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Clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Trattamento integrato delle metastasi ossee.

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Presentazione sul tema: "Clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Trattamento integrato delle metastasi ossee."— Transcript della presentazione:

1 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Trattamento integrato delle metastasi ossee Dott. Rossi Luigi Oncologia Università Sapienza Polo Pontino

2 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer MTSO: Epidemiologia Causa maggiore morbilità nel paziente oncologico Scheletro: terza sede più comune di MTS dopo polmone e fegato In Italia incidenza circa nuovi casi/anno 25% dei pz con MTSO rimane asintomatico 75% MTSO sono responsabili di complicanze

3 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Incidence of Skeletal-Related Events Lung Cancer/Others Prostate Cancer* Multiple Myeloma Breast Cancer* Coleman RE. The Oncologist. 2004;9(suppl 4):14-27 *24 mos. 21 mos. Placebo arm of pamidronate or zoledronic acid randomized trials Patients With SREs (%)

4 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Complicanze Metastasi ossee Complicanze Dolore osseo severo Impotenza funzionale Fratture patologiche Compressione midollo spinale o radici nervose Alterazione ematopoiesi da infiltrazione midollo osseo Ipercalcemia

5 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Il dolore osseo è presente nel 28-45% dei pazienti affetti da cancro e nel 70% di quelli con malattia in fase avanzata. Il dolore osseo è presente nel 28-45% dei pazienti affetti da cancro e nel 70% di quelli con malattia in fase avanzata. La presenza di dolore non sempre è correlata con la sede, il numero e lentità delle metastasi e letà dei pazienti La presenza di dolore non sempre è correlata con la sede, il numero e lentità delle metastasi e letà dei pazienti IL DOLORE

6 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Spontanee, avvengono anche in assenza di trauma Compaiono nel 8-30% dei pazienti LE FRATTURE PATOLOGICHE Le sedi più frequenti: Rachide Rachide Bacino Bacino Femore prossimale Femore prossimale Omero prossimale Omero prossimale

7 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer La compressione midollare è una seria complicanza, talvolta anche potenzialmente mortale Lesordio è subdolo con vaghi dolori, debolezza agli arti e parestesie COMPRESSIONE MIDOLLARE

8 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer COMPRESSIONE MIDOLLARE A quadro conclamato possono comparire disturbi sfinterici, perdita della sensibilità, sino a paraplegia e tetraplegia Lesordio può essere: - Acuto (<48 ore) nel 22% dei casi - Nel 60% dei casi progredisce in 7-10 giorni verso la paraplegia o tetraplegia Rischio di morte per paralisi respiratoria

9 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer In piccola parte è causata dal riassorbimento del calcio dallosso per azione litica diretta delle cellule metastatiche Per la maggior parte dei casi è mediata dai fattori attivanti gli osteoclasti (in primis il paratormone) da parte delle cellule neoplastiche Si manifesta nel % dei pazienti IPERCALCEMIA

10 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer SINTOMI DELL IPERCALCEMIA Generali Gastrointestinali Renali Neuromuscolari Cardiaci Disidratazione, perdita di peso, anoressia, prurito, polidipsia Nausea, vomito, stipsi, ileo paralitico Poliuria, insufficienza renale Affaticabilità, letargia, debolezza muscolare, iporeflessia,stato confusionale, psicosi, convulsioni, coma Bradicardia, allungamento dellintervallo PR, accorciamento dellintervallo QT, aritmie atriali o ventricolari

11 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer OPZIONI TERAPEUTICHE Terapia locoregionale Radioterapia Chirurgia Interventistica (vertebroplastica) ) Terapia sistemica Ormonoterapia Chemioterapia Terapia biologica Terapia radiometabolica Terapia con bifosfonati Terapia antalgica

12 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Efficacia dei Bifosfonati I BP sono in grado di ridurre il rischio di SRE e di ritardarne significativamente il tempo di comparsa I BP hanno una documentato effetto sul dolore e migliorano la qualità della vita. Tuttavia non devono sostituire la terapia antalgica e non costituiscono la prima scelta nella terapia del dolore da metastasi scheletriche E considerata preferibile la somministrazione endovenosa rispetto a quella orale, tranne in particolari condizioni di trasportabilità o mobilità del paziente AIOM 2013

13 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Riduzione del rischio calcolato di SRE 1. Body JJ et al. ASCO 2003; 2. Estimated from Coleman et al. SABCS 2002; 3. Lipton A et al. Cancer 2000; 88: ; 4. Pavlakis N, Stockler M. The Cochrane Library Clodronato 4 Pamidronato 3 Zoledronato 2 Ibandronato os 50 mg 1 Ibandronato ev 6 mg 1 Riduzione degli eventi scheletrici (%)

14 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Zoledronic Acid Reduces the Risk of SREs Across All Tumor Types In favor of ZOL In favor of placebo Prostate Solid Tumors Lung Cancer RCC Relative Risk of SRE Breast Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23: Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96: Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100: Lipton A, et al. Cancer. 2003;98: Risk Reduction, % P Value

