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Evidence Based Medicine EBM livello A - livello A evidenze da studi multicentrici controllati, randomizzati, in doppio cieco livello B - livello B evidenze.

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1 Evidence Based Medicine EBM livello A - livello A evidenze da studi multicentrici controllati, randomizzati, in doppio cieco livello B - livello B evidenze da studi ben condotti prospettici o da registri. livello C - livello C evidenze da studi randomizzati, a cui vengono attribuiti errori (bias) di selezione o conduzione dello studio Parere di esperti o esperienza clinica

2 DISLIPIDEMIE Anormalità qualitative e/o quantitative dei lipidiAnormalità qualitative e/o quantitative dei lipidi (colesterolo totale, HDL, LDL e trigliceridi) (colesterolo totale, HDL, LDL e trigliceridi)

3 Donna di 49 anni, BMI 32, non fumatrice, ha cominciato a lamentare claudicatio intermittens al polpaccio sinistro dopo circa 150 mt di cammino. In questa occasione è stata riscontrat: Colesterolo totale 480, HDL 45, Trigliceridi 150 Colesterolo LDL Ipertensione arteriosa ed iniziato trattamento con ACE- inibitori. Langiografia ha documentato la presenza di una placca ateromasica ostruente il lume dellarteria iliaca sinistra, per cui la pz è stata sottoposta ad angioplastica, con scomparsa dei sintomi.

4 Alletà di 51 anni ha cominciato a lamentare angina da sforzo nel cammino in salita, per cui al trattamento antiipertensivo sono associati aspirina e nitrati. Inizia inoltre terapia con sinvastatina 20 mg con riduzione del colesterolo (totale 300, LDL 245). Langina da sforzo è rimasta stabile per circa un anno, ma poi è comparso dolore anginoso a riposo e notturno, ingravescente. Lesame coronografico ha documentato due occlusioni, è stato eseguito bypass aorto-coronarico, con regressione della sintomatologia anginosa. La pz è rimasta asintomatica per 9 mesi, quando è ricomparsa angina da sforzo.

5 La prova da sforzo al cicloergometro è risultata positiva per dolore ischemico con sottoslivellamento del tratto ST. Lesame doppler degli arti inferiori ha evidenziato stenosi iliaca bilaterale con indice di Winsor di 0,75 e 0,78. Lesame ecodoppler dei tronchi sopraaortici ha documentato un flusso accelerato sulla biforcazione carotidea destra con stenosi di circa il 40% e placca parzialmente calcificata. La colesterolemia totale ha continuato a mantenersi su valori di circa 300 mg/dl, nonostante laumento della statina a 40 mg.

6 La paziente non ha tollerato un ulteriore aumento della dose del farmaco per la comparsa di mialgie diffuse, nè lassociazione con colestiramina per disturbi dispeptici. Per questo motivo è stato iniziato un programma quindicinale di LDL-aferesi, che è risultato complessivamente ben tollerato e che ha ridotto il colesterolo LDL al di sotto di 100 mg/dl.

7 Vi è un rapporto causale tra lipercolesterolemia della paziente e la rapida progressione della malattia aterosclerotica polidistrettuale. Soltanto la drastica riduzione del colesterolo LDL ottenibile con la LDL-aferesi è in grado di arrestare la drammatica progressione della malattia ateromasica.

8 Donna di 49 anni, BMI 32, non fumatrice, ha cominciato a lamentare claudicatio intermittens al polpaccio sinistro dopo circa 150 mt di cammino. In questa occasione è stata riscontrat: Colesterolo totale 480, HDL 45, Trigliceridi 150 Colesterolo LDL Ipertensione arteriosa ed iniziato trattamento con ACE- inibitori. Langiografia ha documentato la presenza di una placca ateromasica ostruente il lume dellarteria iliaca sinistra, per cui la pz è stata sottoposta ad angioplastica, con scomparsa dei sintomi.

9 Alletà di 51 anni ha cominciato a lamentare angina da sforzo nel cammino in salita, per cui al trattamento antiipertensivo sono associati aspirina e nitrati. Inizia inoltre terapia con sinvastatina 20 mg con riduzione del colesterolo (totale 300, LDL 245). Langina da sforzo è rimasta stabile per circa un anno, ma poi è comparso dolore anginoso a riposo e notturno, ingravescente. Lesame coronografico ha documentato due occlusioni, è stato eseguito bypass aorto-coronarico, con regressione della sintomatologia anginosa. La pz è rimasta asintomatica per 9 mesi, quando è ricomparsa angina da sforzo.

