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TUMORE DELL APPARATO GASTRO-ENTERICO COLON-RETTO Michele Reni Dipartimento Oncologico Ospedale S. Raffaele - Milano.

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Presentazione sul tema: "TUMORE DELL APPARATO GASTRO-ENTERICO COLON-RETTO Michele Reni Dipartimento Oncologico Ospedale S. Raffaele - Milano."— Transcript della presentazione:

1 TUMORE DELL APPARATO GASTRO-ENTERICO COLON-RETTO Michele Reni Dipartimento Oncologico Ospedale S. Raffaele - Milano

2 EPIDEMIOLOGIA

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4 CANCRO DEL COLON-RETTO dimensioni del problema Nuovi casi/anno nel mondo in Europa in Italia Morti/anno nel mondo in Europa in Italia

5 Eziologia del CRC: fattori ambientali Increased IncidenceDecreased Incidence High-calorie dietAntioxidant vitamin consumption High red meat consumptionConsumption of fresh fruit and vegetables Overcooked red meat consumptionUse of nonsteroidal antiinflammatory drugs High saturated fat consumptionHigh-calcium diet Cigarette smoking; Excess alcohol consumption Sedentary lifestyle Obesity Note: Coffee or tea consumption has no effect on incidence.

6 Fattori di rischio ambientali Rischio 4 volte > nei Paesi avanzati rispetto ai meno evoluti Sesso: un soggetto maschile ha una probabilità di ammalare del 4,5% rispetto al 3,2% di uno di sesso femminile. Stili di vita: condizionano lo sviluppo del cancro in tempi diversi (sovrappeso e obesità, dieta ipercalorica, scarsa attività fisica, massa corporea, dieta) Consumo di elevate quantità di grassi ed una assunzione ridotta di fibre vegetali, alto consumo di carni rosse e grassi animali. Ridotto consumo di folati associato ad alto consumo di alcol e al fumo di sigaretta incrementano il rischio di adenomi

7 POLIPI COLORETTALI ED ALTRI FATTORI DI RISCHIO Il rischio di evoluzione verso la forma cancerosa dipende: * istotipo villoso (T 75%, T-V 20%, V 5%) * dimensioni del polipo (diametro > 1 cm: 3% a 5 anni, 8% a 10 anni, 25% a 20 anni) * numero di polipi (rischio maggiore per i polipi multipli) * grado di displasia

8 POLIPOSI FAMILIARE Numerose formazioni polipoidi Il tratto fenotipico si manifesta fra i anni I familiari di I grado hanno un elevato rischio (circa 50%) di contrarre la malattia e vanno sottoposti a controlli endoscopici dalletà di anni. Posta la diagnosi il trattamento di scelta è chirurgico. Se non trattata la FAP evolve verso lo sviluppo di un cancro nel 100%

9 HNPCC La diagnosi di HNPCC va sospettata in base ai criteri di Amsterdam : * almeno tre parenti con carcinoma del colon- retto documentato istologicamente * almeno due generazioni successive affette * in uno degli individui affetti,diagnosi posta prima dei 50 anni di età Si associano criteri minori come: * prevalente localizzazione del tumore nel colon destro * frequente associazione di carcinomi dellendometrio, dello stomaco, dellapparato urogenitale e dellovaio (S. Lynch II)

10 Metodiche di screening nella popolazione a rischio generico (adulti con età >50 anni) Test American American Cancer Society College of Gastroenterology Hemoccult Ogni anno associatoIn alternativa alla colonscopia: a sigmoidoscopia ogni 5 anni hemoccult ogni anno associato a sigmoidoscopia ogni 5 anni SigmoidoscopiaOgni 5 anni associataIn alternativa alla colonscopia: a hemoccult ogni annosigmoidoscopia ogni 5 anni con hemoccult ogni anno TEST SANGUE OCCULTO RIDUCE IL RISCHIO DEL 15-20%

11 Cancro del colon L80% dei casi viene operato radicalmente con chirurgia di elezione (circa /anno) Circa il 50% di questi morira per recidiva di malattia (circa /anno) La chemioterapia adiuvante ogni anno evita in Italia la morte di almeno 3000 pazienti con cancro del colon

12 Diagnosi: sintomi Symptoms associated with colorectal cancer include –lower gastrointestinal bleeding –change in bowel habits –abdominal pain –weight loss –change in appetite – weakness –obstructive symptoms

13 Diagnosi: esame obiettivo palpable mass bright blood through the rectum (usually left-sided colon cancers or rectal cancer) melena (right-sided colon cancers) lesser degrees of bleeding (positive result on stool test for occult blood) Adenopathy Hepatomegaly Jaundice pulmonary signs Obstruction (usually in the sigmoid or left colon)

