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Management of rectal cancer

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Presentazione sul tema: "Management of rectal cancer"— Transcript della presentazione:

1 Management of rectal cancer
Mediterranean School of Oncology Rome, November 23, 2012 Management of rectal cancer CARMINE PINTO Oncologia Medica Policlinico S.Orsola-Malpighi Bologna

2 Background - 1 Carcinoma del retto viene definita la neoplasia con margine inferiore <15-12 cm dal margine anale o al di sotto del livello di S1-2 (WHO/Studi clinici) Entità nosologica distinta dal carcinoma del colon per storia naturale e strategia terapeutica nuovi casi attesi in Italia per il 2011 con un 20-25% M1 alla diagnosi Incremento nei pazienti di età <40 anni (aumento di incidenza del 2,6% per anno – SEER 2010)

3 Background - 2 La CT-RT pre-operatoria con 5-fluorouracile in infusione continua o capecitabina rappresenta il trattamento convenzionale negli stadi cT3-4 e/o N+ La chirurgia con Total Mesorectal Excision (TME) rappresenta lo standard operatorio I percorsi diagnostico/terapeutici con équipe multidisciplinari ed i “volumi” chirurgici sono alla base di un adeguato trattamento

4 Le acquisizioni RT “short course” in gruppi selezionati di pazienti
CT-RT pre-operatoria meglio della CT-RT post-operatoria CT-RT pre-operatoria meglio della RT pre-operatoria Capecitabina = 5-fluorouracile ic nella CT-RT pre-operatoria L’introduzione dell’oxaliplatino nella CT-RT pre-operatoria non migliora o produce un limitato aumento delle pRC RT “short course” in gruppi selezionati di pazienti Chirurgia laparoscopica = chirurgia laparotomica

5 CT-RT pre-operatoria vs CT-RT post-operatoria German Rectal Cancer Study Group Study
CR-RT pre-op (%) CR-RT post-op p Dose pianificata RT 92 54 <. 001 Dose pianificata CT 89 50 pRC 8 Preservazione sfintere 39 19 .004 Tossicità G3-4 acuta 27 40 .001 Tossicità G3-4 a lungo termine 14 24 CR-RT pre-op post-op p Riprese locali a 5 anni (%) 6 13 .006 Riprese a distanza a 5 anni (%) 38 36 .84 DFS a 5 anni (%) 65 68 .32 OS a 5 anni (%) 76 74 .80 Sauer et al, N End J Med 2004; 361:

6 Recidive locali dopo resezione R0
CT-RT pre-operatoria vs CT-RT post-operatoria German Rectal Cancer Study Group Study CR-RT pre-op post-op p Riprese locali a 10 anni (%) 7,1 10,1 .048 Riprese a distanza a 10 anni (%) 29,8 29,6 .9 DFS a 10 anni (%) 68,1 67,8 .65 OS a 10 anni (%) 59,6 59,9 .85 Recidive locali dopo resezione R0 Sauer et al, J Clin Oncol 2012; 30:

7 Le acquisizioni CT-RT pre-operatoria meglio della CT-RT post-operatoria CT-RT pre-operatoria meglio della RT pre-operatoria Capecitabina = 5-fluorouracile ic nella CT-RT pre-operatoria L’introduzione dell’oxaliplatino nella CT-RT pre-operatoria non migliora o produce un limitato aumento delle pRC RT “short course” in gruppi selezionati di pazienti Chirurgia laparoscopica = chirurgia laparotomica

8 RT pre-operatoria vs CT-RT pre-operatoria FFCD 9203 Study
(%) RT-CT p pRC 3,6 11,4 <.0001 CRM neg 56,0 54,7 NS Resezioni R0-R1 93,3 94,2 Preservazione sfintere 54,4 52,4 RT pre-op (%) RT-CT p LR a 5 aa 16,5 8,1 .004 DFS a 5 aa 55,5 59,4 NS OS a 5 aa 67,9 67,4 Gérard et al, J Clin Oncol 2006; 24:

9 RT vs CT-RT pre-operatoria EORTC 22921 Study
(%) CT-RT pre-op CT post-op CT-RT pre-op CT post-op p Riprese locali a 5 anni 17,1 8,7 9,6 7,6 CT vs no CT .002 RT pre-op (%) CT-RT pre-op (%) p DFS a 5 aa 54,4 56.1 .52 OS a 5 aa 64.8 65.8 .84 Bosset et al, N Engl J Med 2006; 335:

10 Le acquisizioni CT-RT pre-operatoria meglio della CT-RT post-operatoria CT-RT pre-operatoria meglio della RT pre-operatoria Capecitabina = 5-fluorouracile ic nella CT-RT pre-operatoria L’introduzione dell’oxaliplatino nella CT-RT pre-operatoria non migliora o produce un limitato aumento delle pRC RT “short course” in gruppi selezionati di pazienti Chirurgia laparoscopica = chirurgia laparotomica

