La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma.

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma."— Transcript della presentazione:

1 Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma e Tumori Solidi, Istituto Scientifico Universitario Fondazione San Raffaele, MIlano

2 Il cancro è una malattia genetica …..ma il lavoro lo fanno le proteine

3 DNA 46 Cromosomi cellula tumorale mRNA Proteine

4 Nucleus Tumor Cell Kinase Inhibitors Angiogenesis Inhibitors Hormone Agonists/ Antagonists Immune System Activation (T, NK, NKT cells, Mabs) Antireceptor Antibodies TERAPIE TARGET

5 New targets in cancer including normal, stromal cells Vascular Cell Growth Akt PI3K VEGFR PDGFR- mTOR Cancer Cell Vascular Pericyte Endothelial Cell Tumor Angiogenic Factors Protein Synthesis Bioenergetics Nutrients Growth Factors mTOR Cell Growth & Proliferation

6 6 Production of Transporters mTOR M G1 G2 S Cancer Cell Growth mTOR Coordinates Cancer Cell Growth Glucose Transporter Increased Nutrient Uptake Nutrient Availability Secretion of Angiogenic Growth Factors Cancer Cell Amino Acid Transporter Mutations in Cancer Blood Vessel

7 TERAPIE TARGET BLOCCARE IL SINGOLO TARGET? BLOCCARE IL CIRCUITO

8 La cascata di segnali intracellulari Yarden Y, Sliwkowski M. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–37 Src Cbl PLC PI3K Shp2 GAP Akt Bad S6K PKC Sos Grb2 Nck Ras-GTP Ras-GDP MAPK MEK RAF JNK JNKK PAK Abl Rac Vav Shc Grb7 Crk Jak Cytokines NRG4 (4) NRG3 (4) NRG2 (4) NRG1 (3,4) Amphi- regulin (1) HB-EGF (1,4) -cellulin (1) Epiregulin (1,4) EGF (1) TGF (1) LPA, thrombin ET, etc. Elk Jun Fos MycSp1Egr1Stat ApoptosisMigrationGrowthAdhesionDifferentiation Transcription factors Cascades Adaptors and enzymes Receptor dimers Ligands Input layer Signal- processing layer Output layer

9 Circuiti complessi hanno più interruttori che richiedono una strategia multitarget

10 Vie multiple di trasmissione del segnale rendono difficile il blocco della crescita cellulare o leliminazione delle cellule neoplastiche.

11 Iperattivi nei tumori per eccesso di stimoli recettoriali o per mutazione Una volta fosforilati innescano: –La cascata metabolica Ras-Raf-MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase pathway), –La cascata metabolica, PI3K (Phosphatidyl Inositol 3 Kinase)-Akt (Protein Kinase B), –La via metabolica PLC- e PKC porta allattivazione di Proteina kinasi-C (PKC), I Recettori per EGF

12 K R K R K Tumor response Metastasis Invasion Proliferation Inibition of apoptosis Angiogenesis The concept targeted therapy for a broad range of common solid tumors Clinical trials proof of concept well tolerated therapy tumor responses in several tumor types The promise improved outcomes in the treatment of common solid tumors MAb Small mol Tumor cell membrane STRATEGIE ANTI-RECETTORE EGF EGFR EGF

13 1. ANTICORPI MONOCLONALI Anti-antigeni di superficie –Rituximab; Linfociti T, NK Anti recettore EGF –Cetuximab (anti-HER1) –Trastuzumab (anti-HER2) –Pertuzumab (anti-dimerizzazione) Anti fattori angiogenici –Bevacizumab (anti-VEGF)

14 RITUXIMAB Immunoglobulina, con alta affinità per CD20 CD20 è un antigene di superficie, coinvolto nella regolazione della crescita delle cellule B LAg CD20 è ristretto ai precursori delle cellule B e alle B cellule mature, ma viene perso quando le cellule B si differenziano in plasmacellule Ab secernenti. CD20 è espresso in oltre il 95% delle cellule maligne dei LNH di tipo B.

