Pathobiological Determinants of Atherosclerosis In Youth (PDAY.

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3 Pathobiological Determinants of Atherosclerosis In Youth (PDAY

4 Erosione Superficiale a SEM
Erosione Superficiale a SEM. Placche ATS avanzate hanno fenomeni di Erosione Superficiale

5 Sarti Diversi per Vestiti personalizzati

6 Sarti Diversi per Vestiti personalizzati

7 Hansson G, Libby P

8 Endotelio e Buon Senso

9 Conseguenze di Attivazione di Placca
Non differente se fissurazione è spontanea o è provocata da Angioplastica Conseguenze su sede di rottura della placca Conseguenze su microcircolo a valle di rottura della placca Se capacità di frenare formazione di trombo è rapida, non ci accorgiamo neppure di avere avuto una fissurazione in un ramo coronarico

10 Sindromi Coronariche Acute
Trombi presso la sede di Coronarie Fissurate ricche in Trombina legata alla fibrina Fattore Xa legato alle piastrine Fibrina che incarcera e Tiene Insieme Trombina, Fattore Xa, Piastrine

11 Interdipendenza Piastrino Coagulativa

12 Interdipendenza Piastrino-Coagulativa
Figure 3. Thrombin perpetuates the inflammation-coagulation cycle. PAI, Plasminogen-activator inhibitor; PAR, protease-activated receptor.

13 Perché il Sangue Coagula?
Vantaggio selettivo Sviluppato per prevenire che il sangue fuoriuscisse rapidamente in maniera incontrastata da una ferita Due sistemi efficaci e rapidi Emostasi primaria (piastrinica) Emostasi secondaria (cascata coagulativa) Attivazione Ematica è regionale Fenomeno limitato nello spazio e nel tempo

14 Mappa Rappresentativa dei Vari Catalisti richiesti per Generare una risposta enzimatica nel sistema emostatico

15 Importanza di Lavoro di Team: Fattori Coagulativi, Cofattori Coagulativi, Membrane, Ioni Calcio

16 Velocità di Generazione di Trombina (IIa)
Protrombina, Xa, Ca++ 1 Protrombina, Xa, Ca++, Fosfolipidi 50 Protrombina, Xa, Ca++, Fosfolipidi, Va 20,000

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18 Attivazione Coagulativa: Generazione di Trombina
Figure 1. Anticoagulant properties of endothelium.1. Tissue factor pathway inhibitor (TFPI). Endothelial cells (ECs) are the main source of TFPI, an inhibitor that comes into action when limited quantities of factor Xa are generated. TFPI, indeed, first binds to factor Xa and then to tissue factor-VIIa thus forming an inactive quaternary complex. Heparin induces the release of cell surface-associated TFPI.

19 Attivazione Coagulativa: Formazione di Trombina
Figure 2. Anticoagulant properties of endothelium. 2. Heparan sulfate and related glycosaminoglycans. These heparin-like substances are expressed on the surface of endothelial cells (ECs), especially at microcirculation level, and accelerate the inhibition of factor Xa and thrombin by antithrombin (AT). Once formed, the inactive enzyme-AT complex is released and cleared.

20 Attivazione Coagulativa: Formazione di Trombina Effetti della Attività Trombinica
Figure 3. Anticoagulant properties of endothelium. 3. The protein C (PC) anticoagulant pathway. Endothelial cells (ECs) contribute to this pathway through the expression of thrombomodulin (TM), endothelial cell protein C receptor (EPCR) and protein S (PS). TM binds thrombin and modifies its specificity. TM-bound thrombin, indeed, is no longer a procoagulant enzyme but acquires the capacity to activate PC. This reaction is enhanced by the binding of PC to EPCR. Degradation of the procoagulant factors Va and VIIIa by activated PC (APC) requires the cofactor PS, synthesized by ECs.

21 Trombina come Fattore Anticoagulante Legame con Trombomodulina: 1) attiva la proteina C; 2) inattiva TAFI Figure 9. The opposing roles of thrombomodulin (TM). TM greatly enhances the capacity of thrombin to activate protein C (PC) and TAFI (thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor). In this way TM may serve both as antithrombotic, by inhibiting fibrin formation through activated PC (APC), and as prothrombotic, by down-regulating fibrin removal through TAFI activation.

22 Attivazione Coagulativa: Formazione di Trombina sulla Parete Endoteliale Lesionata
Figure 6. Thrombin generation on “perturbed” endothelial cells (ECs). Expression of tissue factor (TF) leads to generation of factors IXa and Xa (the latter is not shown). Specific receptors for clotting factors expressed on the EC surface along with the release and activation of factor V by ECs allow the formation of the enzyme complexes (Xase and prothrombinase) required for thrombin generation. Moreover, the binding of Xa and thrombin leads to activation of intracellular signal transduction pathways.

23 Attivazione Coagulativa Associata ad Infiammazione: Prolungata Generazione di Trombina sulla Parete Endoteliale Lesionata Figure 4. Main mechanisms of tissue factor (TF) induction in endothelial cells (ECs). Lipopolysaccharide (LPS) induces TF synthesis through direct and indirect mechanisms. Direct induction occurs via interaction with CD14, either soluble or expressed on the EC surface. Indirect mechanisms involve cytokines (IL-1, TNF) released by other cells or ECs themselves following stimulation by LPS. Among other triggers of TF synthesis are factor Xa, thrombin and CD40 ligand (CD40L)-expressing cells.

24 Interdipendenza Piastrino-Coagulativa
fibrinogeno fibrina Protrombina Trombina Attiva piastrine Attiva V and VIII X Xa Va Xa Piastrine VIIa TF Macrofagi SMC Ateroma

25 Piastrine sono Mine Vaganti in Attesa di Essere Innescate

26 La Fissurazione di un Vaso Attiva le Piastrine

27 Steps nella Emostasi Primaria (Piastrinica)
Adesione di PPs a componenti subendoteliali Attivazione(Trombina, epi, ADP, TxA2) e cambio di forma delle PPs Rilascio di granuli (corpi densi ed a-granuli) Aggregazione di PPs legate da fibrina Cross-linking di fibrina mediata da FXIII indotto da trombina (stabilizzazione del trombo) Retrazione dei trombi

28 Pluriterapia Antitrombotica
Anti-piastrinici Regolazione di recettore Regolazione di via finale comune Anti-coagulanti Indiretti: su generatore di trombina Diretti: su formazione di trombina

29 PluriTerapia Antitrombotica
Inibitori di Innesco della Coagulazione Inibitori di Inizio della Coagulazione Inibitori di Propagazione della Coagulazione Inibitori di Formazione di Fibrina Modulatori di attività fibrinolitica endogena Agenti anti-piastrinici

30 Bersagli per Regolazione Piastrinica

31 TROMBINA: Attività Allosterica

32 TROMBINA il paradosso trombinico
Fattore Procoagulante Trombina converte il fibrinogeno in un trombo insolubile Trombina attiva le piastrine Trombina inibisce la fibrinolisi Trombina attiva la transglutaminase FXIII, così stabilizzando i trombi Trombina inizia il rilascio di fibrinopeptidi Trombina attiva i procofattori V, VIII and XI Fattore Anticoagulante Trombina lega Trombomodulina, che sopprime l’abilità della Trombina di clivare il fibrinogeno Trombina attiva la proteina C; la aPC agisce come un enzima anti-infiammatorio con risposta immediata

33 TROMBINA l’enzima “pluridisciplinare” del mio sangue