14 Complicazioni allesordio Acute gastrointestinal bleeding Acute obstruction Perforation Metastasis with impairment of distant organ function

15 Diagnosi: esami di laboratorio Iron-deficiency anemia Electrolyte derangements Liver function abnormalities CEA may be elevated and is most helpful in postoperative monitoring if the level is reduced to normal as a result of surgery

16 Esami di valutazione Complete history Family history Physical examination Laboratory tests Colonscopy Total-body CT scan

17 Stadiazione: TNM T1 tumors invade into but not through the submucosa. T2 tumors invade into but not through the muscularis propria T3 tumors invade through the muscularis propria into the subserosa or into nonperitonealized pericolic or perirectal tissue T4 tumors invade other named organs or structures (T4a) or perforate the visceral peritoneum (T4b)

18 Stadiazione: TNM N0 all nodes examined are negative N1 includes tumors with metastasis in one to three regional lymph nodes N2 indicates metastasis in four or more regional lymph nodes. Metastatic nodules or foci found in the pericolic, perirectal, or adjacent mesentery without evidence of residual lymph node tissue are regarded as being equivalent to a regional node metastasis and are counted accordingly

19 Vie di diffusione Estensione transmurale attraverso la muscolare propria nei tessuti molli pericolici o perirettali con invasione delle strutture contigue tumori del retto: estensione in strutture pelviche (es. vagina o vescica) Tumori del colon: si estendono alla superficie peritoneale, perforano la sierosa e determinano carcinosi peritoneale con metastasi omentali e ovariche Altre vie di diffusione sono per via linfatica ai linfonodi locoregionali; per via ematogena principalmemente al fegato

20 TNM Classification of Colorectal Cancer according to AJCC-UICC StageTNM 0TisN0M0 IT1N0M0 T2N0M0 IIAT3N0M0 IIBT4N0M0 IIIAT1–T2N1M0 IIIBT3–T4N1M0 IIICAny TN2M0 IVAny TAny NM1

21 DISEASE STAGE AT DIAGNOSIS Stage II: 20–30% Stage I: 15% Stage III: 30–40% Stage IV: 20–25% Stage II: 37% Stage I: 17% Not staged: 8% Stage IV: 15% Stage III: 23% USA Italy

22 SOPRAVVIVENZA TNMstadio Sopravvivenza 5 aa IA, B185-95% IIB260-80% IIIC1, C230-60% IVD<10%

23 PRINCIPI TERAPEUTICI Gli obiettivi terapeutici includono - Guarigione - Prolungamento della sopravvivenza - Palliazione dei sintomi - Miglioramento o preservazione della qualità di vita - Ritardo della progressione della malattia e sintomi associati - Risposta obiettiva

24 Elementi per la gestione corrente della terapia del carcinoma colorettale 1.Persona (paziente) clinica (organi vitali, capacità personali, psiche, comorbidità) famiglia (cultura, circostanze, altro) 2.Tumore clinica patologia 3.Sanitari dottori chirurgo (laparotomia vs laparoscopia) oncologo radioterapista radiologo interventista infermieri farmacisti 4.Organizzazione e ricerca & sviluppo farmaceutici sistemi sanitari (nazionale vs regionale vs privato) disponibilità dei farmaci

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26 Chemioterapia sistemica Chemioterapia locoregionale Resezione epatica o re-resezione Tecniche ablative Approcci misti chirurgia + terapia adiuvante chemioterapia neoadiuvante+chirurgia RF + chemioterapia OPZIONI TERAPEUTICHE

27 Chemioterapici attivi 5-Fluorouracile Antagonisti delle pirimidine: Capecitabina Farmaci che interferiscono con il catabolismo del 5FU :UFT Inibitori della TS: ratiltrexed Inibitori della Topoisomerasi: irinotecan Agenti alchilanti: oxaliplatino

28 Caratteristiche e meccanismo di azione dei nuovi farmaci * Capecitabina : fluoropirimidina carbamato per uso orale in grado di mimare linfusione continua di 5FU. * UFT : combinazione di tegafur e uracile in rapporto molare 1:4 Attraverso uninibizione della DPD aumenta i livelli intracellulari di 5FU. * Raltitrexed : inibitore diretto e specifico della TS * Irinotecan : inibitore della topoisomerasi I. Attivo in G2 * Oxaliplatino : agente alchilante, forma addotti intra e interfilamento. Gli addotti non sono riconosciuti dal complesso MMR. Induce maggior espressione di topoisomerasi I

