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Management of rectal cancer CARMINE PINTO Oncologia Medica Policlinico S.Orsola-Malpighi Bologna Mediterranean School of Oncology Rome, November 23, 2012.

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1 Management of rectal cancer CARMINE PINTO Oncologia Medica Policlinico S.Orsola-Malpighi Bologna Mediterranean School of Oncology Rome, November 23, 2012

2 Carcinoma del retto viene definita la neoplasia con margine inferiore <15-12 cm dal margine anale o al di sotto del livello di S1-2 (WHO/Studi clinici) Entità nosologica distinta dal carcinoma del colon per storia naturale e strategia terapeutica nuovi casi attesi in Italia per il 2011 con un % M1 alla diagnosi Incremento nei pazienti di età <40 anni (aumento di incidenza del 2,6% per anno – SEER 2010) Background - 1

3 La CT-RT pre-operatoria con 5-fluorouracile in infusione continua o capecitabina rappresenta il trattamento convenzionale negli stadi cT3-4 e/o N+ La chirurgia con Total Mesorectal Excision (TME) rappresenta lo standard operatorio I percorsi diagnostico/terapeutici con équipe multidisciplinari ed i volumi chirurgici sono alla base di un adeguato trattamento Background - 2

4 CT-RT pre-operatoria meglio della CT-RT post- operatoria CT-RT pre-operatoria meglio della RT pre-operatoria Capecitabina = 5-fluorouracile ic nella CT-RT pre- operatoria Lintroduzione delloxaliplatino nella CT-RT pre- operatoria non migliora o produce un limitato aumento delle pRC RT short course in gruppi selezionati di pazienti Chirurgia laparoscopica = chirurgia laparotomica Le acquisizioni

5 CT-RT pre-operatoria vs CT-RT post-operatoria German Rectal Cancer Study Group Study Sauer et al, N End J Med 2004; 361: CR-RT pre-op (%) CR-RT post-op (%) p Dose pianificata RT 9254<. 001 Dose pianificata CT 8950<. 001 pRC80 Preservazione sfintere Tossicità G3-4 acuta Tossicità G3-4 a lungo termine CR-RT pre-op CR-RT post-op p Riprese locali a 5 anni (%) Riprese a distanza a 5 anni (%) DFS a 5 anni (%) OS a 5 anni (%)

6 CT-RT pre-operatoria vs CT-RT post-operatoria German Rectal Cancer Study Group Study Sauer et al, J Clin Oncol 2012; 30: CR-RT pre-op CR-RT post-op p Riprese locali a 10 anni (%) 7,110,1.048 Riprese a distanza a 10 anni (%) 29,829,6.9 DFS a 10 anni (%)68,167,8.65 OS a 10 anni (%)59,659,9.85 Recidive locali dopo resezione R0

7 CT-RT pre-operatoria meglio della CT-RT post- operatoria CT-RT pre-operatoria meglio della RT pre-operatoria Capecitabina = 5-fluorouracile ic nella CT-RT pre- operatoria Lintroduzione delloxaliplatino nella CT-RT pre- operatoria non migliora o produce un limitato aumento delle pRC RT short course in gruppi selezionati di pazienti Chirurgia laparoscopica = chirurgia laparotomica Le acquisizioni

8 RT pre-operatoria vs CT-RT pre-operatoria FFCD 9203 Study Gérard et al, J Clin Oncol 2006; 24: RT pre-op (%) RT-CT pre-op (%) p pRC3,611,4<.0001 CRM neg56,054,7NS Resezioni R0-R1 93,394,2NS Preservazione sfintere 54,452,4NS RT pre-op (%) RT-CT pre-op (%) p LR a 5 aa16,58,1.004 DFS a 5 aa55,559,4NS OS a 5 aa67,967,4NS

9 RT vs CT-RT pre-operatoria EORTC Study Bosset et al, N Engl J Med 2006; 335: RT pre-op (%) CT-RT pre-op (%) p DFS a 5 aa54, OS a 5 aa RT pre-op (%) CT-RT pre-op (%) RT pre-op CT post-op (%) CT-RT pre-op CT post-op (%) p Riprese locali a 5 anni 17,18,79,67,6CT vs no CT.002

10 CT-RT pre-operatoria meglio della CT-RT post- operatoria CT-RT pre-operatoria meglio della RT pre-operatoria Capecitabina = 5-fluorouracile ic nella CT-RT pre- operatoria Lintroduzione delloxaliplatino nella CT-RT pre- operatoria non migliora o produce un limitato aumento delle pRC RT short course in gruppi selezionati di pazienti Chirurgia laparoscopica = chirurgia laparotomica Le acquisizioni

