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Poliendocrinopatie autoimmuni Emanuele Bosi Corso di Endocrinologia e Malattie del Ricambio Università Vita-Salute San Raffaele Anno Accademico 2009-2010.

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1 Poliendocrinopatie autoimmuni Emanuele Bosi Corso di Endocrinologia e Malattie del Ricambio Università Vita-Salute San Raffaele Anno Accademico

2 Poliendocrinopatie autoimmuni Definizione: Condizioni morbose in cui coesistono due o più disordini endocrini autoimmuni

3 Poliendocrinopatie autoimmuni Ghiandole bersaglio ed endocrinopatie potenzialmente coinvolte: ParatiroidiIpoparatiroidismo TiroideIpotiroidismo Ipertiroidismo da m. di Basedow Isole pancreaticheDiabete di tipo 1 Corteccia surreneAddison GonadiIpogonadismo Menopausa precoce IpofisiIpopituitarismo, diabete insipido

4 Poliendocrinopatie autoimmuni Altri bersagli non endocrini potenzialmente coinvolti e relative sindromi: Mucosa gastricaGastrite atrofica, anemia perniciosa Mucosa intestinaleMalattia celiaca CuteVitiligine, dermatite erpetiforme Capillizio, peliAlopecia (areata e totale) FegatoEpatite cronica autoimmune PiastrinePorpora trombocitopenica idiopatica Recettore acetilcolinaMiastenia grave Neuroni GABA-ergiciStiff-man syndrome

5 Poliendocrinopatie autoimmuni Tipo ITipo II Ipoparatiroidismo*Addison** Addison*Diabete tipo 1** Candidiasi mucocutanea*Ipotiroidismo o ipertiroidismo** Epatite cronica autoimmuneCeliachia, dermatite erpetiformeAlopecia, vitiligineGastrite atrofica Anemia perniciosa Miastenia grave, stiff-man syndrome *bastano 2 per diagnosi**Addison + diabete o tireopatia per diagnosi

6 Poliendocrinopatie autoimmuni: caratteri distintivi Tipo ITipo II Ereditarietà:Autosomica recessivaPoligenica Geni associati: AIREHLA-DR3, DR4 Sesso: M = FF > M Età: infantile o giovanileadulta Candidiasi: SINO Ipoparatiroidismo:SINO Diabete tipo 1:rarofrequente

7 Poliendocrinopatia autoimmune di tipo 1 APS-1 autoimmune polyglandular syndrome 1 APECED autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy Gene responsabile: - AIRE (autoimmune regulator) - Cromosoma 21.q Malattia associata a diverse mutazioni del gene (Arg257, Lys83, ecc.) - AIRE è un fattore di trascrizione essenziale nello sviluppo della tolleranza immunitaria Frequenza: - rara (alcune centinaia di casi riportati in letteratura)

8 Poliendocrinopatia autoimmune di tipo 1 APS-1 autoimmune polyglandular syndrome 1 APECED autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy Clinica: 1Candidiasi mucocutanea:100% 2Ipoparatiroidismo:79% 3Addison:71% :51% -Ipogonadismo: 60 F; 14% M -Ipoplasia smalto dentale77% -Alopecia, Vitiligine 29%, 13% -Malassorbimento18% -Anemia perniciosa13% -Epatite cronica attiva12% -Ipotiroidismo, diabete di tipo 14%, 4%

9 Poliendocrinopatia autoimmune di tipo II Clinica: - Addison100% - Tireopatie AI 69% - Diabete tipo 1 52% - Vitiligine 5% - Ipogonadismo 4%

10 Poliendocrinopatie autoimmuni: altri tipi Associazioni tra diversi disordini autoimmuni: Diabete di tipo 1100% - tireopatie AI10% - celiachia8% - addison<1% Tireopatie AI - gastrite atrofica30% - diabete di tipo 11-3%

11 IPEX (immune dysregulation polyendocrinopathy, enteropathy X-linked syndrome) Geneticamente determinata: X-linked recessiva, mutazione del gene FOXP3, fattore di trascrizione espresso dai linfociti CD4 + CD25 + con funzione regolatoria Malattia neonatale, fenotipo clinico: - enteropatia autoimmune con diarrea intrattabile associata ad anticorpi anti-enterociti - diabete neonatale autoimmune con GADA e IAA e insulite linfocitaria frequentemente letale a causa della enteropatia

12 Poliendocrinopatie autoimmuni: sindromi rare POEMS: Plasma cell dyscrasia, polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, M protein, Skin changes con diabete e ipogonadismo Kearns-Sayre syndrome: malattia neuromuscolare oculocraniosomatica con endocrinopatie (ipoparatiroidismo, ipogonadismo, ipopituitarismo, diabete) DIDMOAD, Wolfram syndrome: diabete insipido, diabete mellito, atrofia ottica, sordità neurosensoriale.

