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PRINCIPI DI CHEMIOTERAPIA Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 14 ottobre 2009.

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1 PRINCIPI DI CHEMIOTERAPIA Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 14 ottobre 2009

2 2 DEFINIZIONE Chemioterapia: uso di composti chimici sintetici o semisintetici per distruggere selettivamente parassiti od organismi patogeni e anche cellule che sono andate incontro a degenerazione tumorale, senza intaccare le funzioni vitali dell'ospite (nei limiti del possibile).

3 3

4 4

5 5 TERAPIA PRIMARIA Limpiego di un farmaco o di una associazione di farmaci ad intento radicale (remissione del tumore e guarigione del paziente) TERAPIA PALLIATIVA La terapia ottiene un miglioramento della sintomatologia senza possibilità di radicalizzare la malattia oncologica OBIETTIVI della CHEMIOTERAPIA

6 6 II, III, ecc… LINEA METASTATICA Ogni schema di terapia intrapreso ad ogni progressione di malattia dopo terapia primaria. TERAPIA NEOADIUVANTE e ADIUVANTE I chemioterapici vengono utilizzati in associazione con la radioterapia o la terapia chirurgica per aumentare le probabilità di remissione pre-operatoria (neoadiuvante), post-operatoria (adiuvante) I LINEA METASTATICA Ogni schema di terapia intrapreso ad esordio di malattia.

7 7 EFFETTI COLLATERALI

8 8 MIELODEPRESSIONE NAUSEA VOMITO DIARREA FEBBRE STOMATITE … MA CI SONO DEI RIMEDI!!! Fattori di crescita Antiemetici Antidiarroici Antipiretici Colluttori … EFFETTI COLLATERALI

9 9 Midollo ematopoietico Leucopenia, trombocitopenia e anemia Nadir: tipicamente 7-14 giorni dopo il trattamento. Causata da tutti i chemioterapici tranne trattamenti ormonali, Ab, inibitori dei recettori EGFR ed antivascolare bevacizumab. Mucosa del tratto gastro-intestinale Nausea e vomito, diarrea, mucositi Follicoli piliferi Alopecia Questi effetti tossici sono di solito reversibili EFFETTI COLLATERALI

10 10 Classificazione NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0

11 11 CHEMIORESISTENZA

12 12 FARMACOCINETICA e FARMACODINAMICA FARMACOCINETICA: Relazione tra la concentrazione plasmatica di una farmaco e il tempo Valutazione di: assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione What the body does to the drug FARMACODINAMICA: Relazione tra concentrazione plasmatica del farmaco e i suoi effetti sullorganismo e malattia What the drug does to the body

13 13 EFFETTI SUI TESSUTI LEUCOCITI E TROMBOCITI TUMORE NORMALITA RISCHIO EVIDENZA CLINICA CHEMIORESISTENZA CHEMIOSENSIBILITA GUARIGIONE TRATTAMENTI TEMPO NUMERO CELLULE

14 14 RESISTENZA ai CHEMIOTERAPICI Farmacologica Scarso assorbimento Dose inadeguata Schema di trattamento(sequenza dei farmaci) Santuari farmacologici(diminuita Cxt al sito bersaglio) Fisiologica Grosso volume tumorale (aree ipossiche o necrotiche con diminuita frazione di crescita e scarsa penetrazione del farmaco) Cellulare Intrinseca Acquisita o Transitoria o Permanente

15 15 INTRISECA (o primaria) caratteristiche del tumore (mutazione, assenza del recettore..) caratteristiche del paziente: - fattori genetici - fattori ambientali (fumo) ACQUISITA (insorge durante il trattamento con il chemioterapico) specifica per un singolo agente farmacologico o per agenti farmacologici che interagiscono tutti con lo stesso target cellulare generale (MULTI DRUG RESISTANCE) la cellula diventa resistente a numerosi chemioterapici, anche se contraddistinti da meccanismi d azione diversi RESISTENZA ai CHEMIOTERAPICI