15 RITUXIMAB Rituximab (R) è attivo nei LNH a basso grado, follicolari, e in quelli ad alto grado, sia come agente singolo, sia in associazione alla chemioterapia. In monoterapia induce risposte fino al 50% nei LNH indolenti recidivati e fino al 30% nei LNH aggressivi recidivati. Le percentuali di risposta sono più alte (> 70%) se il farmaco viene usato in pazienti non pretrattati.

16 CETUXIMAB Blocca i siti di legame extra-cellulare di EGFR (HER1) Primi studi: Primi dati clinici: Attività additiva/sinergica con la Radioterapia Attività additiva/sinergica con la Chemioterapia (Platino, Doxorubicina, Gemcitabina, CPT-11) Registrato per i tumori del colon retto e del capo-collo

17 Cetuximab + RT nei tumori testa/collo: aumenta controllo locale, PFS e OS Bonner JA et al NEJM 2006;354:

18 Cetuximab + cisplatino nei tumori testa/collo recidivati o metastatici Vermorken JB, ASCO 2007:abs.6013 Per la prima volta in 25 anni, dalla comparsa delluso del cisplatino, si ottiene un aumento della sopravvivenza,

19 1147 Pazienti Resistenti a Irinotecan Cetuximab nel carcinoma del colon

20 Cetuximab nel ca. colon retto

21 Molto attivo anche in paziente chemio- resistenti Sinergico con la chemioterapia e la radioterapia Non aumenta le complicanze chirurgiche Ben tollerato: diarrea e rash cutaneo acneiforme come tossicità principali CETUXIMAB nei carcinomi del colon retto e testa/collo

22 TRASTUZUMAB nel carcinoma mammario (Herceptin) Anticorpo monoclonale umanizzato Diretto contro HER2/neu Approvato dalla FDA nel 1998

23

24 Carcinoma della mammella: Trastuzumab +Paclitaxel vs Paclitaxel (HER+++) Trastuzumab + Paclitaxel PaclitaxelP-value Median TTP (mos.) <0.001 OR (%) <0.001 Median duration <0.001 Median TTF (mos) Median OS (mos) <0.05 Slamon NEJM 2001

25 Carcinoma della mammella: Trastuzumab + Docetaxel vs Docetaxel TRASTUZ.+ DOCETAX. DOCETAXEL ALONE P ORR CR72 PR5432 SD2744 DR* med. mos TTP med. mos OS med. mos Marty M et al, JCO 2005 *Duration of response

26 Tassi di risposte obbiettive nel carcinoma della mammella Pre- Antracyclines Antracyclines Taxanes Herceptin Mean values fron pooled studies

27 HR: 0.63 (95% CI: ; P<0.0001) 3-year DFS: 80.6% vs 74.0% Disease-Free Survival (Censored) Patients (%) Observation 1 year trastuzumab Months From Randomization Patients Alive (%) Overall Survival (Censored) Observation 1 year trastuzumab Months From Randomization HR: 0.63 (95% CI: ; P<0.0051) 3-year OS: 92.4% vs 89.2% I. Smith. ASCO, HERA: Trastuzumab in HER2+ Early Breast Cancer (contd)

28 DFS a 3 anni (1a T vs O) –ITT: Hazard Ratio 0.64, P< OS a 3 anni (1a T vs O) –ITT: HR 0.66, P=0.015 Principale tossicità: cardiotossicità Risultati simili in altri 4 studi, particolarmente NSABP B31 (AC Tax ±Trastuzumab) Trastuzumab nella terapia adiuvante del carcinoma mammario HER2+ (HERA trial) Smith I. ASCO, 2006.

29 Trastuzumab: conclusioni Trastuzumab rappresenta attualmente la terapia standard, sia in fase avanzata che adiuvante,per il trattamento della pazienti con carcinoma della mammella con iperespressione di HER2+ determinata con Immunoistochimica (3+) o con positività di fluorescence in situ hybridization (FISH).