29 OXALIPLATINO: I linea trattamento De Gramont et al 2000 FOLFOX LVFU , ,7 Goldberg et al 2004 FOLFOX IFL IROX Grothey et al 2002 FUFOX Bolus FU/LV Tournigand et al 2004 FOLFOX /FOLFIRI FOLFIRI/FOLFOX 111 FOLFOX 54% FOLFIRI 4% FOLFIRI 56% FOLFOX 15% STUDIO N pz RR% mPFS mOS

30 IRINOTECAN:I linea trattamento STUDIO N pz RR% m PFS mOS Saltz et al N Engl J Med 2000 IFL Bolus FU/LV Irinotecan Douillard et al Lancet 2000 FOLFIRI FU/LV , Koehne et al 2003 FOLFIRI FU/LV

31 FOLFOX E FOLFIRI vs. FU+AF FU+AF FOLFIRI FOLFOX ORRPFS % mesi

32 STUDIO N9741 Bolus IFL FOLFOX OXA/CPT11 (N=264) (N=267) (N=264) mOS * 17.4* mTTP * 6.5 RR 31 45* 34 (%) *p:<0.05 Goldberg R. J Clin Oncol 22:23-30,2004

33 STUDIO NCCTG N9741 incremento del TTP in pazienti trattati con FOLFOX rispetto a quelli trattati con IFL o con IROX FOLFOX: trattamento standard

34 CHEMIOTERAPIA MALATTIA AVANZATA CONCLUSIONI pz trattati in I linea con un regime di combinazione hanno un aumento di S mediana di 3.5 mesi per cui la combinazione deve essere la terapia di I linea FOLFOX4 è superiore a IFL FOLFIRI=FOLFOX, entrambi considerati I linea limpiego di FU/LV + Oxa o IRI durante la malattia aumenta la sopravvivenza mediana

35 NUOVE TERAPIE BIOLOGICHE inibitori angiogenesi inibitori EGFR inibitori COX-2 inibitori metallo proteinasi membrana vaccini

36 BEVACIZUMAB Avastin anticorpo monoclonale umanizzato anti VEGF prodotto mediante tecnica del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese

37 BEVACIZUMAB IFL/bevacizumab IFL Hurwitz et al N Engl J Med 2004;350: FU/LV/bevacizumab (high dose) FU/LV/bevacizumab (low dose) FU/LV Kabbinavar et al J Clin Oncol 2003 n.pz RR mPFS mOS

38 Hurwitz H et al, N Engl J Med 350: , 2004

39

40 Probability Overall survival (months) AliveDeadMedianTotal A: FOLFOX4 + bevacizumab B: FOLFOX C: Bevacizumab HR=0.76 A vs B: p= B vs C: p=0.95 HR = hazard ratio Bevacizumab Metastatic colorectal cancer, 2 nd line

41 CETUXIMAB Erbitux anticorpo monoclonale umanizzato anti EGFR

42

43 dal 1993 al 2005 Mesi Carcinoma Colorettale Metastatico Evoluzione della Terapia Medica

44 TUMORE DELL APPARATO GASTRO-ENTERICO NON COLON-RETTO STOMACO

45 CARCINOMA GASTRICO 1 a causa di morte per tumore nel XX secolo (ora 2 a dopo il polmone) nuovi casi per anno incidenza in calo in molti paesi (abitudini alimentari) per i tumori sotto la giunzione esofago-gastrica, in aumento per quelli sopra

46 CARCINOMA GASTRICO Incidenza diversa in funzione delle aree geografiche Elevata in Europa occidentale, Giappone, Sud America (30-85/100000) Bassa in USA, Israele, Kuwait (4-8/100000)

47 CARCINOMA GASTRICO Incidenza aumenta con letà Incidenza diversa in funzione di razza (afro-americani:bianchi=2:1; cardias:contrario) Incidenza diversa in funzione del sesso (uomini : donne = 2:1)

48 EZIOLOGIA FATTORI AMBIENTALI importanza primaria (immigrati Giapponesi di 1° e 2° generazione e Polacchi): esposizione durante linfanzia e fattori culturali ABITUDINI ALIMENTARI: sale gastrite cronica atrofica; nitrati metaplasia intestinale

49 FATTORI ACQUISITI 1.Nutrizionalielevato consumo di sale elevato consumo di nitrati basso consumo vit A e C processi conservazione (cibi affumicati, sotto sale, assenza refrigerazione) consumo di acqua di pozzo elevato body mass index elevato consumo calorico