11 Treatment regimen Adjuvant stratum S I Arm A Arm B Radiotherapy 50.4 Gy Capecitabine 2,500mg/m²/day (during radiotherapy 1,650mg/m²/day) Week 5-FU 500mg/m² day 1 – 5 (during radiotherapy 225 mg/m²/day) Radiotherapy 50.4 Gy Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011; Lancet Oncol, 2012

12 Treatment regimen Neodjuvant stratum S I Arm A Arm B Week 1020 Surgery Capecitabine 2,500mg/m²/day (during radiotherapy 1,650mg/m²/day) 5-FU 500mg/m² day 1 – 5 (during radiotherapy 1000 mg/m² d 1 – 5, d 29 – 33) Radiotherapy 50.4Gy Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011;Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011; Lancet Oncol, 2012

13 Neoadjuvant stratum – Trend of improved downstaging with Capecitabine Patients receiving capecitabine exhibited less ypN-positive tumors (p = 0.09) improved T-downstaging (i.e. ypT0 – 2) (p = 0.07) more pCR (ypT0 ypN0): 13.2 % vs. 5.4% (p = 0.16) Comparison ( ² test) Clinical stagingPathohistology T statusp = 0.5p = 0.07 N statusp = 0.7p = 0.09 Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011;Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011; Lancet Oncol, 2012

14 Overall survival (OS) Primary endpoint (Median Follow-up 52 mon.) Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011;Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011; Lancet Oncol, 2012

15 Disease free survival (DFS) Secondary endpoint (Median Follow-up 52 mon.) Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011; Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011; Lancet Oncol, 2012

16 Group 4 Capecitabine 825 mg/m 2 PO BID + Oxaliplatin 50 mg/m 2 /week X cGy cGy Adenocarcinoma of rectum amenable to surgical resection located < 12 cm from anal verge STRATIFICATION Gender Clinical Tumor Stage II or III Intent for Type of Surgery (sphincter saving; non-sphincter saving) RANDOMIZATION Group 3 Capecitabine 825 mg/m 2 PO BID cGy cGy Group 2 5FU (CVI 225mg/m 2 5d/week) + Oxaliplatin 50 mg/m 2 /week X cGy cGy Group 1 5FU (CVI 225mg/m 2 5d/week) cGy cGy SURGERY NSABP R04 Roh et al, Abstract 3503, ASCO 2011

17 Pathologic Complete Response by Treatment 5-FU vs Capecitabine pCR Status5-FUCapeTotal without pCR with pCR Total Patients pCR Rate (%) 95% CI P-value.12 5-FU Cape Roh et al, Abstract 3503, ASCO 2011

18 CT-RT pre-operatoria meglio della CT-RT post- operatoria CT-RT pre-operatoria meglio della RT pre-operatoria Capecitabina = 5-fluorouracile ic nella CT-RT pre- operatoria Lintroduzione delloxaliplatino nella CT-RT pre- operatoria non migliora o produce un limitato aumento delle pRC RT short course in gruppi selezionati di pazienti Chirurgia laparoscopica = chirurgia laparotomica Le acquisizioni

19 Studio Terapia Adiuvante Retto Stratificazione Centro Stadio CHIRURGIATMECHIRURGIATME CHT adiuvante FU/AF* (bolo/CI) 6-8 sett. R Arm B 5-FU/OXA + RT Arm A 5-FU + RT * 5FU/AF regime Machover per 4 cicli; 5FU/AF regime De Gramont per 8 cicli; 5FU CI regime Lokich per 2 mesi STUDIO STAR-01 Novembre 2003: Inizio arruolamento Agosto 2008: Pazienti arruolati 747

20 Stratificazione Centro Stadio CHIRURGIATMECHIRURGIATME CHT adiuvante opzionale 6 sett. R Arm B CAPE/OXA + RT Arm A CAPE + RT STUDIO ACCORD 12/ PRODIGE-2 Novembre 2005: Inizio arruolamento Dicembre 2007: Pazienti arruolati 598 Obiettivo primario: pRC

21 RT 50.4 Gy + 5-FU 1000 mg/m² days RT 50.4 Gy + 5-FU/OX Ox: 50 mg/m² d 1, 8, 22, 29 5-FU: 250 mg/m² d Note: Chemo gap 3rd week of RT ! TMETME mFOLFOX6 Oxaliplatin: 100 mg/m² d1,q15 Folinic Acid: 400 mg/m² d1 5-FU: 2400 mg/m² d1-2 8 cycles (4 months) 5-FU 500 mg/m² d 1-5, q29 4 cycles (4 months) Phase III: CAO/ARO/AIO-04 Best arm of CAO/ARO/AIO-94: Based on phase I/II trials:

22 Eligibilità T3-4 N>1 cm CHIRURGIACHIRURGIA R 5FU + RT STUDIO NSABP R : Inizio arruolamento N. pazienti arruolati: 1680 Obiettivo primario: riprese locali 5FU/OXA + RT CAPE + RT CAPE/OXA + RT

23 Studi di fase III di CT-RT pre-operatoria con regimi di CT con OXA STAR-01 (Aschele, 2009) ACCORD (Gerard, 2009,2012) CAO/ARO/AIO-04 (Rodel, 2011, 2012) NSABP-R-04 (Roh, 2011) N. pazienti Regimi5FU/RT vs 5FU/OXA/RT Cape/RT vs Cape/OXA/RT 5FU/RT vs 5FU/OXA/RT 5FU o Cape/RT vs 5FU/OXA/RT Cape/OXA/RT Dose OXA (100%) 360 mg/m 2 (66%) 250 mg/m 2 (41%) 200 mg/m 2 (85%) 250 mg/m 2 (NR) Dose RT (Gy) 50, , ,4-10,8 End-pointOSypRCDFSRecidive loco-reg ypCR (%)16 vs 16 p 0,94 14 vs 19 p 0,09 12,8 vs 16,5 p 0,045 19,1 vs 20,9 p 0,46 Diarrea G3-4 (%) 4 vs 15 p<0,001 3 vs 13 p<0,001 8 vs 12 p NS 6,6 vs 15,4 p 0,0001

24 ACCORD 12/0405 PRODIGE 2 Study Gérard et al, J Clin Oncol 2012 CAP45 N. 299 (%) CAPOX50 N. 299 (%) p Recidive locali a 3 aa 6,14,4NS Metastasi a distanza a 3 aa 24,422,1NS DFS a 3 aa67,972,7NS OS a 3 aa87,688,3NS

25 CT-RT pre-operatoria meglio della CT-RT post- operatoria CT-RT pre-operatoria meglio della RT pre-operatoria Capecitabina = 5-fluorouracile ic nella CT-RT pre- operatoria Lintroduzione delloxaliplatino nella CT-RT pre- operatoria non migliora o produce un limitato aumento delle pRC RT short course in gruppi selezionati di pazienti Chirurgia laparoscopica = chirurgia laparotomica Le acquisizioni

26 Incidenza di recidive locali 5% nel braccio RT seguito da Chirurgia (5%) vs 11% nel braccio sola Chirurgia (p<0,0001) La RT short-course riduce significativamente le recidive locali nei pazienti CRM- ed in stadio III Van Gijn et al, Lancet Oncol 2011 R RT (5x5) Chirurgia

27 RT short course vs chirurgia con CT-RT selettiva post-operatoria MRC CR07/NCI-CTG C016 Study RT pre-op (%) sCT-RT post-op (%) HR (95% CI) LRR 3 anni4,410,60,39 (027-0,58 p < Stadio I1,92,80,68 - Stadio II1,96,40,29 - Stadio III7,415,40,46 DFS 3 anni77,571,50,76 (0,62-0,94 p 0,013) OS 3 anni80,378,60,91 (0,73-1,13 p 0,40) OS 3 anni80,378,6NS Sebag-Montefiore et al, Lancet 2009; 373: CRM + post-trattamento 10%12%p=0,12

28 Impatto della chirurgia su LRR MRC CR07/NCI-CTG C016 Study CRM- (%) CRM+ (%) HR (CI 95%) LRR 3 anni6170,32 (0,16-0,63; p ) DFS 3 anni79500,19 (0,13-0,28; p <0,0001) Piano chirurgico Mesorettale (PM) (%) Intramesorettale (PIM) (%) Muscularis mucose (PMM) (%) HR (95% CI) LLR 3 anni4713 PM vs PMM 0,32 (0,16-0,64) DFS 3 anni797570PIM vs PMM 0,48 (0,25-0,93) Quirke et al, Lancet 2009; 373:

29 RT short course vs CT-RT pre-operatoria RT short courseCT-RT pre-operaratoriap Polish Study Pazienti N. 312 ypRC0,7%9% ypN+47,6%31,6% CRM+12,9%4,4%0,017 LR a 4 anni10,6%15,6%0,21 OS a 4 anni67,2%66,2%0,960 Buijko et al, Br J Surg 2006