16 16 Meccanismi di resistenza cellulare Increased Efflux Sequestration Altered metabolism Decreased activation Increased detoxification GSH/GSTs UDP-GT P-450s Mutated target Microtubules Topoisomerases Passive ? active Decreased uptake

17 17 efficacia contro il tipo tumorale trattato meccanismo d azione differente effetto sinergico resistenza con meccanismi diversi tossicità in tessuti e organi differenti ASSOCIAZIONI di più FARMACI Principi generali per le associazioni di chemioterapici

18 18 Identificare terapia paziente specifica screening molecolare predittivo terapia personalizzata (età, PS, comorbidità, effetti collaterali accettabili per paziente… associazione con farmaci biologici Nuove frontiere…

19 19 ASPETTI PRATICI Calcolo della dose Preparazione del farmaco Vie di somministrazione Rischi immediati

20 20 Calcolo della dose Peso Clearance della creatinina Peso e Altezza Sup. corporea Dosaggio fisso Dose INTESITY (dose/pz) Dose DENSITY (dose/pz/tempo)

21 21 Preparazione del farmaco Ambiente protetto DPI Evitare dispersione

22 22 Vie di somministrazione Endovenosa periferica Endovenosa centrale Endovenosa continua Orale Intraperitoneale Intraepatica (locale) Intratecale

23 23 Rischi immediati Reazioni da ipersensibilità Stravaso del farmaco

24 24 Stravaso

25 CLASSIFICAZIONE 25 NON PHASE SPECIFIC Alkylating agents Alkylating related agents Intercalating Antibiotics

26 M PHASE SPECIFIC (antimitotic) vincristine vinblastine paclitaxel vinorelbina docetaxel S PHASE SPECIFIC Antimetabolites Hydroxyurea Podophyllotoxin Campotecine NON PHASE SPECIFIC Alkylating agents Alkylating related agents Intercalating Antibiotics Check point G1/S p53 apoptosis drug resistance G2 PHASE SPECIFIC Bleomycin 26 Esempi…

27 NON FASE SPECIFICI 27

28 I. Mostarde Azotate Ciclofosfamide (Endoxan) Ifosfamide (Holoxan) Clorambucile (Leukeran) Melfalan (Alkeran) 28

29 Ciclofosfamide (Endoxan) Indicazioni Carcinoma mammella (CMF) Malattie linfoproliferative Tossicità (metabolismo epatico e renale) Mielotossicità G.I.: nausea, vomito, diarrea Cistite emorragica (MESNA-antidoto) Infertilità: azoospermia, amenorrea Alopecia 29

30 Ifosfamide (Holoxan) Indicazioni: carcinoma mammario malattie linfoproliferative (linfomi/leucemie) sarcomi T. uro-ginecologici (testicolo, ovaio, endometrio) Tossicità (metabolismo epatico e renale) : Neurotossicità: sonnolenza, vertigini, atassia, coma Vd. Ciclofosfamide 30

31 II. Composti del Platino Meccanismo dazione: attivati a composti carichi positivamente, interagiscono con i gruppi negativamente carichi del DNA Esempi: Cisplatino Carboplatino Ossaliplatino 31

32 Cisplatino (CDDP) Indicazioni: neoplasie polmonari (SCLC e NSCLC) tumori testa collo ca ovarico e testicolare avanzato Tossicità Mielosoppresione Insufficienza renale: idratazione adeguata Neuropatia Ototossicità 32

33 Carboplatino (CBDCA) Indcazioni In sostituzione a CDDP se FUNZIONALITA RENALE ai LIMITI Tossicità Mielosoppressione 33

34 Oxaliplatino (Eloxatin) Indicazioni: carcinoma colorettale metastatico Tossicità: Neuropatia sensoriale periferica (intensa al freddo!!!); Mielosoppressione; Nausea, vomito, diarrea; 34