50 FATTORI ACQUISITI 2.Occupazionaligomma carbone esposizione a radiazioni 3.Abitudini voluttuarie fumo di sigaretta (OR: 2.4) 4.SanitarioHelicobacter Pylori (5% a 10y) Epstein-Barr chirurgia xulcera gastrica reflusso gastro-esofageo (x2)

51 FATTORI GENETICI Anamnesi familiare Gruppo sanguigno A Anemia perniciosa Sindrome di Li-Fraumeni (p53) Carcinoma del colon non poliposi ereditario

52 FATTORI GENETICI componente familiare ereditaria: 8-10% OR di cancro gastrico: 1.7 se parente di 1° grado affetto (madre > padre) 2.6 se gemello affetto 8.5 se più di un parente di 1° grado affetto

53 Variante intestinale tendenza a formare ghiandole origina da lesioni precancerose (atrofia gastrica; metaplasia intestinale) più frequente negli uomini più frequente negli anziani prevalente in aree geografiche di endemia EZIOLOGIA AMBIENTALE ?

54 Variante diffusa tendenza a infiltrazione sottomucosa diffusa metastatizzazione precoce non origina da lesioni precancerose più comune in aree a bassa incidenza più frequente nella donna e nel giovane associata a familiarità (gruppo A), EZIOLOGIA GENETICA ?

55 MODALITÀ DI DIFFUSIONE Infiltrazione della sierosa gastrica (60-90%): rischio di invasione delle strutture adiacenti e di disseminazione a peritoneo, omento, milza, surrene, diaframma, fegato, pancreas, colon Metastasi linfatiche (50%), peritoneali e a distanza Penetrazione ed estensione attraverso la parete interessamento sempre più esteso dellorgano fino a raggiungere esofago e duodeno

56 loco-regionale27-69% peritoneale17-42% distante 13-44% PATTERN DI RECIDIVA

57 Sintomi vaghi e aspecifici ritardata diagnosi CALO PONDERALE: frequente (80%), precoce e suggestivo Calo ponderale > 10% negli ultimi 6 mesi = fattore prognostico sfavorevole SAZIETÀ PRECOCE infrequente e indicativa di tumore diffusamente infiltrante con perdita di distensibilità della parete gastrica SINTOMATOLOGIA

58 DISFAGIA: localizzazioni cardiali VOMITO: infiltrazione pilorica SANGUINAMENTO: ematemesi 10-15% ASCITE: sintomo tardivo ITTERO: sintomo tardivo OCCLUSIONE: da infiltrazione peritoneale o del colon trasverso

59 Marcatori: CEA elevato in 1/3 dei casi. Bassa sensibilità. Correlato con lo stadio Endoscopia: esame di prima scelta Ecoendoscopia utile per identificare learly gastric cancer di tipo diffuso. Fornisce informazioni su T ed N con accuratezza del 90% e 75% rispettivamente (>TC)

60 TC: utile per identificare la presenza di disseminazione ai linfonodi perigastrici, al fegato o al polmone PET: mancano dati affidabili che ne dimostrino lutilità nel cancro gastrico glucose transporter-1, importante trasportatore di FDG nella cellula tumorale è raramente presente in sottotipi comuni di cancro gastrico come ladenoca con cellule ad anello con castone e ladenoca mucinoso (2.0% e 6.3%) I tumori in cui è presente o che sono avidi di FDG sono associati a peggior prognosi

61 Laparoscopia consente lispezione diretta del peritoneo e delle superfici viscerali e il riscontro di micrometastasi non visibili alla TC (13-37% negli anni 90) Conseguentemente permette di risparmiare una laparotomia inutile in pazienti con malattia metastatica

62 STADIAZIONE - T

63 NXRegional lymph node(s) cannot be assessed N0No regional lymph node metastasis N1Metastasis in 1–6 regional lymph nodes N2Metastasis in 7–15 regional lymph nodes N3Metastases in > 15 regional lymph nodes STADIAZIONE - N

64 Sopravvivenza a 5 anni cresciuta dal 15.4% (1973) al 21.8% (1997) Prognosi peggiore per i tumori del cardias e giunzione gastro-esofagea rispetto a quelli del corpo PROGNOSI

65 STADIO - T A: Tis B: T1 C: T2 D: T3 T4 not shown

66 stadio II-III chirurgia: necessaria ma insufficiente 60% recidiva e morte entro 5 anni dalla diagnosi chemio + radio postoperatoria chemio neoadiuvante

67 stadio II-III

68 stadio IV best supportive care monochemioterapia chemioterapia di combinazione