10 Linee Guida NCEP ATP III: implicazione dei recenti trial clinici Categoria di rischioObiettivo C- LDL Livello di C-LDL per iniziare il TLC Considerare la terapia farmacologica Rischio alto: CHD o equivalenti del rischio di CHD (rischio di CHD a 10 aa >20%) < 100 mg/dl (valore ideale opzionale:< 70 mg/dl) > 100 mg/dl (< 100 mg/dl: valutare lopzione farmacologica) Rischio moderatamente alto: 2+ fattori di rischio (rischio a 10 aa compreso tra 10 e 20 %) < 130 mg/dl> 130 mg/dl (< mg/dl: valutare lopzione farmacologica) Rischio moderato: 2+ fattori di rischio (rischio di CHD a 10 aa <10%) < 130 mg/dl> 130 mg/dl> 160 mg/dl 0-1 fattori di rischio<160 mg/dl> 160 mg/dl> 190 mg/dl ( mg/dl: terapia ipocolesterolemizzante opzionale) National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel, ATP) *TLC: therapeutic lifestyle change (cambiamenti terapeutici dello stile di vita) Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation. 2004;110:227–239

11 LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI IPERLIPOPROTEINEMIA Definizione del tipo di Dislipidemia –Colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi (lipidogramma e classificazione di Fredrickson) Diagnosi differenziale tra forme primitive (genetiche) e forme secondarie. Identificazione delle principali forme secondarie –Creatininemia, azotemia, es urine, glicemia, curva da carico orale di glucosio, FT3, FT4, TSH, transaminasi, fosfatasi alcalina, GT, bilirubinemia, amilasemia Esame clinico –Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi, –presenza di complicanze dellarteriosclerosi (pregresso IMA, aterosclerosi carotidea, vasculopatia periferica ecc.) Indagine familiare –Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari precoci nei familiari di 1° grado, studio delliperlipoproteinemia nei familiari affetti (costruzione di alberi)

12 Ipertrigliceridemia Obesità Diabete mellito Insuff renale cronica Lipodistrofia Glicogenosi Alcool Stress Sepsi Gravidanza Farmaci: estrogeni, tamoxifene, isotretinoina, beta blocccanti, glucocorticoidi, resine, tiazidici Epatite acuta Lupus eritematoso Sistemico Gammopatia Monoclonale :mieloma multiplo, linfoma AIDS trattato con inibitori proteasi FORME SECONDARIE Ipercolesterolemia Ipotiroidismo Itteri ostruttivi Sindrome nefrotica Anoressia nervosa Porfiria acuta intermittente Farmaci:progesterone, ciclosporine, tiazidici

13 DISLIPIDEMIAMETABOLICA (Aterogena) VLDL HDL Apo B Nella sindrome metabolica e nel diabete

14 Aumentati La dislipidemia nella sindrome metabolica Diminuiti Trigliceridi VLDL LDL piccole e dense Apo B HDL-C Apo A-I

15 La Dislipidemia Metabolica Una dislipidemia molto aterogena in soggetti obesi e sedentari con normali livelli di colesterolo LDL. La sindrome metabolica può rappresentare una via alternativa verso larteriosclerosi, nella quale la malattia può svilupparsi in assenza di una condizione di ipercolesterolemia.

16 LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI IPERLIPOPROTEINEMIA Definizione del tipo di Dislipidemia –Colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi (lipidogramma e classificazione di Fredrickson) Diagnosi differenziale tra forme primitive (genetiche) e forme secondarie. Identificazione delle principali forme secondarie –Creatininemia, azotemia, es urine, glicemia, curva da carico orale di glucosio, FT3, FT4, TSH, transaminasi, fosfatasi alcalina, GT, bilirubinemia, amilasemia Esame clinico –Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi, –presenza di complicanze dellarteriosclerosi (pregresso IMA, aterosclerosi carotidea, vasculopatia periferica ecc.) Indagine familiare –Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari precoci nei familiari di 1° grado, studio delliperlipoproteinemia nei familiari affetti (costruzione di alberi)