11 Treatment regimen Adjuvant stratum S I
Arm A Capecitabine 2,500mg/m²/day (during radiotherapy 1,650mg/m²/day) Radiotherapy 50.4 Gy Week 1 5 9 13 17 21 Radiotherapy 50.4 Gy 5-FU 500mg/m² day 1 – 5 (during radiotherapy 225 mg/m²/day) Arm B Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011; Lancet Oncol, 2012

12 Treatment regimen Neodjuvant stratum S I
Arm A 1 5 16 24 28 Week 10 20 Surgery Capecitabine 2,500mg/m²/day (during radiotherapy 1,650mg/m²/day) 5-FU 500mg/m² day 1 – 5 (during radiotherapy 1000 mg/m² d 1 – 5, d 29 – 33) Radiotherapy 50.4Gy Arm B Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011; Lancet Oncol, 2012 Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011;

13 Neoadjuvant stratum – Trend of improved downstaging with Capecitabine
Comparison (² test) Clinical staging Pathohistology T status p = 0.5 p = 0.07 N status p = 0.7 p = 0.09 Patients receiving capecitabine exhibited less ypN-positive tumors (p = 0.09) improved T-downstaging (i.e. ypT0 – 2) (p = 0.07) more pCR (ypT0 ypN0): 13.2 % vs. 5.4% (p = 0.16) Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011; Lancet Oncol, 2012 Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011;

14 Overall survival (OS) Primary endpoint (Median Follow-up 52 mon.)
Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011; Lancet Oncol, 2012 Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011;

15 Disease free survival (DFS) Secondary endpoint (Median Follow-up 52 mon.)
Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011; Lancet Oncol, 2012 Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011;

16 NSABP R04 Adenocarcinoma of rectum amenable to surgical resection located < 12 cm from anal verge STRATIFICATION Gender Clinical Tumor Stage II or III Intent for Type of Surgery (sphincter saving; non-sphincter saving) RANDOMIZATION Group 1 5FU (CVI 225mg/m2 5d/week) + 4600cGy cGy Group 2 5FU (CVI 225mg/m2 5d/week) + Oxaliplatin 50 mg/m2/week X 5 + 4600cGy cGy Group 3 Capecitabine 825 mg/m2 PO BID + 4600cGy cGy Group 4 Capecitabine 825 mg/m2 PO BID + Oxaliplatin 50 mg/m2/week X 5 + 4600cGy cGy SURGERY Roh et al, Abstract 3503, ASCO 2011

17 Pathologic Complete Response by Treatment 5-FU vs Capecitabine
pCR Status 5-FU Cape Total without pCR 584 550 1134 with pCR 135 157 292 Total Patients 719 707 1426 pCR Rate (%) 95% CI 18.8 22.2 P-value .12 5-FU Cape 0.14 0.16 0.18 0.2 0.22 0.24 0.26 Roh et al, Abstract 3503, ASCO 2011

18 Le acquisizioni CT-RT pre-operatoria meglio della CT-RT post-operatoria CT-RT pre-operatoria meglio della RT pre-operatoria Capecitabina = 5-fluorouracile ic nella CT-RT pre-operatoria L’introduzione dell’oxaliplatino nella CT-RT pre-operatoria non migliora o produce un limitato aumento delle pRC RT “short course” in gruppi selezionati di pazienti Chirurgia laparoscopica = chirurgia laparotomica

19 STUDIO STAR-01 Obiettivo primario: OS Arm A 5-FU + RT CHT adiuvante
Studio Terapia Adiuvante Retto Novembre 2003: Inizio arruolamento Agosto 2008: Pazienti arruolati STUDIO STAR-01 Obiettivo primario: OS C H I R U G A T M E CHT adiuvante FU/AF* (bolo/CI) 6-8 sett. Arm B 5-FU/OXA + RT Arm A 5-FU + RT Stratificazione Centro Stadio * 5FU/AF regime Machover per 4 cicli; 5FU/AF regime De Gramont per 8 cicli; 5FU CI regime Lokich per 2 mesi

20 STUDIO ACCORD 12/0405 - PRODIGE-2 Obiettivo primario: pRC
Novembre 2005: Inizio arruolamento Dicembre 2007: Pazienti arruolati 598 Obiettivo primario: pRC C H I R U G A T M E CHT adiuvante opzionale 6 sett. Arm B CAPE/OXA + RT Arm A CAPE + RT Stratificazione Centro Stadio

