinsulina umana regolare lento inizio dazione dopo somministrazione s.c. somministrazione minuti prima del pasto rischio di ipoglicemia se il pasto è ritardato copertura non adeguata del picco iperglicemico post-prandiale titolazione efficace in base ai carboidrati assunti Effetti della durata dazione prolungata: ipoglicemia post-prandiale tardiva ipoglicemia notturna Bolli B. et al., New Engl. J. Med. 1984; 310:

15 Presentation titleSlide no 15Date Problemi con le insuline umane rapide Da somministrarsi min prima del pasto Assorbimento variabile da diverse sedi di iniezione Rischio di ipoglicemie tra i pasti Aumento di peso corporeo Problemi con le insuline umane intermedie/lente /ultralente Assorbimento erratico Insufficiente insulinizzazione basale (soprattutto allalba) Rischio di ipoglicemie notturne Aumento di peso corporeo Problemi con le insuline umane

16 Presentation titleSlide no 16Date Insulina Umana Farmacodinamica insulina Sangue Capillare Sottocute esamerodimeromonomero Linsulina umana regolare polimerizza in forma di dimeri o esameri nel sito di iniezione. Lassorbimento s.c. deve avvenire in forma monomerica: la polimerizzazione determina il ritardo nellinizio dazione.

17 Presentation titleSlide no 17Date Analoghi di insulina ad azione ultrarapida Vanno somministrati in concomitanza del pasto, subito prima o anche subito dopo, iniziano ad agire in pochi minuti, raggiungono il picco dopo 1 ora, cessano di funzionare dopo 3-5 ore

18 Presentation titleSlide no 18Date Modifica sequenza catena B

19 Presentation titleSlide no 19Date Analogo Rapido dellInsulina Farmacodinamica Il cambio di posizione di uno o più aminoacidi rende le molecole di insulina elettricamente repulsive tra di loro, per cui rimangono in forma monomerica dopo iniezioneinsulina Sangue Capillare Sottocute esamerodimeromonomero 10 8insulina Sangue Capillare Sottocute esamerodimeromonomero 10 -8

20 Presentation titleSlide no 20Date Insulinemia dopo Iniezione s.c. con Regolare e Analogo in Volontari Sani (n=10) Howey D.C., et al.: Diabetes 1994;43: Tempo (ore) ANALOGO REGOLARE Insulina Sierica (ng/ml)

21 Presentation titleSlide no 21Date Possibilità di somministrazione immediatamente pre-prandiale L. Garcia et al. Treatment with the insulin analogue lispro in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus: evaluation over 3-year period. Diab Nutr Metab 15: 7-13; 2002 Prevenzione picco iperglicemico post-prandiale Rami B and Schober E. Postprandial glycemia after administration of regular insulin and insulin lispro to children and adolesctents with diabetes. Eur J Pediatr 156: ; 1997 Maneggevolezza in malattie intercorrenti Migliore se utilizzo microinfusore Riduzione ipoglicemie notturne Mohn A, Matyka KA,Harris DA, Ross KM, Edge JA, Dunger DB Lispro or regular insulin for multiple injection therapy in adolescence. Differences in free insulin and glucose levels overnight. Diabetes Care Jan;22(1): vantaggi Possibilità di somministrazione post-prandiale (utile nellinfanzia)

22 Presentation titleSlide no 22Date Possibilità di somministrazione immediatamente pre-prandiale L. Garcia et al. Treatment with the insulin analogue lispro in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus: evaluation over 3-year period. Diab Nutr Metab 15: 7-13; 2002 Prevenzione picco iperglicemico post-prandiale Rami B and Schober E. Postprandial glycemia after administration of regular insulin and insulin lispro to children and adolesctents with diabetes. Eur J Pediatr 156: ; 1997 Maneggevolezza in malattie intercorrenti Migliore se utilizzo microinfusore Riduzione ipoglicemie notturne Mohn A, Matyka KA,Harris DA, Ross KM, Edge JA, Dunger DB Lispro or regular insulin for multiple injection therapy in adolescence. Differences in free insulin and glucose levels overnight. Diabetes Care Jan;22(1): vantaggi Possibilità di somministrazione post-prandiale (utile nellinfanzia) Ridotta durata svantaggi Impossibilità di spuntini Necessità di basale ottimale Costo

