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STEROIDI CORTICOSURRENALICI GLUCOCORTICOIDI: cortisolo corticosterone MINERALCORTICOIDI: aldosterone desossicorticosterone ANDROGENI: deidroepiandrosterone*

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STEROIDI CORTICOSURRENALICI GLUCOCORTICOIDI: cortisolo corticosterone MINERALCORTICOIDI: aldosterone desossicorticosterone ANDROGENI: deidroepiandrosterone*

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Presentazione sul tema: "STEROIDI CORTICOSURRENALICI GLUCOCORTICOIDI: cortisolo corticosterone MINERALCORTICOIDI: aldosterone desossicorticosterone ANDROGENI: deidroepiandrosterone*"— Transcript della presentazione:

1 STEROIDI CORTICOSURRENALICI GLUCOCORTICOIDI: cortisolo corticosterone MINERALCORTICOIDI: aldosterone desossicorticosterone ANDROGENI: deidroepiandrosterone* testosterone* androstenedione* [ESTROGENI]; NUMEROSI PRECURSORI A BASSA ATTIVITA BIOLOGICA *parzialmente convertiti ad estrogeni dallaromatasi periferica ( es. tessuto adiposo). (Principale fonte di estrogeni nella donna dopo la menopausa).

2 60-80% del colesterolo utilizzato proviene dalla circolazione alti livelli di recettore per le LDL reazioni per lo più catalizzate da ossidasi a funzione mista (richiedono P 450, NADPH, O 2 ). La secrezione è proporzionale alla biosintesi BIOSINTESI DEGLI STEROIDI CORTICOSURRENALICI

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5 REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE DI ACTH AVP (Arg-VP) CRH + + G PLC + IP 3, DAG G AC cAMP + + POMC ACTH CORTISOLO IPOTALAMO Nucleo paraventricolare Eminenza mediana IPOFISI

6 FEED-BACK NEGATIVO DA GLUCOCORTICOIDI Feed-back rapido (secondi, minuti) : sullipofisi Meccanismo non noto Feed back lento: sullipofisi e sullipotalamo Meccanismo di inibizione della trascrizione di: ACTH CRH recettori per CRH REGOLAZIONE RILASCIO ACTH Feed-back negativo da glucocorticoidi Ritmo circadiano Stimolazione da eventi stressanti

7 RITMO CIRCADIANO NELLA SECREZIONE DI ACTH E GLUCOCORTICOIDI Picchi prima del risveglio e dopo i pasti Influenza della luce

8 Hpothalamus CRH neurons Anterior Pituitary Corticotropes Adrenal Cortex Fasciculata Cells Immune System Lymphocytes Macrophages/Monocytes Neutrophils Cortisol IL-1 IL-2 IL-6 TNF- AVPCRH ACTH Peptidi oppiacei - Stress, caldo, freddo infezio ni HPA AXIS

9 G AC cAMP Sintesi steroidi (Angiotensina II) (zona glomerulosa) Corticale del surrene Risposta acuta (secondi, minuti) Aumentata disponibilità di colesterolo per gli enzimi biosintetici Risposta cronica (ore, giorni) Aumentata espressione di enzimi biosintetici In assenza di ACTH: atrofia della zona fascicolata/reticolare ACTH (recettore MC2R)

10 neosintesi LDL membrane COLESTEROLO * Star + P ACTH PREGNENOLONE STEROIDI * P 450 SCC (CYP11A1) Rate-limiting step P 450 SCC. = cytochrome oxidase P 450 cholesterol sidechain cleavage enzyme Star = Steroidogenic Acute Regulatory Protein Mutations in Star: congenital lipoid adrenal hyperplasia + +

11 75% legato a CBG 5% Legato ad albumine 20% libero Se [cortisolo] p > g/dl, CBG si satura : cortisolo libero [i glucocorticoidi sintetici si legano per lo più allalbumina] t 1/2 : min Metabolismo: cortisolo cortisone Fegato RENE 20%FEGATO 80% Numerosi metaboliti coniugazione Eliminazione renale