21 Phase III: CAO/ARO/AIO-04
Best arm of CAO/ARO/AIO-94: T M E RT 50.4 Gy + 5-FU 1000 mg/m² days 5-FU 500 mg/m² d 1-5, q29 4 cycles (4 months) Based on phase I/II trials: RT 50.4 Gy + 5-FU/OX Ox: 50 mg/m² d 1, 8, 22, 29 5-FU: 250 mg/m² d Note: Chemo gap 3rd week of RT ! mFOLFOX6 Oxaliplatin: 100 mg/m² d1,q15 Folinic Acid: 400 mg/m² d1 5-FU: 2400 mg/m² d1-2 8 cycles (4 months)

22 Obiettivo primario: riprese locali
STUDIO NSABP R-04 2003: Inizio arruolamento N. pazienti arruolati: 1680 Obiettivo primario: riprese locali C H I R U G A 5FU + RT CAPE + RT 5FU/OXA + RT Eligibilità T3-4 N>1 cm CAPE/OXA + RT

23 Studi di fase III di CT-RT pre-operatoria con regimi di CT con OXA
STAR-01 (Aschele, 2009) ACCORD (Gerard, 2009,2012) CAO/ARO/AIO-04 (Rodel, 2011, 2012) NSABP-R-04 (Roh, 2011) N. pazienti 747 598 1265 1680 Regimi 5FU/RT vs 5FU/OXA/RT Cape/RT vs Cape/OXA/RT 5FU o Cape/RT vs 5FU/OXA/RT Cape/OXA/RT Dose OXA (100%) 360 mg/m2 (66%) 250 mg/m2 (41%) 200 mg/m2 (85%) (NR) Dose RT (Gy) 50,4 45-50 46 + 5,4-10,8 End-point OS ypRC DFS Recidive loco-reg ypCR (%) 16 vs 16 p 0,94 14 vs 19 p 0,09 12,8 vs 16,5 p 0,045 19,1 vs 20,9 p 0,46 Diarrea G3-4 (%) 4 vs 15 p<0,001 3 vs 13 8 vs 12 p NS 6,6 vs 15,4 p 0,0001

24 ACCORD 12/0405 PRODIGE 2 Study CAP45 N. 299 (%) CAPOX50 p
Recidive locali a 3 aa 6,1 4,4 NS Metastasi a distanza a 3 aa 24,4 22,1 DFS a 3 aa 67,9 72,7 OS a 3 aa 87,6 88,3 Gérard et al, J Clin Oncol 2012

25 Le acquisizioni CT-RT pre-operatoria meglio della CT-RT post-operatoria CT-RT pre-operatoria meglio della RT pre-operatoria Capecitabina = 5-fluorouracile ic nella CT-RT pre-operatoria L’introduzione dell’oxaliplatino nella CT-RT pre-operatoria non migliora o produce un limitato aumento delle pRC RT “short course” in gruppi selezionati di pazienti Chirurgia laparoscopica = chirurgia laparotomica

26 R RT (5x5) Chirurgia Chirurgia Incidenza di recidive locali 5% nel braccio RT seguito da Chirurgia (5%) vs 11% nel braccio sola Chirurgia (p<0,0001) La RT short-course riduce significativamente le recidive locali nei pazienti CRM- ed in stadio III Van Gijn et al, Lancet Oncol 2011

27 RT short course vs chirurgia con CT-RT selettiva post-operatoria MRC CR07/NCI-CTG C016 Study
RT pre-op (%) sCT-RT post-op (%) HR (95% CI) LRR 3 anni 4,4 10,6 0,39 (027-0,58 p <0.0001 - Stadio I 1,9 2,8 0,68 - Stadio II 6,4 0,29 - Stadio III 7,4 15,4 0,46 DFS 3 anni 77,5 71,5 0,76 (0,62-0,94 p 0,013) OS 3 anni 80,3 78,6 0,91 (0,73-1,13 p 0,40) NS CRM + post-trattamento 10% 12% p=0,12 Sebag-Montefiore et al, Lancet 2009; 373:

28 Impatto della chirurgia su LRR MRC CR07/NCI-CTG C016 Study
CRM- (%) CRM+ HR (CI 95%) LRR 3 anni 6 17 0,32 (0,16-0,63; p ) DFS 3 anni 79 50 0,19 (0,13-0,28; p <0,0001) Piano chirurgico Mesorettale (PM) (%) Intramesorettale (PIM) (%) Muscularis mucose (PMM) (%) HR (95% CI) LLR 3 anni 4 7 13 PM vs PMM 0,32 (0,16-0,64) DFS 3 anni 79 75 70 PIM vs PMM 0,48 (0,25-0,93) Quirke et al, Lancet 2009; 373:

29 RT short course vs CT-RT pre-operatoria
CT-RT pre-operaratoria p Polish Study Pazienti N. 312 ypRC 0,7% 9% ypN+ 47,6% 31,6% CRM+ 12,9% 4,4% 0,017 LR a 4 anni 10,6% 15,6% 0,21 OS a 4 anni 67,2% 66,2% 0,960 Buijko et al, Br J Surg 2006