30 Terapia anti-vascolare

31 Vascular Endotelial Growth Factor: elemento chiave dellangiogenesi VEGF = vascular endothelial growth factor; IGF = insulin-like growth factor PDGF = platelet-derived growth factor; EGF = epidermal growth factor EGF Hypoxia PDGF IL-8 bFGF COX-2 Nitric oxide Oncogenes VEGF release Binding and activation of VEGF receptor IGF-1 ProliferationSurvivalMigration ANGIOGENESIS Permeability – P P–

32 BEVACIZUMAB Anticorpo monoclonale con elevata affinità per VEGF-A. –Inibizione diretta di VEGF-A –Previene linterazione di VEGF-A con i recettori VEGFR1 e VEGFR2 sulla superficie delle cellule endoteliali, inibendo così la neo-angiogenesi.

33 Hurwitz, et al. NEJM Bevacizumab + Irinotecan* come terapia di prima linea nel carcinoma del colon retto Months Months Median OS 15.6 vs 20.3 months HR=0.66 p<0.001 Median PFS 6.2 vs 10.6 months HR=0.54 p< IFL + Avastin (n=402) IFL + placebo (n=411) PFS estimateSurvival estimate IFL + Avastin (n=402) IFL + placebo (n=411) Aumento significativo del tempo a progressione e della sopravvivenza *Inibitore di topoisomeasi

34 932 deaths (reported as of the January 21, 2007 data cutoff) Median follow-up time 19.6 months No treatment (n=253) Avastin post PD (n=642) Patients with previously untreated, unresectable metastatic CRC (n=1,953) 1st-line Avastin + CTx No Avastin post PD (n=531) 1st progression (n=1,445) Grothey, et al. ASCO 2007 Bevacizumab nei pazienti in progressione dopo chemioterapia di prima linea con Bevacizumab

35 Grothey, et al. ASCO Months Survival estimate Post-progression therapy Post-progression Avastin HR=0.48 (0.41–0.57) p<0.001 Avastin post PD(n=642) No Avastin post PD(n=531) No treatment(n=253) NB: studio retrospettivo osservazionale

36 Time (months) Progression-free survival estimate HR=0.48; p< % increase in median PFS Median PFS (months) Avastin + paclitaxel Paclitaxel Paclitaxel (n=354) Avastin + paclitaxel (n=368) Bevacizumab + chemio nella terapia di prima linea del carcinoma mammario (Fase III) EMEA Avastin Report, 2007 Raddoppio del tempo di progressione

37 Bevacizumab + chemio nella terapia di prima linea del carcinoma mammario (Phase III trial) Complete response Partial response Paclitaxel (n=268) Avastin + paclitaxel (n=246) 19.8% p< Overall response rate (%) EMEA Avastin Report, 2007 Raddoppio del tasso di risposta

38 Bevacizumab nel carcinoma del polmone (PFS) Time (months) Probability CP + Bevacizumab CP HR=0.66 (0.57–0.77) p< Sandler, et al. NEJM 2006 En España pendiente de autorización de precio y condiciones de reembolso

39 Tossicità di Bevacizumab in associazione alla chemioterapia Less frequently reported events: –congestive heart failure (CHF)/cardiomyopathy –arterial thromboembolism (ATE) –venous thromboembolism (VTE) –wound-healing complications –gastrointestinal perforations Commonly reported events: –hypertension –proteinuria –bleeding/haemorrhage Typical chemotherapy-associated side effects: –Neuropathy,neutropenia,fatigue

40 Bevacizumab + IFN nel carcinoma del rene metastatico IFNαIFNα + BEVACIZUMAB N=289N= 306 Overall Response Rate 13% 31% Median Duration of Response 11 mos13 mos Median Duration of Stable Disease 7 mos10 mos Escudier B. ASCO 2007 abs.3

41 significativo aumento, delle Risposte obbiettive e della PFS –Solo in pazienti a rischio basso o intermedio, non in quelli ad alto rischio –Con un trend allaumento della sopravvivenza ben tollerato: non tossicità diverse da quelle attese con IFN e bevacizumab da soli manca il braccio con bevacizumab da solo Escudier B ASCO 2007 abs.3 Bukowski RJ, ASCO 2007 Plenary S. Bevacizumab + IFN nel carcinoma del rene metastatico