23 Presentation titleSlide no 23Date Analoghi rapidi linee guida ISPAD 2007 Lispro (Humalog) ed Aspart (Novorapid) comportano una significativa riduzione degli episodi ipoglicemici, stimata pari a 0.2 episodi per paziente (Cochrane Review). Questa differenza è confermata per gli adolescenti ma non per letà pre-pubere In caso di ipoglicemia grave, tale differenza è di 46.1 vs 26.8 a favore degli analoghi, ma non è confermata per adolescenti e bambini Pediatrics 2001;108:1175; Horm Res 2004;62:265; Diabetes Care 1999:22:784; Pediatrics 1997:100:968; Clin Ther 2002;24:629; Diabet Med 2004:21:769; Diabet Med 2000:17:762; Diabet Med 2001;18:654

24 Presentation titleSlide no 24Date Sia linsulina regolare che lanalogo rapido possono essere somministrate endovena. Il loro effetto è sovrapponibile ma lanalogo rapido costa di più. Si consiglia (?) lutilizzo della rapida in corso di: 1. Chetoacidosi diabetica 2. Interventi chirurgici

25 Presentation titleSlide no 25Date Cochrane review 2006 LHbA1c nei soggetti in terapia con analoghi rapidi dellinsulina è 0.1% inferiore rispetto a quelli senza analoghi. Tale differenza diventa di 0.2% in caso di microinfusore. MA in bambini ed adolescenti, lHbA1c non migliora con gli analoghi. Ford-Adams ME et al. Diabet Med 2003;20:656; Deeb LC et al. Pediatrics 2001;108:1175; Tubiana-Rufi N et al. Horm Res 2004;62:265; Tupola S et al. Diabet Med 2001;18:654; Holcombe JH et al. Clin Ther 2002;24:629

26 Presentation titleSlide no 26Date4:0016:0020:0024:004:00 8:00 12:008:00 E per linsulinizzazione basale?Insulina ai pasti

27 Presentation titleSlide no 27Date Insuline in commercio ad azione lenta Tipo di azione NomeInizioPiccoDurata Intermedia Humulin I ore 8-14 ore Analogo ultralento Levemir ore ore Analogo ultralento Lantus2-4nessuno 24 ore

28 Presentation titleSlide no 28Date Insuline basali: le scelte Principio attivoNome commerciale GlargineLantus ® DetemirLevemir ® Insulina NPHHumulin I ®

29 Presentation titleSlide no 29Date Insulina intermedia NPH Non mima la secrezione basale di insulina: Assorbimento variabile Picco pronunciato Durata di ore Richiede 2 somministrazioni/die per provvedere alla copertura dellinsulina basale delle 24 ore Necessità di risospensione Ipoglicemie diurne e notturne Vantaggi: miscelabile con rapida ed ultrarapida 1. Chan JL et al. Mayo Clin Proc. 2003;78: Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; Bergenstal RM et al. In: DeGroot LJ, Jameson JL, eds. Endocrinology WB Saunders Co.; 2001:

30 Presentation titleSlide no 30Date Linsulina NPH mostra elevata variabilità intraindividuale Linadeguata sospensione di insulina NPH è un fenomeno comune Alterata miscelazione causa scarso controllo della patologia diabetica Linsulina NPH deve essere capovolta almeno 20 volte

31 Presentation titleSlide no 31Date pH acido Assorbimentostabile pH neutro Elimina 1 residuo Gly (cat. A) Aggiunta di 2 residui Arg (cat. B)

32 Presentation titleSlide no 32Date vantaggi Glargina Utilizzo con la penna Buona insulinizzazione basale (onda quadra) Pieber TR Long acting insulin analogues: can they provide a basal insulin level? J Pediatr Endocrinol Metab. 1999;12 Suppl 3: Ridotto rischio di ipoglicemie Mohn A, Strang S, Wernicke-Panten K, Lang AM, Edge JA, Dunger DB. Nocturnal glucose control and free insulin levels in children with type 1 diabetes by use of the long-acting insulin HOE 901 as part of a three-injection regimen. Diabetes Care Apr;23(4): Maggiore flessibilità dello stile di vita Bradley C, Speight J Patient perceptions of diabetes and diabetes therapy: assessing quality of life. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:64-9. Riduzione delleffetto alba Bolli G Clinical strategies for controlling peaks and valleys: type 1 diabetes. Int J Clin Pract Suppl Jul;(129):65-74.

33 Presentation titleSlide no 33Date Buona insulinizzazione basale (onda quadra) Ridotto rischio di ipoglicemie Glargina Maggiore flessibilità dello stile di vita Riduzione delleffetto alba Utilizzo con la penna svantaggi Impossibile miscelazione con altre insuline (?) Dolorabilità in sede di iniezione (6% vs 0.8% dellNPH) Effetto su retinopatia proliferante (?) Aumentata affinità per i recettori dellIGF1 (?) Micropolicistosi ovarica (?) Effetto tramonto Off-label <6 anni (?)