30 Metastasi a distanza a 5 aa
RT short course + CT adiuvante vs CT-RT pre-operatoria Trans-Tasman Radiation Oncology Group Trial 01.04 RT SC + CT ad CT-RT pre-op p N. 163 cT3 100% cN0 cN1 56% 36% 44% ypT0 T downstaging 1% 28% 15% 45% <0.001 0.002 CRM+/MD+ 5% 4% LR a 3 aa LR a 5 aa 7,5% 4,4% 5,7% 0.24 0.51 T distali (<5 cm) (N. 79) 12,5 0.21 Metastasi a distanza a 5 aa 27% 30% 0.89 OS a 5 aa 74% 70% 0.62 Ngan et al, J Clin Oncol 2012

31 Le acquisizioni CT-RT pre-operatoria meglio della CT-RT post-operatoria CT-RT pre-operatoria meglio della RT pre-operatoria Capecitabina = 5-fluorouracile ic nella CT-RT pre-operatoria L’introduzione dell’oxaliplatino nella CT-RT pre-operatoria non migliora o produce un limitato aumento delle pRC RT “short course” in gruppi selezionati di pazienti Chirurgia laparoscopica = chirurgia laparotomica

32 Studi di fase III di chirurgia laparotomica vs chirurgia laparoscopica
Studio Trattamento/ Paz. N. Complicanze peri-op CRM + Rec. locali a 5 anni OS MRC CLASSIC Study Guillou, 2006; Jayne, 2010 Laparotomica Laparoscopica 37% 40% p=0,78 14,0% 16,0% p=0,8 8,9% 17,7% 52,9% 60,3% p=0,132 SPAIN Study Lujan, 2009 Laparotomica Laparoscopica 29,1% 30,7% p=0,946 2,9% 4,0% p=0,422 5,3% 4,8% p=0,781 75,3% 72,1% p=0,980 COREAN Study Kang, 2010 Laparotomica Laparoscopica 170 23,5% 21,2% p=0,603 4,1% p=0,770 NR

33 Le controversie Stadiazione, fattori prognostici e trattamento nel cT3N- Significato clinico della pRC CT adiuvante dopo CT-RT pre-operatoria Quale chirurgia dopo risposta clinica completa Quale trattamento nel carcinoma del retto con M1 sincrone

34 Carcinoma del retto cT3N-
(ERUS/RM) pN+ N. % 188 41 22 pT pN+ N. % p 1 3 <0,0001 7 2 12 20 3-4 27 36 Guillem et al, J Clin Oncol 2008; 26:

35 Carcinoma del retto pT3N0
pT3 <5mm e.s. CaS a 5 anni >85% pT3 >5mm e.s. CaS a 5 anni 54% Merkel et al, Int J Colorectal Dis 2001; 16:

36 Valutazione prognostica pre-operatoria con RM
408 pazienti (397 chirurgia primaria, 97 CT-RT pre-op) sottoposti a chirurgia dopo stadiazione con RM 354 pazienti con CRM libero all’esame istologico In 327/354 (92,4%) dei pazienti il reperto istologico è stato correttamente predetto dalla RM pre-operatoria Valore predittivo negativo (CRM libero) 94% MERCURY Study Group, Radiology 2007

37 Le controversie Stadiazione, fattori prognostici e trattamento nel cT3N- Significato clinico della pRC CT adiuvante dopo CT-RT pre-operatoria Quale chirurgia dopo risposta clinica completa Quale trattamento nel carcinoma del retto con M1 sincrone

38 Valore prognostico della risposta patologica completa dopo terapia pre-operatoria
566 pazienti con ypCR dop RT pre-operatoria nel periodo RT esclusiva 6,9% dei pazienti; 12 regimi di CHT in combinazione con RT CHT adiuvante nel 22% dei pazienti Recidive locali 1,6% Metastasi a distanza 8,9% DFS a 5 anni 85% OS a 5 anni 90% CaS a 5 anni 94% Capirci et al, Int J Rad Oncol Biol Phys 2008; 72:

39 27 articoli (1980-2009) basati su 17 datasets
3105 pazienti 484 pazienti con pRC Maas et al, Lancet Oncology 2010

40 Impatto della pRC sull’outcome clinico
DFS Controllo locale Metastasi a distanza OS HR 0,54 0,41 0,49 0,65 95% CI 0,40-0,73 0,21-0,81 0,34-0,71 0,47-0,89 Maas et al, Lancet Oncology 2010

41 Pooled analysis degli Studi di CT-RT vs RT pre-operatoria EORTC 22921 e FFCD 9203
Bonnetain et al, Abstract 3506, ASCO 2011