30 RT short course + CT adiuvante vs CT-RT pre-operatoria Trans-Tasman Radiation Oncology Group Trial RT SC + CT ad CT-RT pre- op p N.163 cT3100% cN0 cN1 56% 36% 56% 44% ypT0 T downstaging 1% 28% 15% 45% < CRM+/MD+5%4% LR a 3 aa LR a 5 aa 7,5% 4,4% 5,7% LR a 3 aa T distali (<5 cm) (N. 79) 12, Metastasi a distanza a 5 aa 27%30%0.89 OS a 5 aa74%70%0.62 Ngan et al, J Clin Oncol 2012

31 CT-RT pre-operatoria meglio della CT-RT post- operatoria CT-RT pre-operatoria meglio della RT pre-operatoria Capecitabina = 5-fluorouracile ic nella CT-RT pre- operatoria Lintroduzione delloxaliplatino nella CT-RT pre- operatoria non migliora o produce un limitato aumento delle pRC RT short course in gruppi selezionati di pazienti Chirurgia laparoscopica = chirurgia laparotomica Le acquisizioni

32 Studi di fase III di chirurgia laparotomica vs chirurgia laparoscopica StudioTrattamento/ Paz. N. Complicanze peri-op CRM +Rec. locali a 5 anni OS a 5 anni MRC CLASSIC Study Guillou, 2006; Jayne, 2010 Laparotomica 128 Laparoscopica % 40% p=0,78 14,0% 16,0% p=0,8 8,9% 17,7% 52,9% 60,3% p=0,132 SPAIN Study Lujan, 2009 Laparotomica 103 Laparoscopica ,1% 30,7% p=0,946 2,9% 4,0% p=0,422 5,3% 4,8% p=0,781 75,3% 72,1% p=0,980 COREAN Study Kang, 2010 Laparotomica 170 Laparoscopica ,5% 21,2% p=0,603 4,1% 2,9% p=0,770 NR

33 Stadiazione, fattori prognostici e trattamento nel cT3N- Significato clinico della pRC CT adiuvante dopo CT-RT pre-operatoria Quale chirurgia dopo risposta clinica completa Quale trattamento nel carcinoma del retto con M1 sincrone Le controversie

34 Carcinoma del retto cT3N- cT3N0 (ERUS/RM) pN+ N.% Guillem et al, J Clin Oncol 2008; 26: pTpN+ N.%p 013<0,

35 Merkel et al, Int J Colorectal Dis 2001; 16: Carcinoma del retto pT3N0 pT3 85% pT3 >5mm e.s. CaS a 5 anni 54%

36 Valutazione prognostica pre-operatoria con RM 408 pazienti (397 chirurgia primaria, 97 CT-RT pre-op) sottoposti a chirurgia dopo stadiazione con RM 354 pazienti con CRM libero allesame istologico In 327/354 (92,4%) dei pazienti il reperto istologico è stato correttamente predetto dalla RM pre- operatoria Valore predittivo negativo (CRM libero) 94% MERCURY Study Group, Radiology 2007

37 Stadiazione, fattori prognostici e trattamento nel cT3N- Significato clinico della pRC CT adiuvante dopo CT-RT pre-operatoria Quale chirurgia dopo risposta clinica completa Quale trattamento nel carcinoma del retto con M1 sincrone Le controversie

38 Valore prognostico della risposta patologica completa dopo terapia pre-operatoria Recidive locali1,6% Metastasi a distanza 8,9% DFS a 5 anni85% OS a 5 anni90% CaS a 5 anni94% Capirci et al, Int J Rad Oncol Biol Phys 2008; 72: pazienti con ypCR dop RT pre- operatoria nel periodo RT esclusiva 6,9% dei pazienti; 12 regimi di CHT in combinazione con RT CHT adiuvante nel 22% dei pazienti

39 Maas et al, Lancet Oncology articoli ( ) basati su 17 datasets 3105 pazienti 484 pazienti con pRC

40 Maas et al, Lancet Oncology 2010 DFSControllo locale Metastasi a distanza OS HR0,540,410,490,65 95% CI0,40-0,730,21-0,810,34-0,710,47-0,89 Impatto della pRC sulloutcome clinico

41 Pooled analysis degli Studi di CT-RT vs RT pre- operatoria EORTC e FFCD 9203 Bonnetain et al, Abstract 3506, ASCO 2011