15 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer RANK Ligand Is a Key Mediator in the Vicious Cycle of Bone Destruction Adapted from Roodman GD. N Engl J Med. 2004;350: Bone RANK RANKL Bone Resorption Osteoclast Cancer Cells in Bone Growth Factors (TGF-β, IGFs, FGFs, PDGFs, BMPs) Cytokines and Growth Factors (IL-6, IL-8, IL-1, PGE-2, TNF-, CSF-1, PTHrP) RANKL Direct Effects on Tumor? Osteoblast Lineage

16 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited by Denosumab Mature osteoclast CFU-M Prefusion osteoclast Multinucleated osteoclast Osteoblast Growth factors Hormones Cytokines RANK RANKL OPG Bone Y Y Y Y Denosumab Mechanism of Action of Denosumab Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:

17 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Study Design ( ) 1° Endpoint 2° Endpoints Time to first on-study SRE (non-inferiority) Time to first on-study SRE (superiority) Time to first and subsequent on-study SRE (superiority) N = 1020 Zoledronic acid 4 mg IV* and SC placebo every 4 weeks N = 1026 Denosumab 120 mg SC and Placebo IV* every 4 weeks Supplemental Calcium and Vitamin D Key Inclusion: advanced breast cancer and confirmed bone metastases Key Exclusion: current or prior intravenous BP administration Stratified by previous SRE, prior oral BP, current chemotherapy, and geographic region (Japan vs others) *IV product dose adjusted for baseline creatinine clearance and subsequent dose intervals determined by serum creatinine (per Zometa ® label) Stopeck A, et al. JCO, 2010

18 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Primary endpoint: Time to First On-Study SRE Zoledronic Acid Denosumab Months Subjects at risk Proportion of Subjects Without SRE KM Estimate of Median Months Denosumab Zoledronic acid Not reached 26.5 Reduced risk: 18% HR 0.82 (95% CI: 0.71, 0.95) P < (Non-inferiority) P = 0.01 (Superiority)* * Adjusted for multiplicity Stopeck A, et al. JCO, 2010

19 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Secondary endpoint: Time to First and Subsequent On- Study SRE* (Multiple Event Analysis) * Events that occurred at least 21 days apart Cumulative Mean Number of SRE Months Total # of Events Denosumab Zoledronic acid Reduced risk: 23% Rate Ratio 0.77 (95% CI: 0.66, 0.89) P = Adjusted for multiplicity Stopeck A, et al. JCO, 2010

20 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Denosumab Compared With Zoledronic Acid for the Treatment of Bone Metastases in Patients With Castration- Resistant Prostate Cancer Zoledronic acid 4 mg IV* and Placebo SC every 4 weeks (N = 951) Denosumab 120 mg SC and Placebo IV* every 4 weeks (N = 950) Key Inclusion Hormone-refractory (castration resistant) prostate cancer and bone metastases Key Exclusion Current or prior IV bisphosphonate treatment Fizazi K et al. LANCET, ° Endpoint 2° Endpoints Time to first on-study SRE (non-inferiority) Time to first on-study SRE (superiority) Time to first and subsequent on-study SRE (superiority) Supplemental Calcium and Vitamin D

21 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Time to First On-Study SRE Zoledronic Acid Denosumab Subjects at risk: Study Month Proportion of Subjects Without SRE KM Estimate of Median Months Denosumab Zoledronic acid HR 0.82 (95% CI: 0.71, 0.95) P = (Non-inferiority) P = (Superiority) 18% Risk Reduction Fizazi K et al. LANCET, 2011

22 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Time to First and Subsequent On-Study SRE (Multiple Event Analysis) Rate Ratio = 0.82 (95% CI: 0.71, 0.94) Study Month Cumulative Mean Number of SREs per Patient % Risk Reduction Denosumab Zoledronic acid Events P = Fizazi K et al. LANCET, 2011

23 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Study Design ( ) 1° Endpoint 2° Endpoints Time to first on-study SRE (non-inferiority) Time to first on-study SRE (superiority) Time to first and subsequent on-study SRE (superiority) N = 890 Zoledronic acid 4 mg IV* and SC placebo every 4 weeks N = 886 Denosumab 120 mg SC and Placebo IV* every 4 weeks Supplemental Calcium and Vitamin D Key Inclusion Adults with solid tumors and bone metastases (excluding breast and prostate) or multiple myeloma Key Exclusion Current or prior intravenous bisphosphonate administration *IV product dose adjusted for baseline creatinine clearance and subsequent dose intervals determined by serum creatinine (per Zometa ® label) Henry D, et al. JCO, 2011

24 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Primary end point: Time to First On-Study SRE *Due to multiplicity adjustment Reduced risk: 16% 1° - HR: 0.84 (95% CI: 0.71–0.98) P = Non inferiority 2° - Unadjusted P = 0.03 Superiority* Adjusted P = 0.06 ZoledronicAcid Subjects at Risk Denosumab Study Month ZoledronicAcid Denosumab KM Estimate of Median Months Proportion of Subjects Without Skeletal Related Event Henry D, et al. JCO, 2011