17 Cosa si sarebbe dovuto fare alla diagnosi di dislipidemia - Diagnosi di tipo di dislipidemia - Diagnosi differenziale tra forme primitive e forme secondarie - Valutazione del rischio CV globale - Inizio della terapia appropriata, fissando gli obiettivi terapeutici

18 Chi presenta tutti i nove fattori ha una probabilità di infarto che è più di 330 volte superiore a quella di chi non ne ha nessuno Le interazioni moltiplicative tra i fattori di rischio Questi fattori sono: Nove fattori di rischio, facilmente misurabili, spiegano oltre il 90% degli infarti miocardici Lassociazione di più fattori di rischio moltiplica la probabilità di infarto Fumo Ipertensione Diabete Dislipidemia Obesità addominale Stress, Inattività fisica Scarsa assunzione di frutta e verdura Nulla assunzione di alcol Studio INTERHEART Lancet 2004;364:

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21 La prova da sforzo al cicloergometro è risultata positiva per dolore ischemico con sottoslivellamento del tratto ST. Lesame doppler degli arti inferiori ha evidenziato stenosi iliaca bilaterale con indice di Winsor di 0,75 e 0,78. Lesame ecodoppler dei tronchi sopraaortici ha documentato un flusso accelerato sulla biforcazione carotidea destra con stenosi di circa il 40% e placca parzialmente calcificata. La colesterolemia totale ha continuato a mantenersi su valori di circa 300 mg/dl, nonostante laumento della statina a 40 mg.

22 Basso rischio Alto rischio Esami strumentali Buon senso clinico e algoritmi Rischio Intermedio

23 Pressione arteriosa sistolica caviglia Indice di Winsor Diagnosi di stenosi arteriose 50% Sensibilità = 90 % Specificità = 98 % Prevention Conference V, Beyond Secondary Prevention; Identifying the High-Risk Patient for primary prevention: Non Invasive tests of Atherosclerotic Burden Circulation 2000;101:e1-16

24 Mortalità % a 6 anni per Indice di Winsor IW <0,90 IW >0,89 Mortalità totale5,91,7 Mortalità per CVD1,60,3 Infarto miocardio2,00,9 Newman AB et al. ATVB 1999;19:

25 Metodologia rapida e poco costosa per diagnosi di arteriopatia obliterante. Ben standardizzata e relativamente semplice Predittiva di Morbilità e Mortalità cardiovascolare Informazione aggiuntive sul rischio cardiovascolare in persone > 50 anni (fumatori, diabetici) Indice di Winsor

26 Spessore Medio Intimale Come si misura - 2 Valutazione eco-Doppler Videoregistrazione Stampa immagine da videoregistratore Scansione immagine o cattura da video Ottimizzazione immagine con ausilio computer Analisi per mezzo di apposito software di 3 segmenti di a. carotide comune 1 cm prossimalmente al bulbo e privi di placche Riproducibilità: CC (r 0,96) CV (3,3%)

27 Spessore medio-intimale all esame ultrasonografico B mode

28 OLeary et al. NEJM 1999;340:14-22 Incidenza IMA-Ictus (1.000 persone/anno) Quintile IMT Massimo IMT Carotide comune I 1,18 mm Spessore medio intimale carotideo e danno arterioso IMT CCA maxIMT ICA maxIMT CCA-ICA max

29 Valore delle varie indagini strumentali Indice caviglia-braccio (Winsor): soggetti >50 anni con rischio cardiovascolare intermedio o alto (es. fumatori o diabetici) Ultrasonografia carotidea: utile in soggetti asintomatici >45 anni Reattività vascolare dellarteria brachiale: utilità nella pratica clinica ancora non dimostrata Prevention conference V, Circulation 2000;101:e16-e22

30 La paziente non ha tollerato un ulteriore aumento della dose del farmaco per la comparsa di mialgie diffuse, nè lassociazione con colestiramina per disturbi dispeptici. Per questo motivo è stato iniziato un programma quindicinale di LDL-aferesi, che è risultato complessivamente ben tollerato e che ha ridotto il colesterolo LDL al di sotto di 100 mg/dl.