34 Presentation titleSlide no 34Date Glargine - linee guida Durata: 24 ore, sebbene dopo la 20a ora si osserva una riduzione dellefficacia Può essere somministrata prima di colazione, di cena o al bed time con efficacia uguale, ma la somministrazione prima di colazione può ovviare alla persistenza di eventuali ipoglicemie notturne (studio su adulti). Hamann A Diabetes Care 2003; 26: 1738

35 Presentation titleSlide no 35Date Eliminazione residuo di Thr e aggiunta di una catena di acido miristico (cat. B)

36 Presentation titleSlide no 36Date HSA: human serum albumin Distribution Absorption Receptor interaction HSA Pen HSA Capillary HSA IR Detemir legata 98% proteine plasmatiche Il legame con lalbumina non interferisce con la farmacocinetica di altri farmaci almeno a concentrazioni terapeutiche.

37 Presentation titleSlide no 37Date vantaggi DETEMIR Utilizzo con la penna Buona insulinizzazione basale (onda quadra) Ridotto rischio di ipoglicemie Maggiore flessibilità dello stile di vita Riduzione delleffetto alba

38 Presentation titleSlide no 38Date Buona insulinizzazione basale (onda quadra) Ridotto rischio di ipoglicemie Maggiore flessibilità dello stile di vita Riduzione delleffetto alba Utilizzo con la penna svantaggi Difficile (ma possibile) miscelazione con altre insuline Apparente aumento del fabbisogno basale (0.4U/kg) ma senza aumento del BMI!! Bi-somministrazione per ovviare alleffetto tramonto? DETEMIR Off-label < 6 anni

39 Presentation titleSlide no 39Date Dove è indicata Detemir A dosi medio basse può sostituire la NPL – ISOFANO verso cui ha il vantaggio della scarsa incidenza delle ipoglicemie notturne e della più lunga durata. A dosi medio alte copre quasi tutta la giornata in fino al primo pomeriggio Vi sono già soggetti che praticano due dosi di Levemir

40 Presentation titleSlide no 40Date Detemir - linee guida Efficace negli adulti dalla 6a alla 23a ora dopo la mono- somministrazione giornaliera. In età pediatrica, e consigliabile la bi-somministrazione. In bambini ed adolescenti, è dimostrato un incremento ponderale inferiore rispetto alla insulina NPH (studi in corso verso Glargine). Robertson KJ Diabet Med 2007; 24:27

41 Presentation titleSlide no 41Date NPH insulin Glargine Detemir Dose at each injection: 0.4 U/kg, thigh Clamp 1Clamp 2Clamp 3Clamp 4 GIR mg/(kgmin) Time (hours) Time (hours) Time (hours) Patient 1Patient 2Patient 3 Profili di infusione di glucosio seguenti a 4 iniezioni non consecutive di identiche dosi (0.4U/kg, sulla coscia) in tre soggetti Limiti nel profilo di azione dellinsulina basale

42 Presentation titleSlide no 42Date Humalog NPL: analogo rapido protaminato Inizio dazione: 1-4 ore Picco dazione: 6 ore Durata dazione: fino a 15 ore Miscelabile con Humalog

43 Presentation titleSlide no 43Date Rispetto allinsulina intermedia, sia Glargine e Detemir conferiscono una maggior stabilità al controllo glicemico giornaliero, con la Detemir che mostra la minor variabilità intraindividuale. In entrambi i casi, i risultati principali non sono in termini di riduzione dellHbA1c bensì del numero di ipoglicemie. Il loro effetto è maggiormente prevedibile rispetto allinsulina NPH. Queste insuline non sono licenziate al di sotto dei 6 anni. Tuttavia esistono dati sperimentali sul loro utilizzo anche al di sotto di questo limite. Nella terapia Basal-Bolus, devono costituire il 40%-60% del fabbisogno insulinico giornaliero.

44 Presentation titleSlide no 44Date Ma esiste una miscela già pronta di: Analogo rapido Insulina lenta

45 Presentation titleSlide no 45Date Le insuline umane NN Insuline ad azione rapida Insuline ad azione intermedia Insuline ad azione lenta Insuline premiscelate Ore dalla somministrazione 024 Actrapid Monotard Protaphane Actraphane 20/80 Ore dalla somministrazione Actraphane 50/50 024

46 Presentation titleSlide no 46Date Tempo: ore Mix 50Humalog Mix 25Humalog flaconi, cartucce flaconi, cartucce, penne pre-riempite

47 Presentation titleSlide no 47Date Pre-miscelate – Linee Guida Dati sulluso esclusivo di premiscelate con R e NPH, dimostrano un peggior controllo glicemico rispetto alla sommistrazione con miscele estemporanee. Disponibili insuline pre-miscelate con analoghi rapidi ed insulina NPH. Sebbene i dati sul loro utilizzo siano praticamente assenti, si ritiene che tali insuline siano vincolanti e meno gestibili in pediatria.