12 DNA Regione di controllo dellattivazione genetica NH 2 Regione per il legame con il DNA ormone Regione cardine Sito di legame per lormone COOH NH 2 Sito del legame del DNA esposto COOH Proteine inibitorie (Hsp90, Hsp70, IP) Proteine inibitorie

13 I R I R I I R R R R CITOPLASMA NUCLEO mRNA DNA

14 EFFETTI METABOLICI: mediati da attivazione trascrizionale EFFETTI ANTIINFIAMMATORI: mediati da repressione trascrizionale Possibilità di sviluppo molecole antiinfiammatorie senza effetti metabolici?

15 (rene, colon, gh. salivari e sudoripare) Cortisone CortisoloAldosterone 11 -idrossisteroide deidrogenasi Recettore per i mineralcorticoidi Attivazione trascrizionale Mutata nella sindrome da apparente eccesso di mineralcorticoidi Inibita dallacido glicirrizico (liquerizia) ++

16 COLESTEROLO ACTH; angiotensina II Aminoglutetimide PREGNENOLONE 17 IDROSSIPREGNENOLONE DEIDROEPIANDROSTERONE Trilostano Progesterone 11-Desossi- corticosterone corticosterone Idrocortisone (Cortisolo) aldosterone - Metirapone Angiotensina II 17 idiossi- progesterone 11 desossi- cortisolo - Metirapone Andro- stenedione Testosterone Estrone Estriolo Estradiolo

17 METIRAPONE (Inibitore sintesi cortisolo) Inibitore della 11 - idrossilasi Accumulo 11 – desossicorticosterone e 11-desossicortisolo Mancato feedbackACTH Valutazione capacità di secernere ACTH MITOTANO Azione citotossica sulle cellule surrenalisecrezione ormoni Terapia dei tumori surrenalici inoperabili

18 AMINOGLUTETIMIDE COLESTEROLO // PREGNENOLONE Riduzione della sintesi di tutti gli steroidi (inibizione anche 11 idrossilasi ed aromatasi) KETOCONAZOLO Inibitore non selettivo della sintesi di steroidi (inibizione sintesi pregnenolone, inibizione idrossilasi 11, 21, 17) Inibizione sintesi cortisolo, androgeni, estrogeni Aumento sintesi progesterone (ed aldosterone) Aumento rapporto estradiolo/testosterone(meccanismo diverso) Attività maggiore per gli enzimi fungini

19 TRILOSTANO PREGNENOLONE // PROGESTERONE Anche inibizione vie glucocorticoidi, androgeni/estrogeni effetto simile alla aminoglutetimide

20 Aromatasi: P 450 arom / reduttasi indotta dalle gonadotropine Localizzata nellER di: Cellule della granulosa ovarica Sinciziotrofoblasti Adipociti Cellule del Sertoli e di Leydig Varie regioni cerebrali Mammella Aromatasi

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22 Feedback loops MENSTRUAL CYCLE

23 I RECETTORI PER GLI ESTROGENI ER ACTIVATION DOMAIN- DNA BINDING – HINGE - LIGAND BINDING ER 21% IDENTITY - 83% - 8% - 53% Sono possibili sia omo- che eterodimeri. Numerose varianti di splicing agonisti antagonisti coactivators corepressors Attivazione ligando- indipendente: Fosforilazione da parte di MAPK o Akt ATTIVAZIONE LIGANDO-DIPENDENTE

24 SERM S (SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS) TAMOXIFENE, TOREMIFENE Agonista: osso, fegato, endometrio Antagonista: tutti gli altri tessuti Utilizzato per la terapia e la prevenzione del Ca mammario RALOXIFENE Agonista: osso, cuore, fegato Antagonista: mammella Non attivo a livello dellendometrio Utilizzato in post-menopausa: prevenzione dellosteoporosi e del rischio cardiovascolare Effetti Collaterali:sintomi simil-influenzali vampate di calore crampi muscolari edema periferico aumentato rischio di tromboembolie