35 III. Antibiotici Meccanismo dazione: composti policiclici, si intercalano tra le basi, impedendo la trascrizione Esempi: –Antracicline Doxorubicina Epirubicina (analogo) Daunorubicina (analogo) 35

36 Doxorubicina (Adriablastina) Metabolismo (epatico e renale) : Alcuni cromogeni: colorazione rossa delle urine Tossicità: Mielotossicità; Tossicità cardiaca (scompenso congestizio) a dosi cumulative > 550 mg/m 2 Alopecia (100%) Nausea, vomito, stomatite Agente vescicolante 36

37 FASE SPECIFICI 37

38 Fase S: PRINCIPIO: inibitori enzimatici ESEMPI: 1.Analoghi dei folati: Methotrexate, Pemtrexed 2.Analoghi Pirimidinici: 5-Fluorouracile, Capecitabina, Leucovorina, Citarabina 3.Analoghi Purinici:5-Mercaptopurina, Azatiopina 4.Inibitori della reduttasi dei ribonucleotidi: Gemcitabina, Idrossiurea 38

39 MTX Pemetrexed 5-FU 39

40 Methotrexate Meccanismo dazione: inibisce diidrofolato reduttasi (DHFR) e formazione di a. tetraidrofolico (THFA), bloccando la sintesi di purine. Indicazioni Carcinoma mammella (CMF) Leucemie linfatiche acute (intratecale) Coriocarcinoma e malattie trofoblastiche 40

41 Tossicità: Mielosoppressione Stomatite Diarrea Irritazione oculare Alterazione funzionalità renale Interazioni: Leucovirina: previene effetti citotossici nei tessuti sani (1 mg Leucovirina per mg MTX) 41 Methotrexate

42 5-Fluorouracile (5-FU) Meccanismo dazione: inibizione della timidilato sintasi (TS), con conseguente deficit nella biosintesi delle purine Indicazioni GI: colon-retto (FOLFOX/FOLFIRI), stomaco, pancreas Carcinoma mammella Tossicità Mielosopressione Stomatiti Diarrea Irritazione oculare 42

43 Capecitabina (Xeloda) Meccanismo: somministrata per os, viene convertita in 5-FU Tossicità: Mucosite Diarrea Nausea, vomito S. mano-piede 43

44 Pemetrexed (Alimta) Meccanismo dazione: inibizione THFR e TS (Resistenza!!!) Indicazioni: Mesotelioma maligno! (in associazione con ccdp- lunico schema riconosciuto); NSCLC non suqamocellulari!; Tossicità (mite) Mielosoppressione Nausea, vomito Costipazione 44

45 Inibitori Ribonucleodide Reduttasi Gemcitabina Idrossiurea 45

46 Gemcitabina Meccanismo dazione: inibizione ribonucleotide reduttasi Indicazioni: Carcinoma vescica NSCLC (CDDP/Gem) Carcinoma mammella Carcinoma ovaio 46

47 Gemcitabina 47 Tossicità: Mielosoppressione (piastrinopenia!!!) Nausea e Vomito Sindrome simil influenzale Innalzamento indici funzionalità epatica Eritema cutaneo Edema mani e piedi Dispnea lieve

48 48 Inibitori delle Topoisomerasi

49 Irinotecan (Campto) Indicazioni: carcinoma colon-retto (FOLFIRI) Meccanismo : inibizione topoisomerasi I Tossicità Mielosoppressione Diarrea tardiva Nausea, Vomito Aumento sudorazione e salivazione Alopecia 49

50 Etoposide (Vepesid) Indicazioni: Tumore testicolo non seminoma SCLC Leucemie mielocitica e monomielocitica Meccanismo dazione : inibitore della topoisomerasi II Tossicità: Mielotossicità Alopecia Nausea e vomito 50