42 K R K R K Tumor response metastasis invasion proliferation Inibition of apoptosis angiogenesis The concept targeted therapy for a broad range of common solid tumors Clinical trials proof of concept well tolerated therapy tumor responses in several tumor types The promise improved outcomes in the treatment of common solid tumors Small mol. T cell Mb. EGFR signaling in tumor development EGFR EGF

43 2. INIBITORI DELLA TRASMISSIONE DEL SEGNALE (SMALL MOLECULES) Gefitinib (IRESSA) Erlotinib (TARCEVA) Imatinib (GLIVEC) Sunitinib (SUTENT) Sorafenib (NEXAVAR)

44 STUDI IDEAL 1 e IDEAL 2 (Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung cancer) FASE II RANDOMIZZATI Ideal 1* Ideal 2** (Oct/ Jan/2001) (Nov/ Apr/2001) 250 mg/die 500 mg/die N° Pazienti % di paz. > 1 linea CT Tasso di Risposta (%) Controllo di malattia (risposte + stabilità) (%) Sopravv. mediana (mesi) Progr. Free Surv. (mesi) Miglioramento sintomi (%) * JCO 2003: 21: ** JAMA 2003; 290:

45 A randomized placebo-controlled trial of erlotinib in patients with advanced NSCLC Stratified by: Centre PS, 0/1 vs 2/3 Response to prior Rx (CR/PR:SD:PD) Prior regimens, (1 vs 2) Prior platinum, /Yes vs no) 731 stage IIIB-IV NSCLC Nov/01 – Feb/03 RANDOMRANDOM ERLOTINIB * 150 mg daily Placebo 150 mg daily * 2:1Randomization 1° endpoint: Survival 2° endpoints: PFS, RR, Tox., Q.o.L.

46 A randomized placebo-controlled trial of Erlotinib in patients with advanced NSCLC

47 A randomized placebo-controlled trial of erlotinib in patients with advanced NSCLC

48 IMATINIB (Glivec) nella leucemia mieloide cronica (LMC) Prima identificazione nel1990 Sintesi nel 1992: –Inibizione selettiva di alcune Tirosina-Kinasi (BCR-ABL, KIT, PDGFR) Dimostrazione di attività in vivo nel 1996 –(topi BCR-ABL transgenici) Primo paziente con LMC trattato: 1998 Approvazione FDA nella LMC nel 2001

49 IMATINIB NELLA LMC 532 PAZ RESISTENTI AD INTERFERONE RISPOSTE OBIETTIVE: >90% REMISSIONI COMPLETE: 28% (citogenetica) PROGRESSIONI: 3% VIVI AD 1 ANNO: 73% B. Druker, ASCO 2001 Ed. Book: 419 Risultati notevoli

50 IMATINIB nei Tumori Stromali GastroIntestinali (GIST) 2001: apoptosi in linee cellulari di GIST 2001: pubblicazione su NEJM del primo pz. con GIST, trattato con Glivec 2001: NIH GIST Workshop Febbraio 2002: approvazione FDA di Glivec per trattamento dei GIST

51 Imatinib triplica la sopravvivenza dei pazienti con GIST

52 Indicazioni Attuali e Potenziali per Glivec BCR-ABL positive leukemias KIT expressing tumors: – Gastro-intestinal stromal tumors (GIST) – Small cell lung cancer – Systemic mastocytosis, neuroblastoma PDGF-R expressing tumors: – Soft Tissue Sarcomas, Gliomas – Ovarian, breast, GI tract, Prostate cancer –Chronic Myelomoncytic Leukemia

53 Resistenza a Glivec Si sviluppa nella maggior parte dei pazienti entro 18 to 26 mesi Deriva da mutazioni aggiuntive nelle diverse KIT or PDGFR A kinasi Richiede nuovi farmaci con target specifico, per riportare la malattia sotto controllo

54 Sunitinib (Sutent) : approccio multitarget Inibisce lattività di molte vie metaboliche regolate dalle Tirosina Kinasi di diversi fattori di crescita presenti –su cellule tumorali: FLT-3, KIT, and CSF-1R –su cellule endoteliali and periciti: VEGF and PDGF Con il risultato di bloccare i recettori Tirosina Kinasi su entrambe, ottenendo la regressione del tumore