25 ANTIESTROGENI CLOMIFENE Antagonista/ agonista inverso Stimolazione rilascio gonadotropine Aumento del reclutamento follicolare Trattamento della sterilità anovulatoria in donne con asse ipotalamo-ipofisi-ovaio funzionante Effetti collaterali: Iperstimolazione ovarica, gravidanze multiple Disfunzione della fase luteinica Vampate di calore Disturbi della visione Aumentato rischio di carcinoma ovarico

26 ANTIESTROGENI FULVESTRANT Antagonista recettoriale, aumenta anche la degradazione di ER Utile nel carcinoma mammario resistente al tamoxifene Effetti collaterali: Vampate di calore Effetti GI Cefalea faringite

27 ANTIESTROGENI INIBITORI DELLA SINTESI DEGLI ESTROGENI Inibitori dellaromatasi: steroidei (formestano, exemestano) non steroidei (anastrozolo, letrozolo) Terapia/ prevenzione secondaria Ca mammario Non aumentano rischio di carcinoma endometriale Non aumentano rischio di trombosi venosa profonda Vampate di calore Effetti a lungo termine sullosso ed il profilo lipidico non determinati

28 Recettori per i progestinici PR-A PR-B Splicing alternativo di un unico gene Attività biologica distinta

29 ANTIPROGESTINICI MIFEPRISTONE (RU486) Antagonista competitivo recettore progesterone A e B (Antagonista competitivo recettore glucocorticoidi ed androgeni) Interruzione precoce della gravidanza (in associazione con prostaglandine) Altri usi potenziali:induzione del travaglio trattamento leiomiomi uterini trattamento endometriosi trattamento CA mammella contraccezione post-coitale ONAPRISTONE Antagonista selettivo recettore progesterone A e B

30 BIOSINTESI DEGLI ANDROGENI

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32 BIOSINTESI DEGLI ANDROGENI Testosterone : principale androgeno secreto dalle gonadi e dal surrene. Perifericamente può essere convertito a: aromatasi 5 -reduttasi estrogeniDiidrotestosterone Principale responsabile dellattività androgena ( maggiore affinità per il recettore; stabilità del complesso ormone-recettore) Androstenedione Deidroepiandrosteroneaffinità per il recettore trascurabile Androsterone

33 METABOLISMO DEGLI ANDROGENI

34 IL RECETTORE PER GLI ANDROGENI

35 PREPARAZIONI TERAPEUTICHE DI ANDROGENI TESTOSTERONE Rapido metabolismo epatico ESTERI DEL TESTOSTERONE Testosterone enantato o cipionato: preparazioni deposito. Ampie fluttuazioni nei livelli sierici Testosterone undecanoato: possibile anche somministrazione per os (assorbimento per via linfatica) ANDROGENI ALCHILATI Somministrazione per os. Metabolismo più lento Meno androgenici del testosterone. Epatotossicità

36 FARMACI ANTIANDROGENI Bicalutamide * *progestinico

37 FARMACI ANTIANDROGENI FLUTAMIDE e BICALUTAMIDE Trattamento del Ca prostatico metastatico (e dellirsutismo) Bicalutamide meno epatotossico, miglior profilo farmacocinetico FINASTERIDE, DUTASTERIDE Trattamento dellipertrofia prostatica benigna, calvizie, irsutismo Possibile impotenza (non frequente) CIPROTERONE ACETATO Trattamento dellirsutismo INIBITORI SELETTIVI DEL RECETTORE PER GLI ANDROGENI?

38 BIOSINTESI DELLE CATECOLAMINE

39 Nor

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43 METABOLISMO DELLE CATECOLAMINE


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