51 Fase M ALCALOIDI DELLA VINCA : bloccano la polimerizzazione dei microtubuli, formando aggregati cristallini. TASSOLO E TAXANI: stabilizzano irreversibilmente i microtubuli, impedendo la depolimerizzazione e la dinamicità. 51

52 Alcaloidi della Vinca Indicazioni: Vincristina: Rabdomiosarcoma Neuroblastoma Linfoproliferative Vinorelbina: NSCLC (CDDP/VNR) Npl mammella metastatiche 52

53 Alcaloidi della Vinca Tossicità: Vincristina: neurotossicità, GI Vinorelbina: neutropenia, neurotossicità GI acuto: stispi-ileo adinamico! Precauzioni infusionali: Vincristina: necrotizzante Vinblastina: urticante 53

54 Docetaxel (Taxano) Indicazioni: NSCLC Carcinoma mammella Tumori testa-collo Carcinoma prostata Carcinama gastrico 54

55 Docetaxel (Taxano) Tossicità acuta: ipersensibilità (reazione allergica) premedicazione con steroidi Altro: Mielosoppressione GI, edema, Stomatite Alopecia Neuropatia 55

56 Paclitaxel (Taxolo) Indicazioni: Carcinoma mammella Carcinoma ovaio Tossicità acuta Ipersensibilità Altro Neutropenia G.I. 56

57 Bevacizumab (Avastin) Adverse effects: risk of bleeding thromboembolism hypertension Recombinant humanized anti-VEGF monoclonal IgG1 antibody Binds and neutralizes all forms of VEGF Blocks angiogenesis Used also in breast and lung cancer

58 Bevacizumab (Avastin) INDICATIONS 1st and 2nd line associated with a 5-FU based CT CONTRAINDICATIONS uncontrolled hypertension hemorragic diathesis coagulation disorders risk of bowel perforation

59 Cetuximab (Erbitux) Prevents receptor activation Induces receptor internalization Blocks the transduction pathway Recombinant chimeric monoclonal IgG 1 antibody (65% H - 35% M) Binds with high affinity EGFR(HER1)

60 Cetuximab (Erbitux) Adverse effects cutaneous ractions (30%) headache diarrhea infusion reactions (3%) cardiopulmonary arrest (2%)

61 Cetuximab (Erbitux) INDICATIONS EGFR+ 2nd line in Irinotecan-resistant patients every line of CT if K-RAS is not mutated

62 K R K R tarceva gefitinib Ligandi Ligandi Gefitinib (IRESSA, ZD1839) Erlotinib (Tarceva) Gefitinib (IRESSA, ZD1839) Erlotinib (Tarceva) Inibitore selettivo reversibile dell EGFR (recettore per il fattore di crescita epiteliale) Proliferazione cellulare Proliferazione cellulareApoptosi Invasione e metastasi Invasione e metastasi NSCLC!

63 Studi di fase I: valutazione della tossicit à Ranson M, Hammond L, Ferry D et al. ZD1839 (Iressa), a selective oral EGFR-TKI (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor) is well tolerated and active in patients with solid, malignant tumors: results of a Phase I trial. J Clin Oncol 2002;20:2240–2250.

64 Mielodepressione Ciplatino Docetaxel Etoposide Metotrexate Vinorelbina EFFETTI COLLATERALI 64

65 Nausea e Vomito (chiedere se è stato prescritto anti-emetico) Cisplatino Ciclofosfamide (alte dosi) Carmustina, Lomustina (alte dosi) Tossicità Epatica Nitrosuree Gemcitabina 6 Mercaptopurina EFFETTI COLLATERALI 65

66 Neurotossicità Ifosfamide Cisplatino Oxaliplatino Paclitaxel Docetaxel Nefrotossicità Cisplatino Nitrosuree Metotrexate EFFETTI COLLATERALI 66

67 Alopecia Ciclosfamide Antracicline Docetaxel Irinotecan Etoposide S. mano-piede Capecitabina 5-FU EFFETTI COLLATERALI 67

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