42 Pooled analysis degli Studi di CT-RT vs RT pre-operatoria EORTC 22921 e FFCD 9203
Studio EORTC 22921/FFCD 9203 pazienti n /756 CT-RT vs RT pre-operatoria significativamente migliora il tasso di LC (HR 0,55, 95%CI 0,42-0,72 p<0,0001) LC non è predittivo dell’effetto della CT-RT pre-operatoria sull’OS Nessuno dei parametri patologici (ypT0 e ypN0) è validato come endpoint surrogato per LC, PFS e OS Endpoint per studi fase II: pRC Endopoint per studi di fase III: DFS e OS Bonnetain et al, Abstract 3506, ASCO 2011

43 Valore prognostico della risposta patologica dopo terapia pre-op
725 pazienti con carcinoma del retto cT3-4 o N+ sottoposti a CT-RT pre-operatoria presso l’MD Anderson Cancer Center nel periodo Pathologic response LR at 5 years* DM at 5 years** RFS at 5 year** Complete N. 131 (18%) 7.0% 90.5% Intermediate N. 210 (29%) 1.4% 10.1% 78.7%% Poor N.384 (53%) 4.4% 26.5% 58.5% * p=0.002; p<0.001 Park et al, J Clin Oncol 2012

44 Le controversie Stadiazione, fattori prognostici e trattamento nel cT3N- Significato clinico della pRC CT adiuvante dopo CT-RT pre-operatoria Quale chirurgia dopo risposta clinica completa Quale trattamento nel carcinoma del retto con M1 sincrone

45 Impatto della CT adiuvante (NCCTG 79-47-51, NCCTG 86-47-51, INT0114, NSABP R-01 e R-02)
N. totale pazienti Gunderson et al, J Clin Oncol 2004; 22:

46 CT adiuvante vs osservazione nel carcinoma del colon-retto
QUASAR Study CHT N. 1622 No CHT N. 1617 Stadio I II III 8 (0,5%) 1483 (91%) 131 (8%) 1480 (92%) 129 (8%) Sede Colon Retto (o entrambi) 1148 (71%) 474 (29%) 1143 (71%) Chirurgia R0 5FU/AF Osservazione QUASAR Collaborative Group, Lancet 2007; 370:

47 Chemioterapia adiuvante vs osservazione nel carcinoma del retto QUASAR Study
399/948 pazienti con carcinoma del retto in stadio II sottoposti a RT pre o post-op CHT No CHT HR p Riprese di malattia 24,2% (48/198) 35,3% (71/201) 0,64 95%CI 0,45-0,92 0,015 Mortalità 26,3% (52/198) 36,8% (74/201) 0,69 95%CI 0,49-0,98 0,037 Gray, McConkey, for the QUASAR Collaborative Group, Lancet 2007; 371: 1503

48 Chemioterapia adiuvante dopo resezione curativa in pazienti sottoposti a radioterapia o chemio-radioterapia pre-operatoria EORTC Study Pazienti N. HR per DFS p HR per OS ypT0-2 CT adiuv. 198 No-CT adiuv 225 0,64 (95% CI, 0,45-0,91) 0,013 (95% CI, 0,42-0,96) 0,030 ypT3-4 CT adiuv, 183 No-CT adiuv.176 1,18 (95% CI, 0,89-1,57) 0,244 1,19 (95% CI, 0,84-1,68) 0,337 Collette et al, J Clin Oncol 2007; 25:

49 Chemioterapia adiuvante dopo resezione curativa in pazienti sottoposti a radioterapia o chemio-radioterapia pre-operatoria EORTC Study Collette and Bosset, J Clin Oncol 2008; 26:

50 Chemioterapia adiuvante dopo resezione curativa in pazienti sottoposti a CT-RT pre-operatoria
CHT adiuvante Pazienti N. DFS (a 3 anni) (%) p ypN0 Si No 43 29 87,5±6 87,7±6,7 0,993 ypN1 14 1 72,2±13,8 - ypN2 8 30±16,6 Fitkau et al, Dis Colon Rectum 2006; 49:

51 Studio Italiano di fase III con CT-RT pre-operatoria +/- CT adiuvante
RT 45 Gy + 5FU/AF RT 45 Gy + 5FU/AF 655 pazienti in stadio cT3-4 randomizzati dal settembre 1991 al gennaio 2001, in 11 centri Osservazione CT adiuvante Pazienti No. 321 334 ypRC 16,3% 17,5% CT adiuvante non iniziata - 25% CT adiuvante 3-6 cicli 55% OS a 5 anni 69,8% 68,0% OS a 10 anni 63,0% 63,4% Chirurgia Chirurgia 5FU/AF per 6 cicli Osservazione Overall Survival CT adiuvante Osservazione Months Cionini et al, ESTRO 2010