25 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer A Lipton Eur J Canc 2012 Integrated analysis – Study Design

26 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Time to First On-Study SRE A Lipton Eur J Canc 2012

27 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Eventi Avversi Subject incidence, n (%) Zoledronic Acid (N = 945) Denosumab (N = 943) Infectious AEs375 (39.7)402 (42.6) Infectious serious AEs108 (11.4)130 (13.8) Acute phase reactions (first 3 days)168 (17.8)79 (8.4) Renal AEs*153 (16.2)139 (14.7) Cumulative rate of osteonecrosis of the jaw (ONJ) 12 (1.3)22 (2.3) Year 1 5 (0.5)10 (1.1) Year 2 8 (0.8)22 (2.3) Hypocalcemia55 (5.8)121 (12.8) New primary malignancy10 (1.1)18 (1.9) *Includes renal failure, increased blood creatinine, acute renal failure, renal impairment, increased blood urea, chronic renal failure, oliguria, hypercreatininemia, anuria, azotemia, decreased creatinine renal clearance, decreased urine output, abnormal blood creatinine, proteinuria, decreased glomerular filtration rate, and nephritis. P = 0.09 Fizazi K et al. LANCET, 2011

28 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Supporto vitaminico A tutti i pazienti che effettuano bisfosfonati per via endovenosa o orale e denosumab per via sottocutanea è raccomandata una supplementazione di calcio e vitamina D E consigliabile somministrare una dose di 1000 UI/die di vitamina D e di 500 mg/die di calcio Utile monitoraggio di calcemia durante il trattamento con bisfosfonati o denosumab al fine di correggere valori ipocalcemici severi AIOM 2013

29 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Terapia Radiometabolica Indicazioni: Indicazioni: – Dolore nella malattia ossea multifocale – Modalità primaria – Su una progressione sintomatica già irradiata – In associazione alla RT con fasci esterni Obiettivi: Obiettivi: – Importante riduzione del dolore – Rallentamento progressione metastatica ossea – Riduzione delle complicanze AIOM 2013

30 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Il ruolo della RT nel trattamento delle MTSO Controllo Dolore: Controllo Dolore: Immediato: Immediato: citochine che agiscono su recettori del dolore Prolungato: Prolungato: effetti meccanici di compressione / infiltrazione per azione citocida sulle cellule neoplastiche - Effetto antalgico nel 75-85% dei casi - 50% dei pz beneficio superiore ai 6 mesi AIOM 2013

31 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer RADIOTERAPIA Prevenzione delle fratture patologiche: – Incidenza fratture patologiche dopo RT: 2-10% – Terapia fratture patologiche: – Consolidamento post-chirurgico Sindrome da compressione midollare: – Emergenza Oncologica – Terapia standard: radioterapia+corticosteroidi AIOM 2013

32 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Chirurgia ortopedica delle MTSO Obiettivi principali: Obiettivi principali: - prevenzione/cura fratture patologiche - prevenzione/cura compressione midollare spinale - controllo del dolore - garantire QoL il più possibile adeguata - preservare/ripristinare funzione articolare - preservare/ripristinare stabilità segmentaria - controllo locale MTSO AIOM 2013

33 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Vertebroplastica/Cifoplastica: -dolore intrattabile e non responsivo da MTS spinale - fratture patologiche in pz il cui stato clinico non permette di eseguire interventi chirurgici tradizionali Iniezione percutanea TC guidata di cemento acrilico nel corpo vertebrale Mc Graw JK et al, J Vasc Interv Radiol 2003

34 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Coinvolgimento di figure ad alta specialità: -Oncologo -Palliativista -Radioterapista -Ortopedico -Neurochirurgo -Medico Nucleare -Radiologo Diagnosta ed Interventista -Fisiatra -Infermiere professionale, fisioterapista Approccio integrato

35 clinicaloptions.com/oncology A Call to Action: Emerging Strategies to Optimize Bone Health in Breast Cancer Uno studio prospettico ha esaminato l'utilizzo di risorse sanitarie e i costi associati agli SRE in una coorte europea (Germania, Italia, Spagna e Regno Unito) di pazienti con tumori solidi 478 pazienti con ECOG 0-2 e aspettativa di vita 6 mesi, che avevano manifestato un SRE anche 97 giorni prima dell'arruolamento 893 SRE. L'irradiazione ossea era l'evento più comune (66%), la compressione del midollo spinale (7%) e la chirurgia ossea (10%) erano gli eventi meno frequenti, ma che più spesso richiedevano ospedalizzazione SRE più costosi erano la compressione del midollare (media tra i Paesi esaminati: Euro) e la chirurgia ossea ( Euro). I ricoveri ospedalieri erano la principale forza motrice dei costi G Hechmati J Med Econ 2013 COSTI


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