31 Recettore LDL Acetato LDL HMG-CoA Reduttasi Colesterolo Statine: meccanismo di inibizione

32 Adattato da Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principi di Medicina Interna. 14 a ed. New York: McGraw-Hill, 1998: ; Shepherd J. Eur Heart J Suppl 2001; 3(suppl E): E2-E5; Homan R, Krause BR. Current Pharm Design 1997; 3: Le due fonti di colesterolo

33 I livelli plasmatici di colesterolo derivano sia dalla produzione sia dallassorbimento intestinale Produzione endogena di colesterolo (VLDL, IDL, LDL) Fegato 75% biliare 25% con la dieta Colesterolo Assorbimento intestinale del colesterolo (chilomicroni, TG, fitosteroli) STATINA Colesterolo sintetizzato assorbito Colesterolo EZETIMIBE Intestino tenue Il colesterolo intestinale deriva dalla bile (~75%) e dalla dieta (~25%) 1 Circa il 50% viene assorbito nel plasma 2 Duplice inibizione Vaso sanguigno VLDL = lipoproteine a densità molto bassa IDL = lipoproteine a densità intermedia TG = trigliceridi 1. Shepherd J. Eur Heart J Supplements. 2001:3(suppl E): E2-E5. 2. Homan R et al. Curr Pharm Design. 1997;3: Doppia inibizione dellassorbimento e della produzione di colesterolo

34 Lassorbimento del colesterolo Colesterolo NPC1L1 Colesterolo esterificato ABCG5/G8 ACAT LinfaEnterocita Lume Intestinale Altmann SW et al.Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science 2004;303: EZETIMIBE

35 Studi clinici con lassociazione Ezetimibe/Simvastatina Studio sul Raggiungimento dellObiettivo *p<0,001 vs simvastatina 20 mg % Pazienti che hanno raggiunto C-LDL <100 mg/dl alla sett. 5 Simvastatina 20 mg (n=246) Eze/Simva 10/20 mg (n=108) 46 83* Feldman T et al Treatment of high-risk patients with ezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals Am J Cardiol 2004;93:

36 Studi clinici con lassociazione Ezetimibe/Simvastatina Studio vs Simvastatina in Pazienti con Diabete Tipo II % di pazienti** Simvastatina 40 mg (n=33) 39 Ezetimibe/Simvastatina 10/20 mg (n=37) 76* Percentuale di pazienti che hanno raggiunto lobiettivo C-LDL<100 mg/dl

37 DISLIPIDEMIE IPERCOLESTEROLEMIE IPERTRIGLICERIDEMIE IPERLIPEMIA COMBINATA FAMILIARE ACQUISITA

38 LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI IPERLIPOPROTEINEMIA Definizione del tipo di Dislipidemia –Colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi (lipidogramma e classificazione di Fredrickson) Diagnosi differenziale tra forme primitive (genetiche) e forme secondarie. Identificazione delle principali forme secondarie –Creatininemia, azotemia, es urine, glicemia, curva da carico orale di glucosio, FT3, FT4, TSH, transaminasi, fosfatasi alcalina, GT, bilirubinemia, amilasemia Esame clinico –Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi, –presenza di complicanze dellarteriosclerosi (pregresso IMA, aterosclerosi carotidea, vasculopatia periferica ecc.) Indagine familiare –Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari precoci nei familiari di 1° grado, studio delliperlipoproteinemia nei familiari affetti (costruzione di alberi)

39 Considerare lipercolesterolemia familiare se: Colesterolo > 300 adulto (o 200 LDL) Oppure > 250 sotto i 16 anni Diagnosi certa se presenti anche xantomi cutanei Diagnosi possibile se nella famiglia IMA < 55 aa o colesterolemia elevata in parenti di 1° grado.

40 Caratteristiche cliniche eterozigote ipercolesterolemia: LDL-C 95° percentile (195 mg/dL) xantomi tendinei : tendine Achille, estensori dita, tricipite (duri, mobili), tibia, inserimento tendine patellare (non mobile), frequenti tendiniti arco corneale CHD precoce Ipercolesterolemia familiare (FH) Gli eterozigoti sono 1 su 500 nella popolazione generale. Presentano fin dalla nascita valori circa doppi di colesterolo LDL rispetto alla norma, cominciano a manifestare di solito a partire dai 30 anni xantomi cutanei e segni clinici di ischemia coronarica.