69 TUMORE DELL APPARATO GASTRO-ENTERICO NON COLON-RETTO VIE BILIARI

70 ANATOMIA

71 EPIDEMIOLOGIA - colangiocarcinoma - tumore raro incidenza e mortalità in aumento colangiocarcinoma nuovi casi/anno (USA) Picco di incidenza nell8° decade di vita La maggior parte dei pazienti ha > 65 anni Leggermente più frequente nelluomo

72 EPIDEMIOLOGIA - -colangiocarcinoma – colangiocarcinoma ilare 67% colangiocarcinoma distale 27% colangiocarcinoma intraepatico 6%

73 FATTORI DI RISCHIO infiammazione cronica colangite sclerosante primaria (x160; multifocale; età <) cisti coledocica parassitosi (87/10 5 ; opisthorchis viverrini, clonorchis sinensis) batteriemia portale cronica/flebite (rischio 10%) fumo di sigaretta esposizione a:radionuclidi, radon, nitrosamine, diossina, asbesto AIDS

74 ISTOLOGIA sclerosante reazione desmoplastica ispessimento diffuso dei dotti difficile da trattare nodularemassa intraepatica papillareraro, basso grado, massa polipoide a crescita endoluminale, invasione minima, assenza di reazione desmoplastica, prognosi favorevole

75 ittero non accompagnato da dolore70-90% prurito66% dolore addominale, calo ponderale30-50% febbre colangitica20% sintomi più precoci nei colangiocarcinomi ilari e distali rispetto a quelli intraepatici SEGNI & SINTOMI

76 elevazione indici di stasi modesto aumento indici di sintesi CEA poco utile CA19.9sensibilità e specificità > 85%, diagnosi differenziale: colangite, colelitiasi LABORATORIO

77 ECOGRAFIA: 1° esame x pz itterico o con indici di stasi elevati x escludere colelitiasi TC: documenta ispessimento del dotto e dilatazione a monte ERCP: utile x localizzare e caratterizzare la lesione COLANGIORM: se disponible è il test di elezione ESAMI STRUMENTALI

78 BIOPSIA BRUSHING dei DOTTI BILIARI AGOASPIRATO sotto guida TC si tratta di tumori ipocellulari difficili da diagnosticare: sensibilità 62% diagnosi differenziale con epatoca: facile con M+ : difficile

79 Approccio multidisciplinare: chirurgo, oncologo, gastroenterologo, radiologo interventista, patologo, radioterapista indicazioni di resecabilità non chiaramente definite (32-90%) Sopravvivenza mediana mesi 5 anni 13-50% PRINCIPI di TERAPIA

80 TUMORE DELL APPARATO GASTRO-ENTERICO NON COLON-RETTO COLECISTI

81 vicinanza con vena porta, arteria epatica, dotto biliare segmenti epatici IVb e V dotto biliare comune parete sottile lamina propria stretta singolo strato muscolare

82 EPIDEMIOLOGIA - ca colecisti casi per 10 5 anno in USA incidenza variabile per regione e razza ( Cile, Bolivia, Europa centrale, Israele, Indiani americani, Americani di origine Messicana; Spagna, India, neri americani) principale causa di morte x cancro per le cilene

83 FATTORI DI RISCHIO infiammazione cronica (colelitiasi !) 75-98% di pz con ca colecisti hanno colelitiasi 0.3-3% pz con colelitiasi sviluppano cancro colecisti a porcellana associata con ca colecisti nel 10-25% dei casi età avanzata sesso femminile anomalia giunzione pancreatico-biliare

84 MODALITÀ DI DIFFUSIONE infiltrando attraverso il sottile strato muscolare ha precoce accesso ai linfatici e vasi con precoce disseminazione linfatica ed ematogena Le M+ ematogene, attraverso il sistema venoso portale, raggiungono il IV e V segmento epatico La sede più comune di M+ extra-addominali è il polmone

85 sintomi di colecistite cronica o colica biliare perdita di peso dolore persistente ipocondrio destro ittero anoressia SEGNI & SINTOMI

86 La chirurgia radicale offre le migliori possibilità di guarigione È necessaria unaccurata valutazione pre-operatoria dei pazienti che devono subire una colecistectomia per sintomi di colecistite o altre lesioni sospette La resezione epatica en bloc e la resezione linfonodale senza interruzione del piano di resezione sottosieroso colecistico è la terapia di elezione PRINCIPI di TERAPIA

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88 5y OS T1N0 100% T2N0extended cholecystectomy70-90% simple cholecystectomy20-40% T3N1extended cholecystectomy45-60% RISULTATI della CHIRURGIA


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