52 Studio Svedese di popolazione
436 pazienti ≤75 anni di età con carcinoma del retto in stadio III , oeprati tra il nella Regione Uppsale-Orebro, registrati nel Swedish Rectal Cancer Registry Chemioterapia adiuvante nel 42% dei pazienti CT adiuv. No CT adiuv p OS a 5 anni 65,8 45,6% <0,001 Analisi multivariata CT adiuvante HR 0,65 (95% CI, 0,5-0,8; p 0.001) Tiselius et al, Ann Oncol 2012

53 Le controversie Stadiazione, fattori prognostici e trattamento nel cT3N- Significato clinico della pRC CT adiuvante dopo CT-RT pre-operatoria Quale chirurgia dopo risposta clinica completa Quale trattamento nel carcinoma del retto con M1 sincrone

54 pRC No. 22 cRP Chirurgia 265 pazienti CT-RT cRC No.71 Osservazione
Resezione Osservazione DFS a 5 anni 83% 92% OS a anni 88% 100% Habr-Gama et al, Ann Surg 2004

55 Glynne.Jones et al, Disease Colon Rectum, 2007

56 Metastasi linfonodali per stadio dopo CT-RT
ypT0 ypT1 ypT2 MDACC, n=219 9 20 23 MSKCC, n=187 7 8 22 Wash U/ Western PA, n=644 2 4 Padova-Rovigo, n=235 15 17 Varsavia, n=134 5 26 Bedrosian I. J Gastrointest Surg 2004;8:56, Stipa F. Ann Surg Oncol 2004;11:187, Read TE. DC&R 2004; 47:825, Pucciarelli S. Ann Surg Oncol 2005; 12:111, Bujko K. Radiot and Oncol.

57 Local Excision in Rectal Adenocarcinoma LEADER Phase II Study- Italy
cT3N0 CT-RT ycT0N0 T≥2 TRG ≥2 ypT0 TRG1-2 Follow-up 57

58 ypT0-T2 /negative margins
Local Excision in Rectal Adenocarcinoma ACOSOG Z-6041, Phase II Study – United States ypT0-T2 /negative margins Observation EUS, MRI T2N0 < 4 cm 40% or less of circumference Up to 8 cm from anal verge No lymph nodes Tattoo pre RT Cape/Ox + RT (45 Gy) L E ypT3/positive margins Radical Surgery

59 Local Excision in Rectal Adenocarcinoma ACOSOG Z-6041, Phase II Study – United States
N. pazienti arruolati 90 N. pazienti in protocollo 84 N. pazienti che completano il trattamento 79 N. pazienti eligibili per escissione locale 77 N. (%) ypRC N. (%) ypT0-1 N. (%) ypT3 N. (%) Margini di resezione positivo 34 (44%) 49 (64%) 4 (5%) 1 (1,3%) Complicanze ≥ G3 CT-RT correlate 33 (34%) Garcia-Aguillar et al, Ann Surg Oncol 2012

60 Le controversie Stadiazione, fattori prognostici e trattamento nel cT3N- Significato clinico della pRC CT adiuvante dopo CT-RT pre-operatoria Quale chirurgia dopo risposta clinica completa Quale trattamento nel carcinoma del retto con M1 sincrone

61 Chirurgia nel carcinoma del retto con metastasi epatiche sincrone
Serie retrospettiva di 57 pazienti sottoposti a chirurgia per carcinoma del retto con metastasi epatiche sincrone Rotterdam, NL; periodo 2000 ed il 2007 Paz. N. 29 Paz. N. 8 Paz. N. 20 Chirurgia T Chirurgia in un tempo T + M Chirurgia M Chirurgia M Chirurgia T Tempo tra chirurgia T > M 6 mesi (2-38) Tempo tra chirurgia M > T 4 mesi (2-5) Van der Pool et al, B J Surg 2010

62 Chirurgia nel carcinoma del retto con metastasi epatiche sincrone
Chirurgia T>M (N. 29) Chirurgia T+M (N.8) Chirurgia M>T (N. 20) Tempo chirurgia Intervallo T-M 6 mesi (2-38) - Intervallo M-T 4 mesi (2-5) OS a anni 28% 73% 67% OS mediana 47 mesi (38% a 5 anni) CEA <200ng/ml correlato a migliore (p 0,051) Van der Pool et al, B J Surg 2010

63 Chirurgia nel carcinoma del retto con metastasi epatiche sincrone
Serie retrospettiva di 74 pazienti con carcinoma del retto e metastasi epatiche sincrone St Louis, USA; periodo tra il 2002 ed il 2008 Paz. N. 30 Paz. N. 13 Paz. N. 22 Paz. N. 9 Chirurgia in un tempo T + M Chirurgia T > M Chirurgia solo di T No Chirurgia Chirurgia T Cellini et al, World J Surg 2010