42 Pooled analysis degli Studi di CT-RT vs RT pre-operatoria EORTC e FFCD 9203 Bonnetain et al, Abstract 3506, ASCO 2011 Studio EORTC 22921/FFCD 9203 pazienti n /756 CT-RT vs RT pre-operatoria significativamente migliora il tasso di LC (HR 0,55, 95%CI 0,42-0,72 p<0,0001) LC non è predittivo delleffetto della CT-RT pre- operatoria sullOS Nessuno dei parametri patologici (ypT0 e ypN0) è validato come endpoint surrogato per LC, PFS e OS Endpoint per studi fase II: pRC Endopoint per studi di fase III: DFS e OS

43 Valore prognostico della risposta patologica dopo terapia pre-op Pathologic response LR at 5 years* DM at 5 years** RFS at 5 year** Complete N. 131 (18%) 0 7.0% 90.5% Intermediate N. 210 (29%) 1.4% 10.1% 78.7% Poor N.384 (53%) 4.4% 26.5% 58.5% Park et al, J Clin Oncol pazienti con carcinoma del retto cT3-4 o N+ sottoposti a CT-RT pre-operatoria presso lMD Anderson Cancer Center nel periodo * p=0.002; p<0.001

44 Stadiazione, fattori prognostici e trattamento nel cT3N- Significato clinico della pRC CT adiuvante dopo CT-RT pre-operatoria Quale chirurgia dopo risposta clinica completa Quale trattamento nel carcinoma del retto con M1 sincrone Le controversie

45 Impatto della CT adiuvante (NCCTG , NCCTG , INT0114, NSABP R-01 e R-02) Gunderson et al, J Clin Oncol 2004; 22: N. totale pazienti

46 CT adiuvante vs osservazione nel carcinoma del colon-retto CHT N No CHT N Stadio I II III 8 (0,5%) 1483 (91%) 131 (8%) 8 (0,5%) 1480 (92%) 129 (8%) Sede Colon Retto (o entrambi) 1148 (71%) 474 (29%) 1143 (71%) 474 (29%) QUASAR Collaborative Group, Lancet 2007; 370: FU/AF Osservazione Chirurgia R0 QUASAR Study

47 Chemioterapia adiuvante vs osservazione nel carcinoma del retto QUASAR Study CHTNo CHTHRp Riprese di malattia 24,2% (48/198) 35,3% (71/201) 0,64 95%CI 0,45-0,92 0,015 Mortalità26,3% (52/198) 36,8% (74/201) 0,69 95%CI 0,49-0,98 0, /948 pazienti con carcinoma del retto in stadio II sottoposti a RT pre o post-op Gray, McConkey, for the QUASAR Collaborative Group, Lancet 2007; 371: 1503

48 Chemioterapia adiuvante dopo resezione curativa in pazienti sottoposti a radioterapia o chemio-radioterapia pre-operatoria EORTC Study Pazienti N.HR per DFSpHR per OSp ypT0-2 CT adiuv. 198 No-CT adiuv 225 0,64 (95% CI, 0,45-0,91) 0,0130,64 (95% CI, 0,42-0,96) 0,030 ypT3-4CT adiuv, 183 No-CT adiuv.176 1,18 (95% CI, 0,89-1,57) 0,2441,19 (95% CI, 0,84-1,68) 0,337 Collette et al, J Clin Oncol 2007; 25:

49 Chemioterapia adiuvante dopo resezione curativa in pazienti sottoposti a radioterapia o chemio-radioterapia pre-operatoria EORTC Study Collette and Bosset, J Clin Oncol 2008; 26:

50 Chemioterapia adiuvante dopo resezione curativa in pazienti sottoposti a CT-RT pre-operatoria CHT adiuvante Pazienti N. DFS (a 3 anni) (%) p ypN0Si No ,5±6 87,7±6,7 0,993 ypN1Si No ,2±13,8 - ypN2Si No ±16,6 - Fitkau et al, Dis Colon Rectum 2006; 49:

51 Studio Italiano di fase III con CT-RT pre-operatoria +/- CT adiuvante OsservazioneCT adiuvante Pazienti No ypRC16,3%17,5% CT adiuvante non iniziata -25% CT adiuvante 3-6 cicli -55% OS a 5 anni69,8%68,0% OS a 10 anni63,0%63,4% 655 pazienti in stadio cT3-4 randomizzati dal settembre 1991 al gennaio 2001, in 11 centri Cionini et al, ESTRO 2010 Months CT adiuvante Osservazione Overall Survival 5FU/AF per 6 cicli Osservazione R RT 45 Gy + 5FU/AF Chirurgia