48 Presentation titleSlide no 48Date PENNE PRE-RIEMPITE (USA E GETTA)

49 Presentation titleSlide no 49Date PENNE PER CARTUCCE Anche con la mezza unità

50 Presentation title Date SCHEMI DI TRATTAMENTO INSULINICO

51 Presentation titleSlide no 51Date perciò lo schema più simile prevede: tre somministrazioni di Insulina pronta (Prima dei pasti) e una di ritardata ( Bed Time). Schemi di terapia insulinica Lorientamento attuale è di mimare il più possibile la secrezione insulinica fisiologica

52 Presentation titleSlide no 52Date Schemi di terapia insulinica Basal Bolus. 4 iniezioni/die: Basal Bolus, Gold Standard nel DM1 (rapida a colazione-pranzo-cena e lenta bed-time) Basal Oral Therapy BOT. 1 Ipo Orale + Insulina Lenta: Basal Oral Therapy BOT SIT. SIT: 3 Iniezioni di insulina rapida in corrispondenza dei tre pasti principali

53 Presentation titleSlide no 53Date OreOre TERAPIA OTTIMALE Insulina LISPRO o ASPART ai pasti Insulina GLARGINE ore 23

54 Presentation titleSlide no 54Date SCHEMA INTENSIVO OreOre Insulina pronta prima dei tre pasti Insulina intermedia ore 22-23

55 Presentation titleSlide no 55Date SCHEMA SEMINTENSIVO OreOre Insulina pronta a colazione e pranzo Insulina premiscelata 30/70 a cena

56 Presentation titleSlide no 56Date SCHEMA CONVENZIONALE OreOre Insulina premiscelata 30/70 a colazione ed a cena

57 Presentation titleSlide no 57Date La scelta dello schema insulinico dipende da: Fattori glicemici - valori di HbA1c - prevalente iperglicemia postprandiale - prevalente iperglicemia a digiuno - iperglicemia postprandiale e a digiuno Fattori legati al paziente - età e spettanza di vita - educazione e motivazione - attitudine e capacità - stile di vita alimentazione, variabilità dei pasti, numero e distribuzione dei pasti attività fisica attività lavorativa -compliance Caratteristiche delle formulazioni insuliniche

58 Presentation titleSlide no 58Date Varia da soggetto a soggetto in base allapporto calorico e dispendio energetico FABBISOGNO INSULINICO 15% prima di colazione 30% prima di pranzo 30% prima di cena (rappresentate da insulina pronta) 25% (intermedia) prima di coricarsi (comunque 3 ore dopo la cena) in Italia in Italia in genere UI/Kg di peso corporeo la dose totale deve essere distribuita a seconda dei pasti:

59 Presentation titleSlide no 59Date E possibile tornare a terapia orale nel diabete tipo 2 ? Si, se il motivo del trattamento insulinico è un fatto intercorrente (evento acuto, stress chirurgico, ecc…). Si, con evidenza di buona secrezione del peptide C e funzione renale normale ed assenza di altre controindicazioni E sempre comunque utile associare insulinosensibilizzanti se non controindicati

60 Presentation titleSlide no 60Date Dalla scoperta dellinsulina ad oggi sono stati realizzati numerosi e straordinari miglioramenti per quanto riguarda la possibilità di curare i pazienti diabetici Da questo punto di vista, luso delle insuline umane ha rapprensentato uno tra i più importanti cambiamenti avvenuti negli ultimi anni Alcuni problemi, tuttavia, rimangono irrisolti anche con le insuline umane

61 Presentation titleSlide no 61Date

62 Presentation titleSlide no 62Date Analoghi Rapidi Lispro: presenta nella catena B linversione dei ddue aminoacidi prolina e lisina rispettivamente in posizione 28 e 29 Aspart:sostituzione al residuo di prolina in posizione 28 della catena B dellacido aspartico Glulisina: sostituzione

63 Presentation titleSlide no 63Date 6-56 Insulin Effect Levemir ® analogo rapido ai pasti + analogo lento alla sera NovoRapid ® BB (basal bolus therapy)

64 Presentation titleSlide no 64Date Insulin Effect Levemir ® BOT (basal oral therapy) analogo lento alla sera +/- OHA

65 Presentation titleSlide no 65Date SIT (supplementary intensive therapy) analogo rapido ai pasti +/- OHA Insulin Effect NovoRapid ®


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