64 Chirurgia nel carcinoma del retto con metastasi epatiche sincrone
OS mediana 50 mesi Migliore OS nei pazienti sottoposti a resezione epatica (p=0,019) Cellini et al, World J Surg 2010

65 Carcinoma del retto con metastasi sincrone
No. 65 M resecabile M1 potenzialmente resecabile M non resecabile M1 resecabili No. 11 (16,9%) No. 28 (43,1%) No. 26 (40,0%) Pinto et al, submitted

66 Carcinoma del retto con metastasi sincrone
Sopravvivenza Resezione M (30 pazienti) mesi non-Resezione M (35 pazienti) mesi (p <0,001) Pinto et al, submitted

67 Nuove strategie Chemioterapia di induzione
Introduzione di farmaci biologici

68 Studi CT di induzione seguita da CT-RT pre-operatoria nel gruppo “RM ad alto rischio”
Paz. N. 105 CAPOX per 4 cicli CAPE + RT pRC 20% DFS a 3 anni 68% OS a 3 anni 83% Chirurgia CAPE per 4 cicli

69 CT di induzione seguita da CT-RT pre-operatoria nel gruppo “RM ad alto rischio”
Paz. N. 108 CAPOX + RT CAPOX per 4 cicli Chirurgia CAPOX + RT CAPOX per 4 cicli Chirurgia CAPOX/RT > CHIR > CAPOX CAPOX > CAPOX/RT > CHIR p pRC 13,5% 14,3% 0.94 Pazienti che hanno completato il trattamento 54% 91% <0,0001 Discontinuazione del trattamento 44%% 9% <0,001 Tossicità G3-4 durante CT adiuvante/induzione 19% 0,0004 pRC

70 Nuove strategie Chemioterapia di induzione seguita da CT-RT
Introduzione di farmaci biologici

71 Biological determinants of RT response
EGFR inhibitors Angiogenesis inhibitors EGFR inhibitors Riesterer et al, JCO 2007 (modified)

72 Stato mutazionale di KRAS nel carcinoma del retto
N. pazienti KRAS m Autore 37 32,4 % Luna-Pèrez et al, 2000 40 47,5% Chen et al, 2005 39 23,1% Bengala et al, 2009 30,8% Debucquoy et al, 2009 82 24,4% Kim et al, 2010 146 19,2% Bengala et al, 2010 149 40% Dewdney, 2011 27 14,9% Pinto et al, 2011

73 CT-RT pre-operatoria con cetuximab in combinazione con capecitabina/5-fluorouracile
Fase Paz. N. Trattamento pRC Tossicità G3-4 Autore I/II 40 CET/CAPE/RT 5% 3 pts con tossicità G4: 1 IMA, 1 embolia polmonare ed 1 infezione polmonare; diarrea 15% (G3); 2 pazienti interrompono il trattamento per occlusione Machiels et al, 2007 II CET/5FU/RT 8% Diarrea 7,5%; 6 (15%) pts riducono/interrompono/ il trattamento: 2 per tossicità cutanea G3, 2 per tossicità GI G3, 2 per rifiuto; no tossicità G4 Bertolini et al, 2009

74 CT-RT pre-operatoria con cetuximab/panitumumab in combinazione con 5FU/Cape + OXA/IRI
Fase Paz. N. Trattamento pRC Tossicità G3-4 Autore I-II 58/60 CET/CAPE/OXA/RT 9% Diarrea 19%, leucopenia 6% Rödel et al, 2008 II 37/43 8% Diarrea 11%, radiodermite 16%, ritardo di guarigione della ferita chirurgica 16% Velenik et al, 2010 60 PAN/5FU/OXA/RT 21% Diarrea 39%, cutanea 19%, 1 morte per tossicità GI Pinto et al, 2011 50 CET/CAPE/IRI/RT Leucopenia 4%, diarrea 30%, rialzo transaminasi 10% Horisberger et al, 2009 38 NR Kim et al, 2010

75 CT-RT pre-operatoria con cetuximab in combinazione con capecitabina/oxaliplatino (EXPERT-C)
KRAS wt CAPOX + RT + RT N. 28 CAPX/Cet+ RT N. 40 p N. 44 46 pRC 3 (7%) 5 (11%) 0,714 Dewdney et al, Abstract 3513, ASCO 201; JCO 2012

76 Deiscenza anastomotica
CT-RT pre-operatoria con panitumumab in combinazione con capecitabina (Studio SAKK 41/07) CAPE+ RT N. 28 TRG4 TRG3 (Dworak) R KRAS wt CAPE + Pan + RT N. 40 Cape + RT N. 28 Cape/Pan + RT N. 40 TRG 4 + TRG3 44% 56% Diarrea G3-4 21% 50% Deiscenza anastomotica 14% 37% Helbling et al, Abstract 3546, ASCO 2011