52 Studio Svedese di popolazione CT adiuv.No CT adiuvp OS a 5 anni 65,845,6%<0,001 Analisi multivariata CT adiuvante HR 0,65 (95% CI, 0,5-0,8; p 0.001) 436 pazienti 75 anni di età con carcinoma del retto in stadio III, oeprati tra il nella Regione Uppsale-Orebro, registrati nel Swedish Rectal Cancer Registry Chemioterapia adiuvante nel 42% dei pazienti Tiselius et al, Ann Oncol 2012

53 Stadiazione, fattori prognostici e trattamento nel cT3N- Significato clinico della pRC CT adiuvante dopo CT-RT pre-operatoria Quale chirurgia dopo risposta clinica completa Quale trattamento nel carcinoma del retto con M1 sincrone Le controversie

54 Habr-Gama et al, Ann Surg 2004 Chirurgia CT-RT cRP 265 pazienti cRC No.71 Osservazione pRC No. 22 ResezioneOsservazione DFS a 5 anni 83%92% OS a 5 anni 88%100%

55 Glynne.Jones et al, Disease Colon Rectum, 2007

56 Metastasi linfonodali per stadio dopo CT-RT ypT0ypT1ypT2 MDACC, n= MSKCC, n= Wash U/ Western PA, n= Padova-Rovigo, n= Varsavia, n= Bedrosian I. J Gastrointest Surg 2004;8:56, Stipa F. Ann Surg Oncol 2004;11:187, Read TE. DC&R 2004; 47:825, Pucciarelli S. Ann Surg Oncol 2005; 12:111, Bujko K. Radiot and Oncol.

57 Local Excision in Rectal Adenocarcinoma LEADER Phase II Study- Italy T2 TRG 2 ypT0 TRG1-2 Follow-up cT3N0 CT-RT ycT0N0

58 Local Excision in Rectal Adenocarcinoma ACOSOG Z-6041, Phase II Study – United States EUS, MRI T2N0 < 4 cm 40% or less of circumference Up to 8 cm from anal verge No lymph nodes Tattoo pre RT Cape/Ox + RT (45 Gy) L E ypT0-T2 /negative margins Observation ypT3/positive margins Radical Surgery

59 Local Excision in Rectal Adenocarcinoma ACOSOG Z-6041, Phase II Study – United States N. pazienti arruolati90 N. pazienti in protocollo84 N. pazienti che completano il trattamento79 N. pazienti eligibili per escissione locale77 N. (%) ypRC N. (%) ypT0-1 N. (%) ypT3 N. (%) Margini di resezione positivo 34 (44%) 49 (64%) 4 (5%) 1 (1,3%) Complicanze G3 CT-RT correlate33 (34%) Garcia-Aguillar et al, Ann Surg Oncol 2012

60 Stadiazione, fattori prognostici e trattamento nel cT3N- Significato clinico della pRC CT adiuvante dopo CT-RT pre-operatoria Quale chirurgia dopo risposta clinica completa Quale trattamento nel carcinoma del retto con M1 sincrone Le controversie

61 Chirurgia nel carcinoma del retto con metastasi epatiche sincrone Paz. N. 29 Chirurgia M Chirurgia T Tempo tra chirurgia T > M 6 mesi (2-38) Serie retrospettiva di 57 pazienti sottoposti a chirurgia per carcinoma del retto con metastasi epatiche sincrone Rotterdam, NL; periodo 2000 ed il 2007 Paz. N. 8 Chirurgia in un tempo T + M Paz. N. 20 Chirurgia T Chirurgia M Tempo tra chirurgia M > T 4 mesi (2-5) Van der Pool et al, B J Surg 2010

62 Chirurgia nel carcinoma del retto con metastasi epatiche sincrone Van der Pool et al, B J Surg 2010 OS mediana 47 mesi (38% a 5 anni) CEA <200ng/ml correlato a migliore (p 0,051) Chirurgia T>M (N. 29) Chirurgia T+M (N.8) Chirurgia M>T (N. 20) Tempo chirurgia Intervallo T-M 6 mesi (2-38) -Intervallo M-T 4 mesi (2-5) OS a anni28%73%67%

63 Chirurgia nel carcinoma del retto con metastasi epatiche sincrone Paz. N. 30 Chirurgia in un tempo T + M Serie retrospettiva di 74 pazienti con carcinoma del retto e metastasi epatiche sincrone St Louis, USA; periodo tra il 2002 ed il 2008 Paz. N. 13 Chirurgia T > M Paz. N. 22 Chirurgia solo di T Cellini et al, World J Surg 2010 Paz. N. 9 Chirurgia T No Chirurgia