55 Sunitinib nei GIST resistenti a Imatinib

56 Attività dimostrata in: –GIST –Carcinoma del rene –Carcinoma della mammella –Tumori Neuroendocrini Rappresenta un vero approccio multitarget nella terapia dei tumori Sunitinib: approccio multitarget

57 Sunitinib nel carcinoma del rene Investigator Assessment Independent Central Review Sunitinib (n=374) IFN-a (n=373) Sunitinib (n=365) IFN-a (n=346) Response (RECIST)% Objective response* % 8% Complete response 1100 Partial response Stable disease % 48% PD or Not evaluable *Sunitinib vs IFN- : P< Motzer R. ASCO 2007

58 Sunitinib. Progression-free survival No. at Risk Sunitinib: No. at Risk IFN- : Time (Months) Progression Free Survival Probability Sunitinib Median: 11 months (95% CI: 10–12) IFN- Median: 5 months (95% CI: 4–6) Hazard Ratio = (95% CI: 0.320–0.539) P < (Independent Central Review)

59 Sunitinib. Overall Survival (Trend to …) No. at Risk Sunitinib: No. at Risk IFN- : *The observed p-value did not meet the pre-specified level of significance for this interim analysis IFN- Sunitinib

60 Sorafenib (BAY ) Randomized Phase III Trial of Sorafenib in patients with IFN/IL-2 refractory, advanced RCC inhibits Raf-1, una serina/treonina kinasi, membro – della via metabolica RAF/MEK/ERK Attivo anche contro β-Raf e altri recettori tirosina kinasi (VEGFR-2, PDGFR, FLT3, c-KIT) Escudier B, et al. NEJM 2007

61 Maximum percent reduction in Tumor Measurement* *Independently assessed measurements available for 574 patients PlaceboSorafenib Maximum Percent Reduction in Tumor Measurement PR 7 ( 2%) 0 ( 0%) SD 261 (78%) 186 (55%) PD 29 ( 9%) 102 (30%) Missing 38 (11%) 49 (15%) Best RR (RECIST) Sorafenib (n=335)*Placebo (n=337)* Objective Response by independent review 80%

62 ASCO 2007

63 Inibitori Tirosina Chinasi: tossicità Di solito modesta e ben gestibile Prevalentemente a carico delle strutture epiteliali di rivestimento (rash cutaneo) o intestinali (diarrea) Possibili ma poco frequenti, astenia, problemi cardiocircolatori (ipertensione/ipotensione) o metabolici

64 Benefici delle terapie target Elevati tassi di risposta in combinazione con chemio Aumento significativo della sopravvivenza libera da progressione Aumento della sopravvivenza (alcuni). Atkins MB et al, Clin Cancer Res Jan 15;13, 667s-670s, Sosman JA et al,Clin Cancer Res Jan 15;13:764s-769s

65 –Risposte complete rare o assenti –Necessaria una somministrazione a lungo termine: rapida progressione con linterruzione del trattamento –Tutti i pazienti alla fine sviluppano resistenza (entro 6-12 mesi) Atkins MB et al, Clin Cancer Res Jan 15;13, 667s-670s, Sosman JA et al,Clin Cancer Res Jan 15;13:764s-769s Limiti delle terapie target

66 –Costi estremamente elevati: –Necessità di più precisa identificazione dei pazienti responsivi Target the target Target the network in the right host Limiti delle terapie target

67 Terapie immunologiche a bersaglio noto (Antigeni specifici) Attive (vaccinazioni) Passive o adottive (Anticorpi, linfociti, cellule dendritiche)

68 Vaccination of breast cancer patients with Her2/neu E75 peptide (Peoples et al. Clin Cancer Res 2008) LN+ vs. LN- pre-treated, high-risk HLA- A2,-A3 patients received E75+GM-CSF. Recurrence rate: 5.6% in vaccinated group (N=101) vs. 14% in controls (N=85) (P=0.04) at 24 mos follow-up. Association with the T cell response (mean frequency of specific T cells increased from 0.39 % at baseline to 1.8 % post-vax).