41 Ipercolesterolemia familiare (FH) Caratteristiche cliniche omozigote LDL-C estremamente elevato (>300 mg/dL) xantomi cutanei e tendinei (infanzia) stenosi arco aorta angina, IMA, morte improvvisa entro 3 anni decade (LDL-aferesi, trapianto fegato) La forma omozigote è molto rara (1 su un milione), ma si manifesta sin dai primi anni di vita con valori molto elevati di colesterolemia ( ), xantomatosi cutanea e aterosclerosi coronarica mortale prima dei 30 anni.

42 Step 1 Identificazione del paziente Fondazione SISA - LIPIGEN Sicura >8 Probab. 6-8 Possib. 3-5

43 IPERLIPIDEMIAFAMILIARE COMBINATA LDL + VLDL

44 Iperlipidemia familiare combinata TIPOLIPOPROTEINECOL-T TG LDL HDL IIB LDL+VLDL - IIB LDL+VLDL - COL-T mg/dl TG mg/dl HDL mg/dl aumento del rischio coronarico Presenza di notevole variabilità fenotipica

45 Principali criteri per la diagnosi di iperlipidemia familiare combinata Presenza di elevati livelli plasmatici di colesterolo, trigliceridi o di entrambi Variabilità temporale del fenotipo lipoproteico Presenza di differenti pattern lipoproteici nei familiari affetti Presenza di aumentati livelli plasmatici di apolipoproteina B ( >100 mg/dl )

46 Alcune caratteristiche delliperlipidemia familiare combinata Frequente presenza di familiarità positiva per diabete Maggiore evidenza fenotipica in presenza di soprappeso ed obesità Difficile diagnosi in età infantile ed adolescenziale Discreta sensibilità alla dieta

47 fenotipoCTLDLHDLTG causa causa Ipercolesterole mia familiare IIA - -genetica Iperlipidemia familare combinata IIA IIB IV genetica Dislipidemia metabolica IV-- Diabete, SM ALCUNE CARATTERISTICHE DELLE TRE PIU FREQUENTI DISLIPIDEMIE ATEROGENE

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49 Il mancato raggiungimento del target di C-LDL: i limiti delle statine - Inadeguatezza dei target terapeutici - Mancato raggiungimento dei target - Dose del farmaco utilizzato - Limiti nel meccanismo dazione

50 STUDIO ARBITER, NEJM nov. 2009, J Am Coll Cardiol giugno 2010

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54 Statement of the American College of Cardiology: First, achieve targets for levels of LDL and HDL cholesterol with the use of statins plus drugs that have shown clinical benefits when added to statins (e.g., nicotinic acid, fibrates, and bile acid sequestrants), as tolerated. Second, use ezetimibe in patients who, despite the above-mentioned therapy, do not achieve their individual targets. And third, wait for clarifying studies.

55 Differenziare le forme genetiche dalle forme acquisite - anamnesi familiare - dieta per normalizzare peso corporeo con contenuto di colesterolo < 300 mg/die - tests specifici Riconsiderare lassetto lipidico ed il peso corporeo dopo un mese circa Test diagnostici cardiovascolari Terapia farmacologica IPERCOLESTEROLEMIE

56 Diagnosi e predizione nelle dislipidemie Indicatori di rischio Misurare PA, BMI, circonferenza addome, IFG e diabete Colesterolo, Trigliceridi, HDLc, calcolo LDL Apo B e LDL piccole e dense Le dislipidemie familiari Diagnostica cardiovascolare non invasiva Specialista e Medico di Medicina Generale: alleanza per la salute della persona malata o ad alto rischio cardiovascolare

57 Ruolo della analisi genetica nella diagnosi di FH Contro –Spesso la diagnosi si fa anche senza –Costosa –Non disponibile nei normali laboratori Pro –Permette la diagnosi nei casi dubbi –Permette facilmente lo screening familiare –Aumenta la percentuale di soggetti affetti trattati farmacologicamente

58 Ruolo della analisi genetica nella diagnosi di FH Contro –Spesso la diagnosi si fa anche senza –Costosa –Non disponibile nei normali laboratori Pro Permette la diagnosi nei casi dubbi Permette facilmente lo screening familiare Aumenta la percentuale di soggetti affetti trattati farmacologicamente

59 Mutazioni del recettore LDL


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