64 Chirurgia nel carcinoma del retto con metastasi epatiche sincrone Cellini et al, World J Surg 2010 OS mediana 50 mesi Migliore OS nei pazienti sottoposti a resezione epatica (p=0,019)

65 Carcinoma del retto con metastasi sincrone No. 65 M1 resecabile No. 28 (43,1%) M1 resecabili M1 potenzialmente resecabile M1 non resecabile No. 11 (16,9%) No. 26 (40,0%) Pinto et al, 2011 submitted

66 Carcinoma del retto con metastasi sincrone Resezione M (30 pazienti) 44 mesi non-Resezione M (35 pazienti) 15 mesi (p <0,001) Sopravvivenza Pinto et al, 2011 submitted

67 Chemioterapia di induzione Introduzione di farmaci biologici Nuove strategie

68 Studi CT di induzione seguita da CT-RT pre- operatoria nel gruppo RM ad alto rischio Paz. N. 105 CAPOX per 4 cicli Chirurgia CAPE + RT CAPE per 4 cicli pRC20% DFS a 3 anni68% OS a 3 anni83%

69 CT di induzione seguita da CT-RT pre-operatoria nel gruppo RM ad alto rischio Paz. N. 108 CAPOX + RT Chirurgia CAPOX per 4 cicli CAPOX + RT Chirurgia pRC CAPOX/RT > CHIR > CAPOX CAPOX > CAPOX/RT > CHIR p pRC13,5%14,3%0.94 Pazienti che hanno completato il trattamento 54%91%<0,0001 Discontinuazione del trattamento 44%9%<0,001 Tossicità G3-4 durante CT adiuvante/induzione 54%19%0,0004

70 Chemioterapia di induzione seguita da CT-RT Introduzione di farmaci biologici Nuove strategie

71 Biological determinants of RT response Riesterer et al, JCO 2007 (modified) EGFR inhibitors EGFR inhibitors Angiogenesis inhibitors

72 Stato mutazionale di KRAS nel carcinoma del retto N. pazientiKRAS mAutore 3732,4 %Luna-Pèrez et al, ,5%Chen et al, ,1%Bengala et al, ,8%Debucquoy et al, ,4%Kim et al, ,2%Bengala et al, %Dewdney, ,9%Pinto et al, 2011

73 CT-RT pre-operatoria con cetuximab in combinazione con capecitabina/5-fluorouracile FasePaz. N. TrattamentopRCTossicità G3-4Autore I/II40CET/CAPE/RT5%3 pts con tossicità G4: 1 IMA, 1 embolia polmonare ed 1 infezione polmonare; diarrea 15% (G3); 2 pazienti interrompono il trattamento per occlusione Machiels et al, 2007 II40CET/5FU/RT8%Diarrea 7,5%; 6 (15%) pts riducono/interrompono/ il trattamento: 2 per tossicità cutanea G3, 2 per tossicità GI G3, 2 per rifiuto; no tossicità G4 Bertolini et al, 2009

74 CT-RT pre-operatoria con cetuximab/panitumumab in combinazione con 5FU/Cape + OXA/IRI FasePaz. N. TrattamentopRCTossicità G3-4Autore I-II58/60CET/CAPE/OXA/RT9%Diarrea 19%, leucopenia 6%Rödel et al, 2008 II37/43CET/CAPE/OXA/RT8%Diarrea 11%, radiodermite 16%, ritardo di guarigione della ferita chirurgica 16% Velenik et al, 2010 II60PAN/5FU/OXA/RT21%Diarrea 39%, cutanea 19%, 1 morte per tossicità GI Pinto et al, 2011 II50CET/CAPE/IRI/RT8%Leucopenia 4%, diarrea 30%, rialzo transaminasi 10% Horisberger et al, 2009 II38CET/CAPE/IRI/RT21%NRKim et al, 2010

75 CT-RT pre-operatoria con cetuximab in combinazione con capecitabina/oxaliplatino (EXPERT-C) KRAS wt CAPOX + RT + RT N. 28 CAPX/Cet+ RT N. 40 p N.4446 pRC3 (7%)5 (11%)0,714 Dewdney et al, Abstract 3513, ASCO 201; JCO 2012

76 CT-RT pre-operatoria con panitumumab in combinazione con capecitabina (Studio SAKK 41/07) CAPE+ RT N. 28 R KRAS wt CAPE + Pan + RT N. 40 Cape + RT N. 28 Cape/Pan + RT N. 40 TRG 4 + TRG344%56% Diarrea G3-421%50% Deiscenza anastomotica14%37% TRG4 TRG3 (Dworak) Helbling et al, Abstract 3546, ASCO 2011