77 CT-RT pre-operatoria con bevacizumab in combinazione con 5-fluorouracile/capecitabina
Fase Paz N. Trattamento pRC Tossicità G3-4 Autore I/II 32 BEVA/5FU/RT 16% Diarrea 7%, complicanze post-chirurgiche 40% (2 deiscenze anastomotiche, 1 lesione vaginale con ematoma/ascesso, 1 ematoma pelvico, 2 ritardi nella guarigione ferita perineale, 1 ileo, 2 vesciche neurogene, 1 perforazione, 1 embolia polmonare, 3 infezioni della ferita) Willett et al, 2007, 2009 II 25 BEVA/CAPE/RT 32% Deiscenze chirurgiche 12% (1 anastomosi colo-anale con successiva APR, 2 perineali in APR) Crane et al, 2008 23 9,1% Diarrea 8,7%, colite emorragica 4,3%, perforazione retto 4,3%, deiscenza perineale 4,3%, fistola retto-vaginale 4,3%, sanguinamento 4,3%, embolia polmonare 4,3%; 1 decesso prima della chirurgia Marijnen et al, 2008

78 CT-RT pre-operatoria con bevacizumab in combinazione con 5-fluorouracile/capecitabina + oxaliplatino
Fase Paz N. Trattamento pRC Tossicità G3-4 Autore I 11 BEVA/CAPE/OXA/RT 18% Diarrea tossicità dose limitante Czito et al, 2007 II 8/55 37,5% Diarrea 10%, HFS 20% 4% SAE (2 infezioni, 1 occlusione intestinale, 1 prolasso colostomia) Kennecke et al, 2008 25/26 FOLFOX6/BEVA→ BEVA/5FU/OXA/ RT→ CHIR→ FOLFOX6/BEVA 24% Neutropenia 16% anemia 10%, diarrea 40%, dolore 16%, dermatite da raggi 8% fatigue 8%, sanguinamento 4% Di Petrillo et al, 2009 45/47 XELOX/BEVA→ BEVA/CAPE/RT→ CHIR→XELOX 36% Diarrea 11%, neutropenia 6%, sanguinamento 3%, complicanze post-op 58%, reintervento 24%; 2 (4,3%) morti tossiche nella fase di induzione Noguè et al, 2010

79 CT pre-operatoria con FOLFOX + bevacizumab senza RT nel LARC a basso rischio
SD PD 5FU + RT Paz. N. 31 Stadio II-III No T4 No candidati APR FOLFOX + beva per 6 cicli (ultimi 2 senza beva) FOLFOX per 6 cicli raccomandato Chirurgia No R0 5FU + RT Regressione clinica Pazienti che completano CT pre-op 29 (93.5%) Regressione clinica 29 (100%) pRC 8 (27%) Resezione R0 RT post-op 1 (3.5%) (14 linfonodi positivi e CRM+) Schrag et al, ASCO 2010, 3511A

80 Take home message- 1 La CT-RT pre-operatoria con 5-fluorouracile o capecitabina rappresenta lo standard nel trattamento del LARC La CT-RT pre-operatoria migliora il controllo locale, ma non aumenta il controllo a distanza e la sopravvivenza L’introduzione dell’oxaliplatino nella CT-RT pre-operatoria non determina un sostanziale miglioramento delle ypRC e non ha oggi indicazione nella pratica clinica Un più lungo follow-up degli studi clinici di fase III valuterà l’impatto su DFS e OS dell’introduzione dell’oxaliplatino La RT “short course” può trovare indicazione in gruppi selezionati di pazienti 80

81 Take home message- 2 La chirurgia con TME rappresenta lo standard anche nei casi di risposta clinica completa dopo CT-RT pre-operatoria La CT adiuvante dopo CT-RT pre-operatoria va correlata al cTN e al ypTN I farmaci biologici incrementano la tossicità del trattamento pre-operatorio con contraddittori risultati in efficacia negli studi di fase II La strategia terapeutica nei pazienti M1 deve considerare ab initio la potenziale resezione delle metastasi, e quindi la migliore sequenza di CT, CT-RT e chirurgia

82 Centralità del percorso diagnostico-terapeutico multidisciplinare
Strutture sanitarie Territoriali U.O Ospedaliere Medicina Generale Screening CCR Radiologo Medico Nucleare Gastroenterologo Patologo Ambulatorio multidisciplinare Day Service Oncologo Medico Oncologo Radioterapista Chirurgo Chirugo toracico Chirurgo del fegato Urologo/Andrologo Centro stomizzati Psicologo Case Manager


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