13 Criteri per la Definizione di Malattia Autoimmune presenza di autoanticorpi associazione con altre malattie autoimmuni associazione con alleli MHC (HLA) infiltrazione linfocitaria degli organi bersaglio risposta alla immunosoppressione modelli animali di malattia autoimmune

14 Ruolo degli Autoanticorpi Effettori del danno patogenetico Marcatori di malattia Marcatori del rischio di malattia: test di screening per predizione Monitor e predittori dell evoluzione clinica

15 Malattie autoimmuni organo-specifiche (endocrine e no): markers autoanticorpali esistenti Ghiandole bersaglio marker (anticorpi anti-): ParatiroidiNO TiroideTPO, tireoglobulina, recettore TSH Isole pancreaticheICA, GAD, IA-2, insulina, ZnT8 Corteccia surrene21 idrossilasi GonadiCellule steroidi producenti (17 idrossilasi) IpofisiNO Mucosa gastricaPCA (H + /K + ATPasi), fattore intrinseco Mucosa intestinaleEndomisio (transglutaminasi) CuteNO Capillizio, peliNO FegatoLKM, muscolo liscio, mitocondrioPiastrine Neuroni colinergiciRecettore acetilcolina Neuroni GABA-ergiciGAD

16 NATURAL HISTORY OF DESTRUCTIVE AUTOIMMUNE ENDOCRINOPATHIES GENETIC SUSCEPTIBILITY ONGOING AUTOIMMUNITY CLINICAL DISEASE RECURRENT AUTOIMMUNITY 100% 10% ETIOLOGICAL FACTORS PRIMARY PREVENTION ANTIBODY SCREENING SECONDARY PREVENTION HORMONE THERAPY TRANSPLANTATION GENE THERAPY ENDOCRINE CELLS

17 Screening Definizione: Applicazione a tappeto di una procedura diagnostica in soggetti non affetti, ma potenzialmente a rischio Finalità: Diagnosi precoce Predizione Prevenzione secondaria

18 Screening: criteri da soddisfare La malattia che si intende identificare deve avere un certo peso nella popolazione oggetto dello screening La storia naturale della malattia deve essere ben conosciuta e caratterizzata da una lunga fase di latenza preclinica La procedura di screening deve possedere delle caratteristiche di performance accettabili, identificando la malattia ad uno stadio molto precoce con una proporzione minima di falsi positivi e falsi negativi Deve esistere un trattamento per la malattia La identificazione precoce deve comportare un miglioramento della prognosi Devono essere chiari costi, fattibilità e accettabilità

19 Screening: criteri da soddisfare Diabete tipo 1 CeliachiaM Tiroidee 1 peso nella popolazione familiari generale infantili generale adulta++/ lunga fase di latenza preclinica test di screening trattamento per la malattia miglioramento della prognosi costi, fattibilità e accettabilità ++ +

20 Quesiti fondamentali nella valutazione del rischio Quanti soggetti identificati in una certa popolazione svilupperanno la malattia? VALORE PREDITTIVO Quale proporzione di futuri casi di malattia siamo in grado di identificare in una determinata popolazione? SENSIBILITA Quale strategia per la identificazione dei soggetti a rischio TEST DI SCREENING

21 Markers autoanticorpali del diabete di tipo 1 Prevalenza all esordio ICA80-90% anti-GAD80-90% anti-IA260-75% anti-insulina (IAA)30-50%

22 Studio Familiare Prospettico San Raffaele Screening per ICA, GADA, IA-2A, IAA in familiari di I° grado di pazienti con diabete di tipo 1 e successivo follow-up fino a 10 anni

23 ANTIBODY PREVALENCES N ICA GADA IA-2A IAA RELATIVES (3.0%) 41 (5.1%) 17 (2.1%) 31 (3.7%) - parents (1.9%) 15 (3.2%) 6 (1.3%) 12 (2.6%) - siblings* (4.4%) 26 (7.7%) 11 (3.3%) 19 (5.4%) PROBANDS (78%)70 (72%) 46 (47%) 36 (37%)

24 NUMBER OF ANTIBODIES N>1 Ab 1 Ab only> 2 Ab RELATIVES (10.5%) 70 (8.7%) 15 (1.9%) PROBANDS 9786 (88.6%) 10 (10.3%) 76 (78.3%)

25 RISCHIO DI DIABETE DI TIPO 1 ENTRO 7 ANNI IN PARENTI DI I° GRADO DI PAZIENTI AFFETTI %Rischio (95% C.I.) 0 Ab 0 1 solo Ab 1.6 (0-4.6) > 1Ab13.2 ( ) > 2 Ab83.3 ( )

26 Quesiti fondamentali nella valutazione del rischio Quanti soggetti identificati in una certa popolazione svilupperanno la malattia? VALORE PREDITTIVO: 83% Quale proporzione di futuri casi di malattia siamo in grado di identificare in una determinata popolazione? SENSIBILITA: 77% Quale strategia per la identificazione dei soggetti a rischio TEST DI SCREENING: GADA+IA-2A+IAA (+ICA)

27 Screening anticorpale per il diabete di tipo 1 Vantaggi: -sensibilità e valore predittivo elevati -invasività e costi contenuti -test miniaturizzabili e in prospettiva automatizzabili Svantaggi: -indicativo di un processo autoimmune già avviato Da chiarire: - quando e quante volte nel tempo deve essere eseguito

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