69 Phase III study of gp100 peptide vaccine in melanoma A phase III multi-institutional randomized study of immunization with the gp100 (210M) peptide followed by high-dose of IL-2 compared with high dose IL-2 alone in patients with metastatic melanoma. Schwartzentruber DJ, Lawson D, Richards J, Conry RM, Miller D, Triesman J, Gailani F, Riley LB, Vena D, Hwu P ASCO 2009

70 Phase III study of gp100 peptide vaccine 21 centers; total of 185 patients Stage IV or locally advanced stage III, HLA-A*0201 Therapy. IL-2: IU/kg/dose+/- Gp100 (210M) peptide+Montanide Results. High toxicity (IL-2); RR 22.1% vs. 9.7% (P=0.0223); PFS: 2.9 vs. 1.6 mos (P=0.010); Median OS: 17.6 vs mos (P=0.096)

71 IMMUNOTERAPIA ADOTTIVA

72 Terapia linfoablativa e TIL (Rosenberg SA, 2005)

73 Adoptive immunotherapy of advanced melanoma: Toxicity and clinical response 50 patients with IL-2-unresponsive melanoma Generation of TILs81% Response rate (CR+PR)51–72% (chemo-TBI myelodepletion) Mean response duration11.5 months Sites of responseLung, liver, LN, skin, subcute, brain Response to a second treatment 47% (8/17) Problems: Toxicity Overall survival Dudley et al. J Clin Oncol 2005/2008.

74 REQUISITI PER IL SUCCESSO DELLINFUSIONE DEI CTLs Alte dosi di linfociti T espansi ex-vivo: 6.3x10 10 CD3+ ( ) Chemio- o radio-terapia (TBI) immunosoppressiva Persistenza e proliferazione dei linfociti in-vivo essenziali per lattività antitumorale IL-2 in-vivo dopo re-infusione dei linfociti T

75

76 I nuovi approcci di immunoterapia adottiva sono promettenti ma ancora troppo associati a importanti effetti collaterali

77 FINE

78 Uguale aumento della sopravvivenza nei pazienti con risposta e con malattia stabile

79 Capecitabina Lapatinib nel carcinoma della mammella metastatico: attività Addition of lapatinib to capecitabine in women with treatment-refractory MBC associated with –Longer time to progression 36.9 vs 19.7 wks (P= ) –Longer progression-free survival 36.9 vs 17.9 wks (P= ) –Fewer progressions or deaths 38% vs 48% –Response (independent review) Overall: 22.5% vs 14.3% (P=0.113) Progression-Free Survival (%) Time (Wks) Capecitabine Lapatinib + ITT population C. Geyer. Oral presentation at 42 nd Annual Meeting of ASCO, Atlanta, GA, June 2-6, HER2+ MBC refractory to anthracycline, taxane, and/or trastuzumab

80 REGRESSION OF METASTATIC RENAL-CELL CARCINOMA AFTER NONMYELOABLATIVE ALLOGENEIC PERIPHERAL-BLOOD STEM-CELL TRANSPLANTATION Richard Childs, M.D., Allen Chernoff, M.D., Nathalie Contentin, M.D., Erkut Bahceci, M.D., David Schrump, M.D., Susan Leitman, M.D., Elizabeth J. Read, M.D., John Tisdale, M.D., Cynthia Dunbar, M.D., W. Marston Linehan, M.D., Neal S. Young, M.D., and A. John Barrett, M.D. Volume 343: September 14, 2000 Number 11

81

82

83

84

85

86 Recettori diversi

87 K R K R K Tumor response metastasis invasion proliferation Inibition of apoptosis angiogenesis Tumor cell membrane I Recettori per EGF EGFR EGF


Scaricare ppt "Lezione Corso di Oncologia Università Vita e Salute 30 novembre 2009 Nuovi farmaci antitumorali Giorgio Parmiani Unità di Immunobioterapia del Melanoma."

Presentazioni simili


Annunci Google