77 CT-RT pre-operatoria con bevacizumab in combinazione con 5-fluorouracile/capecitabina FasePaz N. TrattamentopRCTossicità G3-4Autore I/II32BEVA/5FU/RT16%Diarrea 7%, complicanze post- chirurgiche 40% (2 deiscenze anastomotiche, 1 lesione vaginale con ematoma/ascesso, 1 ematoma pelvico, 2 ritardi nella guarigione ferita perineale, 1 ileo, 2 vesciche neurogene, 1 perforazione, 1 embolia polmonare, 3 infezioni della ferita) Willett et al, 2007, 2009 II25BEVA/CAPE/ RT 32% Deiscenze chirurgiche 12% (1 anastomosi colo-anale con successiva APR, 2 perineali in APR) Crane et al, 2008 II23BEVA/CAPE/ RT 9,1%Diarrea 8,7%, colite emorragica 4,3%, perforazione retto 4,3%, deiscenza perineale 4,3%, fistola retto-vaginale 4,3%, sanguinamento 4,3%, embolia polmonare 4,3%; 1 decesso prima della chirurgia Marijnen et al, 2008

78 CT-RT pre-operatoria con bevacizumab in combinazione con 5-fluorouracile/capecitabina + oxaliplatino FasePaz N. TrattamentopRCTossicità G3-4Autore I11BEVA/CAPE/OXA/ RT 18%Diarrea tossicità dose limitanteCzito et al, 2007 II8/55BEVA/CAPE/OXA/ RT 37,5%Diarrea 10%, HFS 20% 4% SAE (2 infezioni, 1 occlusione intestinale, 1 prolasso colostomia) Kennecke et al, 2008 II25/26FOLFOX6/BEVA BEVA/5FU/OXA/ RT CHIR FOLFOX6/BEVA 24%Neutropenia 16% anemia 10%, diarrea 40%, dolore 16%, dermatite da raggi 8% fatigue 8%, sanguinamento 4% Di Petrillo et al, 2009 II45/47XELOX/BEVA BEVA/CAPE/RT CHIRXELOX 36%Diarrea 11%, neutropenia 6%, sanguinamento 3%, complicanze post-op 58%, reintervento 24%; 2 (4,3%) morti tossiche nella fase di induzione Noguè et al, 2010

79 CT pre-operatoria con FOLFOX + bevacizumab senza RT nel LARC a basso rischio FOLFOX + beva per 6 cicli (ultimi 2 senza beva) FOLFOX per 6 cicli raccomandato Pazienti che completano CT pre-op29 (93.5%) Regressione clinica29 (100%) pRC8 (27%) Resezione R029 (100%) RT post-op1 (3.5%) (14 linfonodi positivi e CRM+) SD PD Schrag et al, ASCO 2010, 3511A Paz. N. 31 Stadio II- III No T4 No candidati APR Regressione clinica 5FU + RT Chirurgia No R0 5FU + RT

80 Take home message- 1 La CT-RT pre-operatoria con 5-fluorouracile o capecitabina rappresenta lo standard nel trattamento del LARC La CT-RT pre-operatoria migliora il controllo locale, ma non aumenta il controllo a distanza e la sopravvivenza Lintroduzione delloxaliplatino nella CT-RT pre-operatoria non determina un sostanziale miglioramento delle ypRC e non ha oggi indicazione nella pratica clinica Un più lungo follow-up degli studi clinici di fase III valuterà limpatto su DFS e OS dellintroduzione delloxaliplatino La RT short course può trovare indicazione in gruppi selezionati di pazienti

81 Take home message- 2 La chirurgia con TME rappresenta lo standard anche nei casi di risposta clinica completa dopo CT-RT pre- operatoria La CT adiuvante dopo CT-RT pre-operatoria va correlata al cTN e al ypTN I farmaci biologici incrementano la tossicità del trattamento pre-operatorio con contraddittori risultati in efficacia negli studi di fase II La strategia terapeutica nei pazienti M1 deve considerare ab initio la potenziale resezione delle metastasi, e quindi la migliore sequenza di CT, CT-RT e chirurgia

82 Centralità del percorso diagnostico-terapeutico multidisciplinare Radiologo Medico Nucleare Gastroenterologo Patologo Ambulatorio multidisciplinare Day Service Oncologo Medico Oncologo Radioterapista Chirurgo Case Manager Chirugo toracico Chirurgo del fegato Urologo/Andrologo Centro stomizzati Psicologo U.O Ospedaliere Medicina Generale Strutture sanitarie Territoriali Screening CCR


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